1、钙拮抗剂尼群地平的合成新工艺作者：张邦乐 何炜 李晓晔 朱玉屏 【关键词】 钙拮抗剂 关键词: 钙拮抗剂;1，4-二氢吡啶类化合物;尼群地平;合成 0 引言 二氢吡啶类钙拮抗剂是钙拮抗剂中研究最活跃，近几年来新品种上市最多的一类1 .尼群地平（Nitrendipine，1）属第二代二氢吡啶类钙拮抗剂，主要用于高血压和冠心病的治疗，我国已将其审批列入国家药典并投放市场.我们以双乙烯酮为原料，采用两个“一锅煮” ，经文献报道的改良 Hantzsch吡啶合成法2-4 进行了尼群地平的合成研究. 1 实验资料 实验所用试剂除二氧六环（CP 级） 、三乙胺（CP 级） 、浓硫酸（AR 级）外，均为工业品
2、.TJ-27030 红外光谱仪;XRC-显微熔点测定仪;UV-330 型紫外可见光光度计. 1.1 合成路线 1.2 制备过程 1.2.1 3-氨基-2-丁烯酸甲酯（3） 250mL三颈瓶中加入甲醇 16g，三乙胺 0.1mL，搅拌混匀，水浴加热到 75，然后慢慢滴加双乙烯酮 42g.约需 1.5h，反应温度控制在 80左右.滴加完毕后升温到 95左右搅拌34h（薄层层析检测终点）.然后将上述反应混合液冰浴冷却至 03，搅拌下通入氨气反应并保持内温 10左右.反应 7h后冷却静置.待大量结晶析出后快速抽滤，洗涤得白色固体（3）46.7g.mp（熔点）8384（文献 8283） ，总收率 81%
3、. 1.2.2 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯（5） 250mL三颈瓶中加入乙醇23g，三乙胺 0.1mL，混匀，搅拌下水浴加热到 75，慢慢滴加双乙烯酮42g.约需 11.5h，反应温度始终维持 80左右.滴加完毕后升温到 95左右搅拌 34h（TCL 检测终点）.冷却备用.将上述反应混合液冰浴冷却到 0，搅拌下缓慢滴加浓硫酸 10mL，温度控制在 3以下.滴加完后加入干燥磨细的间硝基苯甲醛 76g，搅拌反应 8h（反应温度控制于 102）.静置，抽滤，水和冰乙醇洗涤，得白色晶体 93g.mp（熔点）107109（文献3 mp108109） ，两步总收率 70.7%. 1.2.3 （）2，6-二
4、甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯（尼群地平，1） 100mL圆底烧瓶中加入 7.8g化合物5，3.6g 化合物 3和 30mL二氧六环，搅拌下升温使之溶解，避光回流 5h.回收二氧六环，抽滤.乙醇重结晶得亮黄色结晶 1，9.6g.产率 89%，mp（熔点）158158.5（文献3 158159，产率:81%;药典标准mp156159）.其鉴别、薄层层析、紫外吸收、含量测定等项目均达国家药典标准. 2 讨论 该工艺路线操作简便，合成中间体酯 2，4 不经减压蒸馏纯化直接用于下步反应，在含酯 2的母液中通氨后静置使 3以结晶析出，避免了文献减压蒸馏、萃取等繁琐苛刻
5、的后处理条件;合成 5时将文献报道的硫酸催化代替氯化氢引入生产环节，从而使整个过程条件温和，工序缩短，降低了成本并减少了环境污染;环化反应中以二氧六环代替乙醇做溶剂，提高了产率且缩短了反应时间.该路线所得产品保持三步法优点，同样易于精制，放大试验后收率稳定，质量达国家药典（一九九五年版）标准，是一种适用可行的合成方法. 参考文献: 1翁玲玲，郭 丽.国外正在研制的钙拮抗剂J.中国药学杂志，1995;30（5）:303-305. 2Meyer VH.Nimodipine:synthesis and metabolic pathway J.Arzneim Forsch/Drug Res，1983;33（1）:106-108. 3Zhang QN，Jia XM，Zhang EQ.Improved synthesis of Ni-trendipine J.Chin J Pharm，1992;23（4）:154-155. 4陈 新.二氢吡啶类钙拮抗剂的合成工艺研究J.药学进展，1990;14（3）:145-149.
