肺粘液表皮样癌治疗进展.ppt

1、肺粘液表皮样癌治疗进展,恶性肿瘤的命名,来源于上皮组织 称为癌。来自间叶非上皮性组织 称为肉瘤。幼稚组织恶性肿瘤 称母细胞瘤（良性者在前加“良性”二字），如肾母细胞瘤、睾母细胞瘤、良性软骨细胞瘤等。神经系统恶性肿瘤 仍用传统名称，如多形性胶质母细胞瘤、恶性神经鞘瘤等。根据解剖部位 可称为食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、官颈癌、皮肤癌等。,恶性肿瘤的命名,根据组织结构 称为乳头状癌、囊腺癌、腺泡细胞癌、腺泡状软组织肉癌、葡萄簇肉瘤、滤泡型癌等。根据细胞来源 称为鳞形细胞癌、基底细胞癌、移行细胞癌、腺癌、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤等。根据细胞大小 称为大细胞癌、巨细胞癌、小细胞癌等。根据细胞的染色反

2、应 称为嗜银细胞癌、恶性嗜铬细胞瘤、透明细胞癌等。,恶性肿瘤的命名,根据细胞内所含的内容 称为粘液腺癌、黑素瘤等，含内分泌激素的可称为恶性胰岛素细胞瘤、恶性高血糖素瘤等。 根据细胞的颜色 称为棕色瘤、绿色瘤、黄色瘤等根据恶性程度 称为低度恶性、中度恶性及高度恶性肿瘤。 根据生长方式 称为原位癌、浸润癌、转移癌。根据触及范围 称早期癌、中期癌和晚期癌以及原发性癌、继发性癌等。,恶性肿瘤的命名,特殊的命名方法冠以人名 如尤文瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病等。以“病”命名 如白血病、蕈样真菌病等。以地名命名 如地中海型淋巴瘤、非洲淋巴瘤等。多种组织成分的肿瘤 用复合性名称，如癌肉瘤、腺鳞癌、基底鳞形细胞

3、癌、粘液表皮样癌、红白血病、支持间质细胞瘤、纤维腺瘤、血管平滑肌结肠瘤等。,组织来源,粘液表皮样癌1945年由Steward命名。涎腺 1952年，Smetana首先报道支气管黏液表皮样癌。 1982年，世界卫生组织将其归属于支气管腺体的 肿瘤。,组织来源,黏液表皮样癌被认为是源于气管 大支气管小黏液 腺的较为罕见的肺部恶性肿瘤之一。 在肺的原发性恶性肿瘤中仅占0.11%0.12%。,WHO肺癌组织学分类（1981年）,恶性（Malignant）1. 鳞状细胞癌（Squamous cell carcinoma）变异型（Variants）梭形细胞癌（Spindle cell variant）2.

4、 小细胞癌（Small cell carcinoma）a. 雀麦细胞癌(Oat cell carcinoma)b. 中间细胞型(Intermediate cell type)c. 复合性雀麦细胞癌（Combined oat cell carcinoma）3. 腺癌（Adenocarcinoma）a. 腺泡性（Acinar）b. 乳头状（Papillary）c. 细支气管肺泡癌（Bronchioloalveolar carcinoma）d. 实性腺癌伴有粘液形成（Solid carcinoma with mucin formation）,WHO肺癌组织学分类（1981年）,4. 大细胞癌（Lar

5、ge cell carcinoma）变异型（Variants）a. 巨细胞癌（Giant cell carcinoma）b. 透明细胞癌（Clear cell carcinoma）5. 腺鳞癌（Adenosquamous carcinoma）6. 类癌（Carcinoid tumour）7. 支气管腺体癌（Bronchial gland arcinomas） 腺样囊性癌 粘液表皮样癌8. 其他,WHO肺癌组织学分类(1999年),鳞状细胞癌（Squamous cell carcinoma）变异型（Variants） 乳头状（Papillary） 透明细胞（Clear cell） 小细胞（Sma

