针对糖尿病病理生理缺陷的双相调控-默沙东.ppt

1、针对糖尿病病理生理缺陷的双向调控,内 容,细胞功能异常细胞功能异常 胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控 细胞治疗T2DM 西格列汀(捷诺维) 临床应用价值 小结与展望,Hepatic glucoseoutput,Insulin resistanceGlucose uptake,Glucagon(alpha cell),Insulin(beta cell),Pancreas,Hyperglycemia,Islet-cell dysfunction,2型糖尿病的主要病理生理缺陷,Adapted with permission from Kahn CR, Saltiel AR. Joslins Di

2、abetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams 18:247254.,4,1）Primary Care, 1999，26, 771789 (2）Cerasi E. 中华内分泌代谢杂志，2005,21(3):194198 (3) J Clin Invest 1999;104: 78794,2型糖尿病的进展,IGT,糖尿病诊断,胰岛细胞功能,50%,细胞功能反映2型糖尿病疾病进程,- 4 5%/ 年,细胞功能异常的表现,胰岛素原/胰岛素比值升高1,胰岛素的脉冲式分泌异常1,对葡萄糖和精氨酸的反应性降低2,3,胰岛素产生减少4 胰岛素含量降低 胰岛素颗粒减

3、少, -细胞细胞功能异常,1. Buchanan TA. Clin Ther. 2003;25:B32B46. 2. Buse JB et al. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Pa. Saunders. 2003. p. 1627-1683. 3. Ward WK et al. J Clin Invest. 1984;76:1318-1328. 4. Marchetti P et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5535-5541. 5Trends in Phar

4、macological Sciences 2008.Vol.29 No.4. 218-227,第一时相胰岛素分泌缺失5第二时相胰岛素分泌不足和延迟5,美国糖尿病患者胰岛素抵抗,亚洲糖尿病患者胰岛素分泌受损,胰岛素敏感性,胰岛素分泌,0,20,40,60,80,100,80,120,160,200,空腹血糖 (mg/dl),美国高加索人(DeFronzo),日本人 (Seino),早期胰岛素分泌已受损,亚洲和高加索人2型糖尿病的特征,中国新诊断的2型糖尿病患者 细胞功能显著受损,JP Weng, Chinese journal of medicine 2006, 86(36): 2537-254

5、1,根据空腹血糖水平将新诊断的患者纳入各组A(11.1)不同A1c 组之间胰岛素AUC, AIR, HOMA-B 和 PI/I 显著性变化,根据新诊断的糖尿病患者的A1c水平的不同，胰岛素分泌功能有差异 与NGT的人群相比，空腹血糖低于6.9mmol/L的患者胰岛素分泌减少80%，空腹血糖高于9.7mmol/L的患者胰岛素分泌减少95% 胰岛素分泌受损比胰岛素敏感性改变更严重,GW Li, Chinese journal of Endocrinology 2007, 23(5): 5a1-5a3,内 容,细胞功能异常细胞功能异常 胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控 细胞治疗T2DM西格列汀(捷

6、诺维) 临床应用价值小结与展望,2型糖尿病细胞功能异常的表现,2型糖尿病患者的绝对空腹胰高糖素水平高于 非糖尿病受试者Alpha 细胞对葡萄糖敏感性下降高血糖对胰高糖素释放的抑制作用损害缺乏对低血糖的适当反应,Dunning B, et al. Diabetologia. 2005;48:1700-1713,IGT阶段即存在细胞过度分泌胰高糖素,Kelley D, Moran M, et al. Role of reduced suppression of glucose production and diminished early insulin release in impairedgl

7、ucose tolerance. N Engl J Med 1992;326:22-98,p 0.02,T2DM中a细胞对葡萄糖的敏感性降低,AGRarg= 2-5分钟对精氨酸的平均急性胰高糖素反应；; PG50 = 对AGRarg的抑制达最大值的一半时所需的血糖水平T2DM = 2型糖尿病; * 健康者平均年龄 1829岁改编自 Ward WK, et al. J Clin Invest. 1984;74:13181328. Dunning B, et al. Diabetologia. 2005;48:17001713,内 容,细胞功能异常细胞功能异常 胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控

8、细胞治疗T2DM西格列汀(捷诺维) 临床应用价值 小结与展望,“双激素”假说,Roger Unger,Lelio Orci,糖尿病中高血糖的双激素假说1975,胰岛功能异常包括细胞及细胞功能异常,糖代谢平衡(glucose homeostasis) 由胰岛分泌相反作用的2类激素来维持：细胞分泌胰岛素，细胞分泌胰高糖素，预防高血糖和低血糖1,22型糖尿病的标志(hallmark)包括胰岛素分泌障碍及胰高糖素分泌增多，是双激素缺陷(bi-hormonal)，这种异常见于IGT及疾病早期3-5,-60,0,60,120,180,240,360,330,300,270,240,110,80,120,9

