格列齐特固体共熔体的热分析研究.doc

1、格列齐特固体共熔体的热分析研究作者：彭红 赵德芳 王路华 许军 【摘要】 目的通过热分析技术证实共熔体的形成。方法按照差示扫描量热分析（DSC）和热重分析（TG）方法分别测定乳糖、格列齐特以及乳糖和格列齐特不同比例混合样。结果 DSC 曲线和 TG 曲线证明乳糖和格列齐特一定比例下形成共熔体。结论 乳糖和格列齐特一定比例下经高速研磨混合的样品形成了共熔体；采用该工艺技术可显著提高难溶性药物主药格列齐特的溶出速率。 【关键词】 格列齐特 固体共熔体 差示扫描量热分析 热重分析AbstractObjectiveTo illustrate the preparation of Gliclazide

2、dispersible tablets by thermoanalysis technology. MethodsTo determine Galactosylglucose, Gliclazide and the different proportion of Galactosylglucose and Gliclazide according to the methods of different scanning colorimetry(DSC) and mogravimetry(TG).ResultsFrom the graphs of DSC and TG , solid dispe

3、rsion was formed in the procedure. ConclusionThe sample of Galactosylglucose and Gliclazide can form solid dispersion by high speed grinding.The dissolution rate of Gliclazide can be significantly improved by this technology.Key wordsGliclazide； Solid dispersion； DSC； TG热分析技术在药学各领域中应用广泛，由于热分析技术具有试样微

4、量化、快速简便、不用分离试样、不用溶剂、适用范围广、曲线易于解析等优点1 。在药学研究和药品质量检验等方面，热分析技术发挥着重要的作用2 ，而固体分散技术是增加药物分散度、溶解度、溶出速率，提高药物生物利用度的一种有效方法3 。本实验选择以交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，乳糖和微晶纤维素为填充剂设计处方4 。其工艺过程中将格列齐特原料与乳糖辅料采用固体分散技术，置高速磨粉机内粉碎 1min 左右，其磨出的粉极细（能通过 200 目） ，以提高难溶性药物格列齐特的溶出速率。现就热分析技术对其能形成固体共熔体做如下研究。1 热分析1.1 差示扫描量热分析（DSC）1.1.1 仪器及

5、试剂 Pyris/DSC 扫描仪（美国 PE 公司） ；乳糖（上海乳制品厂） ；格列齐特（天津中新药业集团新新制药厂） 。1.1.2 条件升温速率 10/min，温度范围 50250，测定过程中通高纯氮气保护，以空白铝质样品作为参比，仪器已用高纯铟和锌作为基准物质进行温度和热量的标定。1.1.3 方法按表 1 所列试样配比于差示扫描量热分析仪（DSC 仪）中测定，1.乳糖；2.格列齐特；310.乳糖、格列齐特不同配比高速研磨混合样品。见表 1 及图 14。表 1 乳糖、格列齐特及混合物的 DSC曲线（略）1.1.4 结果由乳糖 DSC 曲线图及格列齐特 DSC 曲线图可知，乳糖程序升温至 14

6、9.69时出现吸热峰，153.43结束，此峰为乳糖的结晶水峰，217.91为乳糖的熔点峰，169.79为格列齐特的熔点峰。乳糖与格列齐特不同比例混合后，体系的 DSC 曲线中格列齐特的熔点不随体系组成的改变而变化，而乳糖的峰温随组成的改变而作规律变化。以乳糖熔点峰峰温为纵坐标，乳糖和格列齐特配比为横坐标，绘制共熔体系的温度组成图，可得混合物体系的比例图。见图 5。从图 5 中可见，乳糖熔点随格列齐特比例增大而依次递减，当X10.3 时，基本重叠。直到 X1=Xe0.33 时重叠为单峰，故认为乳糖和格列齐特形成了固体共熔体，此时，乳糖：格列齐特为 21。此共熔体与其它辅料制成的格列齐特分散片经质

7、量标准检验，含量和有关物质均符合规定，说明共熔物并未改变药物的特性。1.2 热重分析（TG）1.2.1 仪器及试剂 DT-40 型差热分析仪（日本岛津公司） ；乳糖（上海乳制品厂） ；格列齐特（天津中新药业集团新新制药厂） 。1.2.2 条件升温速率 10/min，温度范围 50250，流动氮气气氛。1.2.3 方法将所列试样于热分析仪中测试，1.乳糖；2.格列齐特；3.乳糖：格列齐特（21）按工艺方法高速磨粉混合样品。结果见图68。1.2.4 结果由乳糖的 TG 曲线可见，有 2 个失重峰，正好和 DSC相符，DSC 第 1 个吸热峰峰温为 149.7，伴随 TG 失重峰（5.9%） ，为乳

8、糖分子中 1 个结晶水相对应；DSC 第 2 个吸热峰峰温为 217.9，伴随明显失重峰，为乳糖的熔融分解峰。由格列齐特的 TG 曲线可见，在160300有一明显失重峰，对应 DSC 曲线，DSC 曲线为一吸热峰，峰温172.52，说明 TG 失重峰为熔融和分解所致。混合样品 2 个失重峰，第1 个失重峰为结晶水，118.4155；第 2 个失重峰为熔融和分解所致（160296） ，进一步说明乳糖与格列齐特一定比例下形成了共熔体。2 溶出速率实验2.1 仪器及试剂智能溶出仪 ZRS-8G（天津大学无线电厂） ；样品1：格列齐特片（按处方量，常规方法制备） ；样品 2：格列齐特分散片（按处方工艺

9、制备的样品，批号 20051021） 。2.2 测定方法照溶出度测定法。以磷酸盐缓冲液（pH7.4）900 ml 为溶剂，转速为：100 r/min，依法操作， 30 min 时取溶液过滤，精密量取 5 ml 置 25 ml 量瓶中，用磷酸缓冲盐溶液稀释至刻度，摇匀。另取格列齐特对照品适量，用磷酸缓冲盐溶液制成 8 g/ml 的溶液，照药典分光光度法，在 226 nm 波长处分别测定吸收度，计算每片的溶出量。限度为标示量的 80%，应符合规定。2.3 测定结果样品 2 的溶出速率明显高于样品 1。见表 2。表 2 格列齐特溶出速率实验结果（略）3 结论以上实验结果表明，乳糖和格列齐特一定比例高

10、速研磨混合的样品形成了固体共熔体。采用该工艺技术可显著提高难溶性药物主药格列齐特的溶出速率。在药学领域中，热分析法是研究药物晶型、纯度、稳定性、药物与辅料相互作用等问题的重要手段。该方法在固体分散系统和脂质体中也有广泛应用。本实验通过热分析技术证实了固体共熔体的形成。【参考文献】1陈永顺，杜士明热分析法在药学领域中的应用进展J.中国药房,2005,16(20):1583.2阵镜泓，李传儒热分析及其应用M.北京：北京大学出版社，1985.3戴叶军，陆锦芳，曾健华尼莫地平与泊洛沙姆固体分散体的制备及其体外溶出度J.中国医药工业杂志,1998，29(12)：550.4彭礼明分散片处方、工艺特点及进展J.药品评价，2005，2(3)：230