6、ll cell） 基底细胞样（Basaloid）,WHO肺癌组织学分类(1999年),小细胞癌（Small cell carcinoma） 变异型（Variants） 复合性小细胞癌（Combined small cell carcinoma）腺癌（Adenocarcinoma） 腺泡样（Acinar） 乳头状（Papillary） 细支气管肺泡癌（Bronchioloalveolar carcinoma） 非粘液性（Non-mucinous） 粘液性（Mucinous） 混合性粘液及非粘液性（Mixed,WHO肺癌组织学分类(1999年),mucinous and non-mucinous）

7、 或中间细胞型（indeterminate） 实性腺癌伴有粘液（Solid adenocarcinoma with mucin）腺癌伴混合性亚型（Adenocarcinoma with mixed subtypes）变异型（Variants）分化好的胎儿型腺癌（Well-differentiated fetal adenocarcinoma） 粘液性（“胶样”）腺癌Mucinous（“colloid”）adenocarcinoma 粘液性囊腺癌（Mucious cystadenocarcinoma） 印戒细胞腺癌（Signet ring adenocarcinoma） 透明细胞腺癌（Clear

8、 cell adenocarcinoma,WHO肺癌组织学分类(1999年),大细胞癌（Large cell carcinoma）变异型（Variants）大细胞神经内分泌癌（Large cell neuroendocrine carcinoma）复合性大细胞神经内分泌癌（Combined large cell neuroendocrine carcinoma）基底细胞样癌（Basaloid carcinoma）淋巴上皮瘤样癌（Lymphoepithelioma-like carcinoma）透明细胞癌（Clear cell carcinoma）具有横纹肌样表型的大细胞癌（Large cell

9、 carcinoma with rhabdoid phenotype）腺鳞癌（Adenosquamouscarcinoma）,WHO肺癌组织学分类(1999年),具有多形性、肉瘤样或肉瘤成分的癌（Carcinoma with pleomorphic sarcomatoid or sarcomatous elements）具有梭形和/或巨细胞的癌（Carcinoma with spindle and/or giant cells）多形性癌（Pleomorphic carcinoma）梭形细胞癌（Spindle cell carcinoma）巨细胞癌（Giant cell carcinoma）癌肉

10、瘤（Carcinosarcoma）肺母细胞瘤（Pulmonary blastoma）其他（Others）,WHO肺癌组织学分类(1999年),类癌（Carcinoid tumour）典型类癌（Typical carcinoid）不典型类癌（Atypical carcinoid）唾液腺型癌（Carcinomas of salivary-gland type）粘液表皮样癌（Mucoepidermoid carcinoma）腺样囊性癌（Adenoid cystic carcinoma）其他（Others）不能分类的癌（Unclassified carcinoma）,病理特点,好发于大气道，包括气管和

11、主、叶支气管，偶尔累及段支气管。镜下由粘液细胞、鳞状细胞和中间型细胞呈实体状或囊状排列构成。根据细胞分化程度、异性、分裂象及有无坏死分为高度恶性和低度恶性。,病理特点,一般认为粘液细胞越多，恶性程度越低；表皮样细胞越多，恶性程度越高，临床行为更具侵袭性。恶性程度高的粘液表皮样癌还伴有各种类型的未分化细胞。 表皮样细胞的比例可作为恶性度划分的指标。,临床特点,可发生于任何年龄。发病年龄最小 3岁，最大 78岁，近一半患者小于 30岁。 各文献关于男女发病率报道不一， 多认为男女发病率比较差异无统计学意义，也有报道称男性发病率高于女性。 Yousem和 Hochholze报道低度恶性 患者以女性多

12、见，一半以上患者年龄在 30岁以下 ，平均为 34.8岁 ；70高度恶性 患者年龄超过30岁，平均为44.5岁。,临床特点,临床表现为大气道的刺激或阻塞症状及体征，咳嗽 、反复肺炎 、咯血为常见症状 。发热 、乏力 、体重减轻为一般症状。相关研究结果表明该病的发生与吸烟与否关联不大。,诊 断,可依靠胸部 x线片、CT、MRI、纤维支气管镜等手段诊断 。纤维支气管镜既可直接观察到支气管腔内肿瘤，又便于取材活检 ，是诊断该病比较准确的手段。 测定相关的分子生物学改变也可为诊断提供依据 。,诊 断,研究发现通过染色体原位杂交 (FISH)和 RTPCR技术能敏感 地探测到中的 MECT1MAML2

