ANCA相关小血管炎治疗的进展.ppt

1、ANCA 相关小血管炎治疗的进展,北大医院肾内科 赵明辉,诱导缓解治疗（初始治疗）维持缓解治疗复发治疗,诱导缓解治疗（初始治疗）,激素联合CTX,1983年Fauci首次报道以来，目前成为首选的治疗方法；缓解率8590%，其中75%为完全缓解；诱导缓解的平均时间为12个月，少数需要2年以上。毒副作用包括：感染、骨髓抑制、性腺抑制、膀胱移行上皮肿瘤等,其它方案：激素联合MTX,“The toxicity associated with CTX administration has prompted studies of alternative immuno-suppression, such a

2、s MTX as therapy for patients with early or no renal disease.”,NDT 2004, 19(Aug): 1964-1968,de Groot的前瞻、开放式非对照研究,17名非致命性的WG病人，其中11人为初发，6人为复发。激素联合小剂量MTX（0.3mg/kg/w），平均治疗时间24.5个月10人有效，其中6人完全缓解，4人部分缓解7人无效，其中2人在治疗开始时有效，但在激素减量过程中复发。,J Rheumatol 1998，25：492495,Langford的前瞻、开放式非对照研究,42名WG病人，Scr2.5mg/dl，无活动性

3、肺出血其中21人有活动性肾脏损害，Scr平均1.4 mg/dl (0.82.5)Pred+MTX（2025 mg/w），平均随访76个月21人中，1人死于感染，20人肾脏病变得以缓解。其中2人Scr升高大于0.2 mg/dl，12人Scr稳定，6人Scr下降大于0.2 mg/dl 11人复发，其中7人再次应用MTX均得以缓解,Arthritis & Rheumatism 2000,8:1836-1840,EUVAS的NORAM研究,RCT研究，MTX诱导缓解中的作用入选病人：早期血管炎病人，没有肾脏及其他重要脏器受累实验组：激素+ MTX（1525mg/w）对照组：激素+ CTX（2mg/kg

4、/d）研究终点：病情诱导缓解初步结果：观察6个月，两组病人的缓解率相似（MTX：83%，CTX：84%），但MTX的复发率高,Lancet 2004 (to be published),目前关于激素联合MTX诱导缓解的评价,可以应用于非致命性的疾病且肾功能正常或接近正常者（Scr177mol/L）；尤其适合于应用CTX有禁忌者。治疗过程中注意补充叶酸。,Up To Date 2003,每月静点CTX vs 每日口服,“In further effort to lower the burden of CTX exposure and associated toxicity, the use of

5、 pulsed rather than continuous administration has been proposed”,NDT 2004, 19(Aug): 1964-1968,Guillevin L(France) , RCT研究 50名WG病人 ， MP冲击3次， iv. CTX0.7g/m2 ，之后随机分为2组：A组：27人，iv. CTX0.7g/m2 q3w至缓解 q4w ,4m q5w ,4m q6w至2年;B组:23人，每日口服CTX ，2mg/kg，缓解后每4月减25%直至减完。,Arthritis & Rheum 1997,40(12):2187-2198,Arth

6、ritis & Rheum 1997,40(12):2187-2198,Haubitz， RCT研究47名ANCA相关小血管炎病人（WG或MPA），随机分为激素+每日口服CTX（ 2mg/kg）和激素+每月静点CTX（ 0.75g/m2 ）两组。CTX用至病情缓解至少6个月后停药，随访3年。两组病人存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别；,CTX每月静点组：WBC减少发生率低（P0.01）严重感染发生率低（P0.05）性腺抑制发生率低（P0.05）累积剂量小（16.43.7 vs 38.4 10.4，P1000等）。随机分为两组：药物+PE；药物PE：每次4L，至少4次药物：

7、Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+ AZA1mg/kg/d,Pusey：Kidney-Int 1991（40）：757-763,Pusey：Kidney-Int 1991（40）：757-763,观察1个月后肾功能改善的情况,Cole（Canada）的多中心RCT研究,将III型新月体性肾炎病人随机分为PE+药物治疗与单纯药物治疗组血浆置换：10次，每次量相当于人体全部血浆容量药物治疗：MP冲击3次，每次10mg/kg；继以Pred+免疫抑制剂,Cole ：Am J Kid Dis 1992; 20: 261269,结果对于起病时不依赖透析的病人，两组无显著性差异。对于起病时依

