阿昔洛韦片在健康志愿者体内的相对生物利用度.doc

1、阿昔洛韦片在健康志愿者体内的相对生物利用度【关键词】 生物利用度【Absreact】 AIM: To compare the relative bioavailability of the acyclovir preparations: sample tablets and control tablets. METHODS: The acyclovir concentration in 20 healthy young volunteers plasma was determined after a single oral dose (400 mg) of sample tablet and

2、control tablet was given separately in an open randomized cross over test. The acyclovir concentration in plasma was assayed by HPLC method and the pharmacokinetic parameters were calculated using 3p97 program by computer. RESULTS: AUC was (4.671.01) (gh)/L and (4.671.19) (gh)/L, Tmax was (1.800.48)

3、 h and (1.750.49) h and Cmax was (1.130.13) g/L and (1.120.18) g/L. The relative bioavailability of acyclovir sample tablets compared with the control tablets was 101.3%. The pharmacokinetic parameters of the two preparations had no significant difference by two oneside t test（P0.05）. CONCLUSION: Th

4、e two preparations are bioequivalent.【Keywords】 acyclovir; pharmacokinetics; biological availability【摘要】 目的：研究阿昔洛韦片的相对生物利用度. 方法：采用标准二阶段交叉设计自身对照试验方法， 应用反相高效液相色谱法测定20名健康自愿受试者单剂量口服 400 mg阿昔洛韦片后，阿昔洛韦血药浓度变化情况，经 3p97药动学程序处理. 结果：药时曲线下面积分别为(4.671.01) (gh)/L 和(4.671.19) (gh)/L，达峰时间分别为(1.800.48) h和(1.750.49)

5、h，峰浓度分别为（1.130.13）g/L 与（1.120.18）g/L. 配对 t检验与双单侧 t检验结果表明，二者药时曲线下面积、峰浓度及达峰时间均无显着性差异（P0.05）. 阿昔洛韦片供试品的相对生物利用度为 101.3%. 结论：阿昔洛韦片供试品与标准参比制剂为生物等效制剂.【关键词】 阿昔洛韦；药物动力学；生物利用度0 引言阿昔洛韦（acyclovir, Acv）是一种高效低毒的广谱抗病毒药物，用途十分广泛1-3. 我们对两种国产阿昔洛韦片进行了药物动力学与生物等效性评价，以期为临床合理用药提供依据.1 材料和方法1.1 材料阿昔洛韦对照品（中国药品生物制品检定所） ；阿昔洛韦片供

6、试品（西安海大制药有限公司试制，100 mg/片） ；阿昔洛韦片标准参比制剂（由中国湖北科益制药厂出品，100 mg/片） ；甲醇为色谱试剂；水为重蒸水；其余试剂均为分析纯. 空白人血浆（西安市中心血站提供）. 日本岛津公司 LC10Avp高效夜相色谱仪（含 LC10ATvp型泵， SPDM10Avp二极管阵列检测器，Classvp 色谱工作站. ） ；YW80A 漩涡混合器（上海医科大学仪器厂） ；TGL 16高速离心机（上海医用仪器厂） ； 3p97药物动力学程序（中国药理学会编）.1.2 方法健康男性 20名，年龄 2025(22.40.6）岁；体质量5971(65.75.9）kg. 在

7、充分了解本试验的目的与方法及了解该产品的药理与毒副作用，自愿受试并签署“知情同意书书”后成为自愿受试者. 自愿受试者本人及家族无过敏体质， 2 wk内未使用过任何药物，经对自愿受试者进行肝、肾功能及心电图检查，均正常.色谱柱为 Hypersil BDS C18（150 mm4.6 mm ID，5 m）柱；流动相：甲醇水（793） ，流速：1 mL/min；检测波长：252 nm. 精密量取血浆样品 1.0 mL，置 5 mL具塞离心管中，加 100 mL/L高氯酸溶液 0.4 mL，旋涡混合 2 min，15 000 g离心 15 min，取上清液 20 L 进样，在上述色谱条件下分离测定，记

8、录色谱图与阿昔洛韦峰高. 精密量取空白血浆 1.0 mL，置 7支 5 mL具塞离心管中，分别加不同浓度的阿昔洛韦对照品溶液 10 L，混匀，按血浆样品的处理与测定方法，从加 100 mL/L高氯酸溶液 0.4 mL起进行处理和分离测定标准曲线制备. 分别于 1.0 mL空白血浆中加高、中、低3种浓度的阿昔洛韦对照品溶液 10 L，混匀，得高、中、低 3种浓度的血浆样品，按血浆样品的处理与测定方法操作，依法测定回收率. 分别于 1.0 mL的空白血浆中加高、中、低 3种浓度的阿昔洛韦对照品溶液10 L，混匀，得高、中、低 3种血浆样品，按血浆样品的处理与测定方法操作，测定日内与日间（5 d 内