13、(mucoepidermoid carcinoma translocated 1-mastermind like 2)融合基因及其表达产物 ，因此可将 FISH和 RT-PCR作为新的诊断手段。 采用 FISH和 RT-PCR探测有无MECT1MAML2 不仅有利于判断肿瘤恶性度的高低，还可将粘液表皮样癌同原发性原发性非细胞肺癌相鉴别 。,治疗,1外科手术 外科手术包括肺叶切除、支气管袖状切除、局部切除或段切除、内窥镜切除及支气管镜 YAG激光切 除等方法。最佳的治疗方案是根治性的外科手术，肺叶切除 术为最常用的手术方法。,治 疗,2辅助治疗 放化疗作为辅助治疗用于不能进行手术切除的患者或者外

14、科术后以进一步控制肿瘤发展。 低度恶性肿瘤术后可不进行放化疗，高度恶性肿瘤预后差 ，应同 NSCLC 对待，对于早期肿瘤术后可适当采用辅助化疗以延长总生存期和无复发生存期 ；对于晚期肿瘤多采用手术加术后放化疗的联合治疗方法，但是并不一定能提高总生存期。,治 疗,3分子靶向治疗 肿瘤的分子靶向治疗是以肿瘤细胞中所具有的特异性分子作为靶点，利用分子靶向药物特异性阻断该靶点的生物学功能，从而在分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤生长的目的。,治 疗,表皮生长因子受体(EGFR)在癌组织中的过表达与癌细胞获得 自发性增殖和 失控性生长的能力，促进侵袭和转移并诱导肿瘤组织内新生血管形成有密

15、切关系，因此 EGFR最先被提出作为上皮起源的恶性肿瘤的靶点。,治 疗,Lynch等 和 Paez等最早报道，肺癌细胞中 EGFR酪氨酸激酶编码区基因突变是靶向药物奏效的一个必要前提条件。 目前发现的 EGFR基因突变 90以上位于外显子 19-21，这些突变分为 3种类型（1)外显子 19碱基缺失。(2)外显子 20的点突变或碱基插入突变。(3)外显子21的点突变，主要是 L858R型。,治 疗,Hart等对 5例病理确诊的肺粘液表皮样癌进行了EGFR基因突变的检测，发现5例中有 2例存在 EGFR基因突变，且都为 L858R型，虽然研究样本量小 ，但是 40的突变频率仍然较高，而且具有 E

16、GFR突变的肿瘤患者往往对 EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors TKIs)治疗敏感，,治疗,因此通过特异性 TKIs来抑制 EGFR激活的靶向疗法将在具有 EGFR酪氨酸激酶变异的肺粘液表皮样癌患者治疗中突显优势。 吉非替尼是一种口服选择性 EGFR TKIs，相关研究结果表明在晚期 NSCLC患者中，单独应用吉非替尼显示出明显的抗肿瘤活性并能使症状减轻。,治疗,目前体外实验发现具有 t(11；19)的粘液表皮样癌细胞系对吉非替尼治疗敏感，其机制可能与MECT1、MAML2上调 EGFR配体水平有关。,治疗,Han等报道了 1例对化疗毫不敏感但对吉非

17、替尼治疗持续 有效的已转移的高度恶性 PMEC病例，通过 FISH分析并未检测出EGFR突变，说明吉非替尼对于不存在 EFGR突变的粘液表皮样癌也产生了治疗效果。 因此 ONeil 推断表达有 MECT1，MAML2的粘液表皮样癌可能是对吉非替尼治疗有效的另一靶点 。 此假说还需要相关的临床研究证实。,治疗,Yang等报 道 了 一 种 利 用 血 小 板 反 应 素 1 (thmmbospondin-1，TSP-1)治疗粘液表皮样癌可能的新型生物疗法。 TSP-1多存在于血小板颗粒和细胞外基质中，属于 TSP族。在抑制肿瘤细胞黏附和迁移中发挥重要作用 ，同时还能抑制新生血管形成。研究发现 P