8、赖透析的ARF病人，PE+药物者3/4摆脱透析，而单纯药物治疗者仅2/7摆脱透析。,Cole ：Am J Kid Dis 1992; 20: 261269,Frasca（Italy）2003年的回顾性研究,26名ANCA相关小血管炎所致新月体肾炎病人；接受药物+PE或单纯药物治疗。药物治疗：MP初始剂量34mg/kg/d，CTX 2mg/kg/d血浆置换：411次，Qd或Qod治疗前两组病人情况基本一致,Frasca GM :Therapeutic Aphresis and Dialysis 2003, Dec,7(6):540-546,近期疗效（3个月）,Frasca GM :Therape

9、utic Aphresis and Dialysis 2003, Dec,7(6):540-546,远期疗效（96个月）,Frasca GM :Therapeutic Aphresis and Dialysis 2003, Dec,7(6):540-546,日本一项最新的研究,22名ANCA相关的RPGN病人，分为A、B两组A组(n=10)：Pred 60mg/d+CTX 100mg/dB组(n=12)： Pred +CTX +PE随访6个月,NDT2004，19(Jul)：1935-1936,NDT2004，19(Jul)：1935-1936,所有B组的病人在停止血浆置换6个月内均没有复发，

10、而A组的复发率高达38%血浆置换的次数与尿中Podocyte数呈良好的负相关(r=-0.984,P0.001)、与Scr水平呈良好的负相关(r=-0.975,P0.001),该研究的主要问题：没有对比PE vs MP冲击,NDT2004，19(Jul)：1935-1936,其他关于PE对肾功能恢复作用的研究,Glockner: 9/13 (Clin Nephrol 1988)Guillevin: 4/6 (Ann Med Interne 1997)Levy: 9/11(PE+Pred+CTX) vs 5/9 (Pred+CTX) (Nephron 1994),欧洲10余个国家的多中心（EUVA

11、S）联合研究试图证明在血浆置换在小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者中，血浆置换优于MP冲击（MEPEX研究）。,MEPEX研究,RCT研究，血浆置换在诱导缓解中的作用入选病人：急性肾衰竭依赖透析的重症血管炎患者 实验组：接受7次血浆置换对照组：MP冲击3次，15mg/kg研究终点：病情诱导缓解,初步结果：随访3个月，两组病人死亡率均为16%，血浆置换组的肾脏存活率高（依赖透析者36.5% vs 14.8%）进展：资料正在最后的分析中。有作者认为：MEPEX的研究结果可能能够应用于ANCA相关小血管炎的其它严重表现，例如CNS。,关于难治性血管炎,EUVAS的SOLUTION研究：传统

12、的激素+CTX方案治疗无效或复发的WG病人（15人），应用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）进行治疗。13/15人有效，其中9人部分缓解，4人完全缓解。随访21.8个月（668），7人复发，6人病情保持平稳达22.3个月，2人死亡。副作用：多数病人耐受性良好。结论：ATG对严重的难治性WG病人提供了一个新的治疗方案。,KI 2004，65（April）：14401448,其它尚不成熟的新方法,MMF脱氧精胍素（DSG）抗TNF-治疗：Infliximab免疫吸附,卡氏肺囊虫（PCP）的预防,TMP-SMX（160+800mg，Tiw）,Arthritis & Rheum 1995,38(5):608-

13、613,Up To Date 2003,Arthritis & Rheum 1999,42(12):2666-2673,维持缓解治疗,免疫抑制药物的选择,CTXAZAMTXMMF莱氟米特其它：CsA等,免疫抑制药物的选择,CTXAZAMTXMMF莱氟米特其它：CsA等,应用CTX维持缓解无疑可以减少复发，但鉴于其副作用，不建议在维持缓解期长期应用CTX，而应代之以其他免疫抑制剂。,免疫抑制药物的选择,CTXAZA：目前用于维持期证据最强的药物MTXMMF莱氟米特其它：CsA等,EUVAS的CYCAZAREM研究,A RCT Trial of maintenance Therapy for Va

14、sculitis Associated with ANCA，以AZA替代CTX来维持缓解入选病人：在应用激素+CTX治疗36个月后达到诱导缓解的血管炎患者,N Engl J Med 2003;349:36-44,诱导缓解治疗（3-6m）CTX：2mg/kg/d x 3-6mPred：1/mg/d-12周0.25mg/kg/d维持治疗1（-12m）-分组CTX：1.5mg/kg/d x 6-9mAZA: 2.0mg/kg/d x 6-9mPred: 10mg/d维持治疗2（-18m）AZA: 1.5mg/kg/dPred: 7.5mg/d随访18个月研究终点：复发,N Engl J Med 20