9、0,60,30,0,血糖 (mg %),胰岛素(U/mL),胰高糖素 (pg/mL),进餐,时间 (分钟),胰岛素反应减弱,胰高糖素反应增强,胰岛素和胰高糖素分泌异常导致T2DM高血糖,Mller WA et al. N Engl J Med. 1970;283:109115.,T2DM患者血浆胰岛素/胰高糖素比值下降达50%,Woerle HJ,et al Mechanisms for abnormal postprandial glucose metabolism in type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006 Jan;290

10、(1):E67-E77. Epub 2005 Aug 16,T2DM胰岛结构异常：细胞数量减少，细胞比例增加,胰腺切面用抗胰岛素抗体（绿色，反映细胞）或抗胰高糖素抗体（红色，反映细胞）染色,糖尿病组小鼠,非糖尿病组小鼠,1) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7. 2) Mu J, et al.Eur J Pharmacol.2009.623(1-3): 148-154.,T2DM = 2型糖尿病改编自 Rhodes CJ. Science. 2005; 307:380384,-细胞 (胰高糖素),正常人,T2DM患者,-细胞(胰

11、岛素),结构紊乱和畸形-细胞数量显著减少 /细胞比值增高 淀粉样蛋白斑,淀粉样蛋白斑,T2DM胰岛结构异常：细胞数量减少，细胞比例增加,T2DM患者胰岛/ 比率明显升高,Control 1 n=9 NGT Pancreas from donorControl 2 n=10 NGT Pancreas from pancreatectomiesDM n=25 Pancreas from pancreatectomies,P 0.01,Kun Ho Yoon, et al. Selective -Cell Loss and -Cell Expansion in Patients with Type

12、2 Diabetes Mellitus in Korea.J Clin Endocrinol Metab 88: 23002308, 2003Shaoping Deng, et al. Diabetes 53:624632, 2004,正常人体胰岛与细胞比率约为35和65T2DM患者细胞比率明显升高，而细胞比率显著减少(P0.01) 在很多糖尿病供体胰岛，甚至没有细胞，而细胞遍布整个胰岛,细胞比例,细胞数量,高血糖,胰高糖素,胰岛素,2型糖尿病的核心：胰岛细胞及细胞异常,1) Unger RH, et al. Lancet ,1975,1: 14-162) Goke B. Int J Clin

13、 Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7.,内 容,细胞功能异常细胞功能异常 胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控 细胞治疗T2DM西格列汀(捷诺维) 临床应用价值 小结与展望,肠道通过内分泌传导，神经传导， 底物刺激，调控胰岛不同细胞的激素分泌,肠-胰岛轴 (Entero-Insular Axis),碳水化合物氨基酸脂肪酸氢离子,肠道,胰岛,1)Creutzfeldt W, Diabetologia, 1979,16: 7585 2) Kieffer TJ, et al . Endocr Rev. 1999;20:876913.,“Gut-derived factors

14、 that increase glucose-stimulated insulin secretion”In cre tin Intestine Secretion Insulin,Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.,肠促胰素,肠促胰素在胰岛素与胰高糖素之间起关键性的平衡作用,1）MeeceJ. Curr Med Res Opin. 2007 Apr;23(4):933-442）Rijkelijkhuizen JM,et al. Metabolism. 2010,59(4):502-511. 3）Kieffer TJ, et al . Endocr

15、Rev. 1999;20:876913.,肠道糖吸收，促进肠促胰素分泌，从而增加胰岛素分泌，并降低胰高糖素分泌1高碳水化合物饮食比低碳水化合物或高脂饮食，更能增加肠促胰素释放2肠促胰素在胰岛素与胰高糖素之间起关键性的平衡作用1,人结肠粘膜3：基底部囊泡分泌GLP-1,管腔绒毛,肠促胰素：GLP-1 和 GIP,1）Kieffer TJ, et al . Endocr Rev. 1999;20:876913 2）Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158.,GLP-1与细胞GLP-1R受体结合，促进胰岛素原基因转录，增加胰岛素合成与储存1,GL

16、P-1 增加细胞内胰岛素的含量2,（人胰岛细胞体外研究）,GLP-1增加细胞内胰岛素含量,肠促胰素增强T2DM患者第一及第二时相胰岛素应答,2型糖尿病,早期胰岛素 AUC0-20 min(20 min x nmol/L),*,*,2型糖尿病,晚期胰岛素 AUC20-120 min(100 min x nmol/L),*,GLP-1 和GIP增加第一时相的胰岛素应答反应,GLP-1 增加第二时相的胰岛素应答反应,Vilsbll T et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003:88;48974903,*,*,*,生理盐水,生理盐水,*P0.05 vs 生理盐水.; *

17、 P0.05 vs 生理盐水和GIP.Data are (mean SEM) from the cohort of lean patients with type 2 diabetes, who underwent 3 hyperglycemic clamps with continuous infusion of saline, GLP-1 or GIP.， N=6,B. E. Dunning, et al. Diabetologia (2005) 48: 17001713,T2DM及T1DM：GLP-1抑制餐后细胞分泌胰高糖素,生理盐水,GLP-1,*p0.005,混合餐 n=24,GLP