18、-1在粘液表皮样癌中具有更高水平的表达，而且其表达水平与血管新生呈负相关。 TSP-1能抑制新生血管形成及肿瘤生长 ，很可能成为治疗 粘液表皮样癌的一 种新型生物疗法。,预后,在 Chin进行的一项预后的研究发现 ，TNM分期早期的患者预后(10年生存率为 87 5)明显好于晚期患者(1年生存率为286；2年生存率为0)(P=0001)。 同时TNM分期还是预测预后的一个显著独立因素，晚期患者较早期患者有较高的死亡风险(P=O012)。 组织学分级也是影响预后的一个重要因素，但不能作为预测预后的独立因素(P=0054）,预后,儿童较成年人预后好。 从分子生物学来看，MECT1MAML2融合也是

19、影响预后的因素。Behboudi等研究发现 MECT1MAML2融合阳性者比融合阴性者具有明显低的局部复发、转移或者肿瘤相关死亡的风险(P=00012)。当仅考虑肿瘤相关性死亡时，融合阳性者的中位生存期大于 10年，而融合阴性者只有 16年，由此可见 MECT1MAML2融合是预测 MEC生物学行为的一个 有效标志。,预后,Okabe等研究显示 MECT1MAML2融合能作为预测预后的独立因素，与总体生存率有关。(P=00007)。 因此可以考虑通过检测 MECT1MAML2融合状态帮助预测预后。,分子机制研究进展,细胞遗传学研究发现 粘液表皮样癌的发生与 t(11；19)染色体易位和 MEC

20、T1MAML2融合有关，最常见的染色体易位为 t (11；19)(q21；p13)。t(11；19)(q21；p13)染色体易位涉及两个基因 MECT1和 MAML2，分别位于 19p13和 1 lq21。 这种易位导致了嵌合体基因 MECT1MAML2的形成 ，它融合有MECT1的外显 子 1和 MAML2的外显 子 25。,分子机制研究进展,MECT1MAML2融合产物通过打断正常的 Notch信号转导机制，无 需 任 何 外 源 信 号 的 独 立 激 活 Notch靶 基 因 和 多 重 cAMPCREB的转录，从而阻断 Notch和 CREB信号转导通 路 ，诱导肿瘤的形成。,分子机

21、制研究进展,目前，相关细胞遗传学研究揭示大约三分之一的具有t (11；19)(q21；p13)染色体易位 。 Behboudi等对 29例MEC进行细胞遗传学和分子生物学的测定 ，在超过 55的 肿瘤中检测到了 t(11；19)和 或MECT1MAML2融合 ， Martins等在 70的患者中检测到CT1MAML2融合。,分子机制研究进展,Achcar Rde等进行了目前为止大宗病例的成年人中 MECT1MAML2基因重组及表达频率的研究，FISH结果显示 77的病例具有 MAML2基因重组，同时 RT-PCR 证实有 43的病例表达了MECT1一MAML2基因融合产物。这些研究均表明 ME

22、CT1MAML2融合在 粘液表皮样癌中很常见，它可作为诊断此类肿瘤的有效分子标志物，特别是用于组织学上 难以鉴别的病例。,总结,近年，随着细胞遗传学和分子生物学等理论和技术的迅速发展，粘液表皮样癌的分子发病机制和临床诊断治疗也有了进一步提高，但仍有很多方面需要进一步研究。在今后实践中要 综合各方面信息确定治疗方案和估计预后，将外科手术进一步规范化、微创化，更好地与放疗、化疗相结合，以延长患者的生存期，提高术后生活质量。,总结,粘液表皮样癌患者具有高频率的EGFR基因突变，因此 EGFRTKIs在具有 EGFR突变的患者治疗 中将突显优势 。 对于不具有 EFGR突变但表达有ECT1MAML2的野生型 PMEC也可能是 EGFRTKIs治疗的有效靶点。 分子靶向治疗将是今后最具潜力的研究和应用 方向。,