9、）精密度. 相对生物利用度实验的设计与方法采用标准二阶段设计自身对照试验法，按自身交叉对照试验方案将 20名自愿受试者随机分为 2组，禁食 12 h后，分别用 200 mL温开水口服 400 mg阿昔洛韦片供试品与标准参比制剂，口服药物前抽取空白血样 5 mL，在服药后 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10和 12 h分别肘静脉采血 5 mL置具塞肝素抗凝管中，经 1 wk清洗期后交叉服药，同样时间点肘静脉采血. 取血浆置-20放置供 1 wk内测定. 服药后 2 h内禁食禁水，4, 10 h进食统一低脂标准餐. 试验期间禁止剧烈活动，禁烟、酒、茶或含药物、乙

10、醇的饮料等.2 结果2.1 血浆标准曲线及最低检测限血浆中物质几乎不影响阿昔洛韦与血浆中其他成分的分离测定. 血浆中的阿昔洛韦的保留时间为 7.21 min. 按标准曲线项下操作，以待测物的峰面积为横坐标，待测物浓度为纵坐标，进行线性回，Y=0. 4704H-44.384，r=0.9997 (P0.05, Fig 1). 结果表明，血浆中阿昔洛韦浓度在 0.0251.5 g/L 范围内，浓度与峰面积比有良好的线性关系. 以 s/n=31 计，方法的最低检测浓度为0.010 g/L.2.2 回收率浓度为 1250.0, 625.0和 62.5 g/L 的回收率分别为 95.584.81, 100

11、.033.20和 100.156.96，相对标准偏差(relative standard deviation，RSD)分别为 4.27%,3.20%和 6.95%.2.3 精密度日内及日间 RSD见 Tab 1.表 1日内和日间精密度（略）2.4 稳定性考察 1250.0, 625.0和 62.5 g/L 血浆浓度样品，预处理后在室温放置 0.5, l, 2, 4, 8和 12 h，样品 RSD=5.85%，没有发生明显的降解现象. 血样反复冻融 4次仍然稳定，RSD=8.57%.2.5 药物动力学及相对生物利用度自愿受试者单剂量口服 400 mg阿昔洛韦片供试品与标准参比制剂. 经 3p97

12、药动学程序对经时血药浓度数据进行处理，采用非室模型以统计矩计算 AUC0，相对生物利用度为 101.3%(Fig 2)，其余药动学参数按一级吸收一室模型拟合计算，结果见 Tab 2. 对口服 400 mg阿昔洛韦片供试品及标准参比制剂的AUC0, max 及 tmax进行双单侧 t检验分析，结果表明各组参数间均无显着性差异（P0.05） ，表明二者为生物等效制剂.表 2口服单剂量阿昔洛韦片 400 mg的药动学参数（略）3 讨论我们采用高效液相色谱法测定血中阿昔洛韦. 血浆样品经高氯酸提取，Hypersil BDS18 色谱柱分离，紫外检测器检测，空白血浆样本中内源性物质不干扰阿昔洛韦测定,阿

13、昔洛韦色谱峰分离程度很好，方法简便、灵敏，日间差、日内差、平均回收率均符合样品生物利用度测定要求. 根据阿昔洛韦片临床所用剂量（每日 2001000 mg）及分析方法的灵敏度，确定试验剂量为 400 mg. 本结果显示，阿昔洛韦平均血药浓度经药时曲线变化符合有滞后时间的一级吸收房室消除的动力学模型，实验所得药物动力学参数与文献报道基本一致4. 西安海大药业有限公司研制的阿昔洛韦片 A与市售的中国湖北科益制药厂生产的阿昔洛韦片B相比：AUC 相等，分别：(4.671.0)和(4.671.19) (gh)/L； tmax(h)分别为（1.800.48）h 和（1.750.49）h，max 分别为(

14、1.130.13) g/L 和(1.120.18) g/L.【参考文献】1 张莉莉, 李淑芹, 杜义舟,等. 紫外线、电脑中频联合阿昔洛韦治疗带状疱疹 50例J. 第四军医大学学报，2002; 23(23):1579.Zhang LL, Li SQ, Du YZ, et al. Treatment of 50 case of herpes zoster with combination of ultraviolet rays, computerized medium frequency electrotherapy and acyclovirJ. J Fourth Mil Med Univ,

15、2002; 23(23):1579.2 张蓉. 阿昔洛韦预防唇术后疱疹的疗效J. 第四军医大学学报，2001; 22(2):121.Zhang R. Prevention effect of acyclovir on herpes after lip tattooing J. J Fourth Mil Med Univ, 2001; 22(2):121.3 Pescovitz MD. Formulary considerations for drugs used to prevent cytomegalovirus diseaseJ. Am J Health Syst Pharm, 2003;60(23 Suppl 8):S17-S21.4 谢林,陈雷. 阿昔洛韦片在人体中药代动力学及其相对生物利用度研究J. 中国药科大学学报，2001；32（3）：210-212.