18、-1抑制胰高糖素分泌并非由胰岛素介导,GLP-1也能抑制细胞功能无残留的1型糖尿病患者的胰高糖素分泌2型糖尿病中，在不足以导致可测出的胰岛素分泌的血糖水平下，GLP-1亦能抑制胰高糖素的分泌尚无磺脲对人胰高糖素分泌有作用的证据,Jesper Gromada Endocrine Reviews 28 (1): 84116,Nauck MA. Diabetologia 1993; 36:741-744,25,20,15,10,5,0,胰高糖素 (pmol/L),时间 (min),-30,0,60,120,180,240,*,*,*,*,17.5,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,2.5

19、,0.0,*,葡萄糖 (mmol/L),GLP-1/安慰剂 输注,*,*,*,*,*,*,-30,0,60,120,180,240,350,300,250,200,150,100,50,0,胰岛素 (pmol/L),GLP-1/安慰剂 输注,时间(min),*,*,*,*,*,*,*,*,GLP-1/安慰剂 输注,时间 (min),-30,0,60,120,180,240,T2DM患者中GLP-1以葡萄糖依赖方式 促胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌,Kristine J. Hare. Diabetes 59:17651770, 2010,胰岛素升高和胰高糖素降低在GLP-1调节2型糖尿病血糖转换过

20、程中作用相等,10例血糖控制良好的男性2型糖尿病患者在空腹血糖（FPG）水平接受5次120分钟的葡萄糖钳夹试验Day1，注入的GLP-1刺激内源性胰岛素释放并抑制内源性胰高糖素Day2-5，胰腺内分泌钳夹分别注射生长抑素和或替代性胰岛素补充和胰高糖素抑制,GLP-1在T2DM中的降糖作用：促胰岛素和抑胰高糖素的效应各占一半,肠促胰素类药物与胰岛素促泌剂的区别,1）许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社，2008年，第4版 2)Meece J. Curr Med Res Opin. 2007, 23(4):933-443）Ahren B, et al. Int J Clin Pract, 20

21、08, 62 ( suppl 159): 814,肠促胰素类药物:DPP-4抑制剂 与 GLP-1类似物,内 容,细胞功能异常细胞功能异常 胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控 细胞治疗T2DM 西格列汀(捷诺维) 临床应用价值 小结与展望,Rasmussen et al., Nat. Struct. Biol. 10, 19 -25 (2003),西格列汀(捷诺维)全球首创的DPP-4抑制剂,默克实验室筛选了 800,000 多个化合物，于2001年发现了高选择性的DPP-4抑制剂 西格列汀（捷诺维）荣获Prix Galien最佳药物奖2006年10月获得FDA批准，2007年3月获得欧盟批准

22、，2009年9月获得SFDA批准全球85个国家和地区上市，仅美国处方量就超过2400万张,N=55,Herman et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006;91: 4612-4619,50,55,60,65,70,75,0,1,2,3,4,时间 （小时),pg/mL,14%,胰高糖素,p0.05 for both dose comparisons to placebo for AUC,0,10,20,30,40,0,1,2,3,4,mcIU/mL,葡萄糖负荷,给药,22%,胰岛素,p0.05 for both dose comparisons to pla

23、cebo for AUC,时间 （小时),给药,葡萄糖负荷,N=55,服药后两小时进行的OGTT试验中，与安慰剂相比较，西格列汀25或者200mg可以升高胰岛素达到22%，胰高糖素可降低14%。,西格列汀单剂口服2小时后显著升高T2DM患者胰岛素、降低胰高糖素,格列吡嗪,24周捷诺维单药治疗促进T2DM患者胰岛功能指标的恢复,西格列汀(捷诺维)改善胰岛素原/胰岛素比值，HOMA-,All-patients-treated population.HOMA- = homeostasis model assessment-.,Raz et al. Diabetologia. 2006;49:2564

24、2571. Aschner et al. Diabetes Care. 2006;29:26322637.,西格列汀对胰岛细胞双调控的临床意义,细胞保护作用支持：早期使用，越早越有价值细胞调控作用支持：全程有效，更广泛患者获益,FDA批准西格列汀(捷诺维)广泛用于2型糖尿病患者,JANUVIA, WORLDWIDE PRODUCT CIRCULAR,内 容,细胞功能异常细胞功能异常 胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控 细胞治疗T2DM 西格列汀(捷诺维) 临床应用价值 小结与展望,总 结,胰岛功能异常是2型糖尿病病理生理核心胰岛功能异常包括细胞及细胞异常区别于胰岛素促泌剂，肠促胰素类药物调控细胞及细胞，作为“胰岛增强剂(Islet Enhancer)”，促进胰岛整体健康西格列汀（捷诺维）是口服肠促胰素类药物，临床显示出 “越早越好，全程有效”的特点，具有广阔应用前景,展望未来的趋势,迎 接肠促胰素时代的到来,