15、03;349:36-44,研究结果：144/155（93%）缓解，8例死亡（7例在3个月内）,MPA患者的复发率较WG患者低，p0.05结论：在维持缓解阶段，应用AZA的复发率与继续应用CTX的复发率相似,N Engl J Med 2003;349:36-44,但在著名的CYCAZAREM研究发表不久，又有荷兰的权威作者提出了不同观点，后者的最新研究显示，对于PR3-ANCA（+）的病人，在用激素+CTX诱导缓解完成后、将CTX改为AZA时， PR3-ANCA持续阳性者复发率显著增高，从而又对这一亚组的病人在诱导缓解完成后能否将CTX改为AZA提出了质疑。,N Engl J Med 2003

16、Nov,349(21):2072-2073,Arthritis & Rheum 2004 April, 51(2):269-273,免疫抑制药物的选择,CTXAZAMTXMMF莱氟米特其它：CsA等,de Groot1996年的研究,65名经激素+CTX诱导缓解的WG病人，分为4组A组（n=22）：MTX（0.3mg/kg/w）B组（n=24）：TMP/SMZC组（n=11）： MTX（0.3mg/kg/w）+小剂量PredD组（n=8）： TMP/SMZ+小剂量Pred,Arthritis & Rheum 1996,39(12):2052-2061,结果,Arthritis & Rheum

17、1996,39(12):2052-2061,Langford 1999年的研究,31名经激素+CTX诱导缓解的WG病人，其中16人起病时病情严重，包括ARF、肺出血、低氧血症、CNS病变等。应用MTX维持缓解，2025mg/w，维持2年如平稳则后每月减2.5mg，平均随访16个月（449个月）只有5人（16%）复发，平均在缓解后的第13个月；只有2人（6%）不能出现严重副作用而停药（感染）,Arthritis & Rheum 1999,42(12):2666-2673,以上两项研究均认为：MTX应用于维持缓解期治疗，安全有效,相反的观点：Reinhold-Keller2002年的研究,71名经

18、激素+CTX诱导缓解的WG病人，应用MTX0.3mg/kg/w维持（部分人同时应用少量激素），平均随访25.2个月；26/71人复发，平均时间在维持缓解的19.4个月，16/26的复发累及肾脏。与是否联合应用激素无关。该研究认为MTX用于维持缓解治疗，复发率很高，且多数累及肾脏。,Arthritis & Rheum 2002,47(3):326-332,关于MTX用于维持期的总体评价,可以应用于激素+CTX诱导缓解后的维持治疗，限于Scr177mol/L者；治疗过程中注意补充叶酸。,Up To Date 2003,免疫抑制药物的选择,CTXAZAMTXMMF莱氟米特其它：CsA等,Nowack

19、1999年的研究,11名经激素+CTX诱导缓解的病人，改用MMF（2g/d）+激素维持缓解，随访15个月。结果：10人病情均保持稳定，只有1人在第14个月时复发。所有病人的肾功能均未进一步恶化，且尿蛋白水平有进一步的下降。副作用：多数病人耐受性良好，腹痛3人，腹泻2人，呼吸道感染2人，WBC减少2人。结论：MMF用于维持期治疗安全有效。,JASN1999，10：1965-1971,EUVAS的IMPROVE研究,RCT研究入选病人：激素+CTX诱导缓解的病人实验组：激素+MMF对照组：激素+AZA；观察4245个月研究进展：正在收集病人,免疫抑制药物的选择,CTXAZAMTXMMF莱氟米特其它

20、：CsA等,Metzier等报道12例WG病人用莱氟米特维持（3050mg/d）缓解，随访15（1224）个月，11例保持缓解，活动积分进一步下降，c-ANCA滴度下降。,CEI 1998，112（Suppl 1）：56,免疫抑制药物的选择,CTXAZAMTXMMF莱氟米特其它：CsA等,Haubitzs等：7例经激素+CTX诱导缓解的病人，在激素和CTX减量过程中加用CsA（维持血药浓度6090g/L），随访24个月无一复发。,NDT1998，13：2074-2076,WG病人鼻腔常有慢性金黄色葡萄球菌的感染，根除金葡菌可能有利于预防复发：磺胺药鼻腔局部应用莫罗匹星（ mupirocin ）EUVAS的MUPIBAC研究，正在进行中。,关于维持缓解的持续时间,一般认为应在诱导缓解完成后维持至少2年，也有作者认为应延长到4年EUVAS正在进行REMAIN研究以确定是否需要将维持治疗延长到4年,REMAIN研究,RCT研究入选病人：处于稳定缓解状态的肾脏血管炎病人实验组：激素+AZA4年对照组：激素+AZA2年研究终点：复发,复发的治疗,目前缺乏这方面循证医学的证据。建议：病情出现小的波动（minor relapse）时，可以适当增加激素和免疫抑制剂的剂量；病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。,Up To Date 2003,