固体脂质纳米粒研究进展.doc

1、固体脂质纳米粒研究进展【关键词】 固体脂质纳米粒【关键词】 固体脂质纳米粒；综述；制备；给药途径0 引言固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）是指粒径在 101000 nm之间的固态胶体颗粒，它以固态天然或合成的类脂如卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成固体胶粒给药系统，是 20世纪 90年代初发展起来的一种可替代乳剂、脂质体和聚合物纳米粒的新型胶体给药系统1. 其突出的优点是生理相容性好并可生物降解，可控制药物释放及有良好的靶向性，同时避免了有机溶剂不能完全去除的缺点2，3. 我们综述其制备方法和给药途径，提出当前所存在的问题及应用展

2、望.1SLN 的制备方法1.1 薄膜超声分散法将类脂和药物等溶于适宜的有机溶剂中，减压旋转蒸发除去有机溶剂，形成一层脂质薄膜，加入含有乳化剂的水溶液后，用带有探头的超声仪进行超声分散，即可得到小而均匀的 SLN. Hodoshima等4以合成的聚乙二醇类脂（PEGlipid）与卵磷脂（PC）或二棕榈酰磷酯酰胆碱（DPPC）为乳化剂，制备 4O四氢吡喃阿霉素（THPADM）前体药物的 SLN，先将 THPADM酯化，然后与 PEGlipid，PC 或 DPPC，三油酸甘油酯或大豆油以 3557 的比例溶于二氯甲烷甲醇（41）混合溶剂中，减压旋转蒸发使成一层薄的脂质膜，再加入 0.24 mol/L

3、的甘油溶液，超声分散，得粒径为 3050 nm的 SLN. 冰箱放置 20 mo，其粒径及粒径分布均无明显变化. 薛克昌等5将 360 mg大豆磷脂和 39.4 mg十六酸拉米夫定酯（LAP）溶于 50 mL氯仿，旋转蒸发除去氯仿，加入 60 g/L 甘露醇水溶液，超声分散后得到十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPSLN） ，HPLC 法测得其载药量为 9.6%，包封率为 97.69%.1.2 高压乳匀法又名高压均质法，其原理是在高压泵作用下（1002000 Pa）使流体通过一个仅有几个微米的狭缝，流体在突然减压膨胀和高速冲击碰撞双重作用下内部形成很强的湍流和涡穴，使乳状液被粉碎成微小珠滴,

4、 按工艺的不同可分为热乳匀法和冷乳匀法.1.2.1 热乳匀法将类脂加热熔融后加入药物，熔融物分散于热的乳化剂水溶液中形成初乳，初乳在高于类脂熔点的温度下经高压匀质形成纳米乳，室温下纳米乳冷却固化即形成 SLN. 制得的 SLN粒径小且分布窄，但长时间高温条件可能导致药物发生降解. Wissing等6用此法制备了作为防晒剂载体的 SLN，平均粒径 200 nm. 体外释放和穿透实验证明此 SLN具有很好的缓释性能，并且在高的载药量时扩散系数低，能长久的覆在皮肤表面.1.2.2 冷乳匀法先将载药类脂熔融物在液氮（或干冰）中固化，然后研磨成粒径为 50100 m 的颗粒，再将其分散于乳化剂水溶液中形

5、成初乳，最后在室温（或低于室温）下高压匀质即得. 较之热乳匀法粒径变大，粒度变宽. 为达到和热乳匀法相近的粒径需增加循环处理次数7. 此法优点8是：使药物暴露于热环境中时间短，降低高温引起的敏感性药物的降解；降低乳化过程中药物在水相中的分布；避免纳米乳结晶步骤复杂化所引起的几种中间相的形成.1.3 乳化溶剂挥发法将脂质材料溶于与水不相溶的有机溶剂（如环己烷）中，然后在含有表面活性剂的水相中乳化，挥去有机溶剂，脂质就会从水相中沉淀出而得到 SLN. 粒径的大小取决于脂质在溶剂中的浓度，一般脂质含量为 50 g/kg时所得粒径较小. 其优点是可避免加热，但有机溶剂的残留使得药物具有潜在的毒性. 应

6、晓英等9用此法制得了卡马西平硬脂酸固体脂质纳米粒，平均粒径(120.09.8) nm，Zeta 电位为(-50.63.3) mV，包封率 89.8%，药物体外释放符合 Higuchi线性方程，具有明显缓释作用.1.4 微乳法通常先将脂质载体在 6570加热熔化，加入药物、乳化剂、辅助乳化剂和温水制成外观透明、热力学稳定的 O/W型微乳，然后在搅拌条件下将微乳分散于 23冷水中，即可形成 SLN分散体系. 热的微乳与冷水的体积比通常为 125 到 150. 微乳制备十分简单，无需特殊设备，其粒径也足够小，分散过程不需要额外的能量即可获得亚微米范围的颗粒. Marengo等10发现热的微乳与冷水之

7、间的温度差对制得的 SLN的粒径大小起重要作用，微乳中的油滴的快速结晶有助于形成小粒径的 SLN，并且避免油滴之间的融合.1.5 溶剂分散法将脂质在一定温度下溶于有机溶剂，然后倒入酸性水相中调节 Zeta电位，得到凝聚的 SLN，离心分离即得. Hu等11将396 mg单硬脂酸甘油酯和 4 mg氯倍他索丙酸酯在 50水浴上溶于 24 mL丙酮和乙醇（11，V/V）的混合溶剂中，在机械搅拌下倒入适量的含 10 g/L PVA的酸性水溶液中，室温 400 r/min搅拌 5 min，离心，重新混悬于水中，冷冻干燥得到 SLN.2SLN 的给药途径2.1 静注给药 SLN主要被制成胶体溶液或冻干粉针

8、后静注给药，达到缓释、延长药物在循环系统或靶部位停留时间等目的. 薛克昌等12用自制的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPSLN）和半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）小鼠尾静脉注射，测定拉米夫定（LA）在血清及肝、肾、肺、脾中的浓度，结果表明LAPSLN和 LAPGSLN有良好的肝靶向性，对提高疗效和降低毒副作用有一定意义. Yang等13报道了喜树碱 SLN在小鼠体内的药动学特性和分布，与喜树碱溶液相比，SLN 在组织中驻留时间延长，特别是在大脑、心脏和含有网状内皮细胞的组织内. 其中脑部曲线下面积（AUC）和平均驻留时间（MRT）分别提高 10.4和 4倍.2

9、.2 口服给药口服是最方便且最为患者所接受的给药方式. SLN可以液体形式口服，或干燥成粉末后加工成其他剂型，如片剂、丸剂、胶囊、软胶囊和粉剂等. 口服后利用纳米颗粒的黏着性可增加载药粒子在药效部位或药物吸收部位的停留时间和接触面积，提高药物的生物利用度，减少不规则吸收. SLN可替代赋形剂改善药物在胃肠道中的分布，保护多肽类药物免受胃肠道消化酶的降解，并可能通过其他转运途径促进吸收. 据 Penkler等14报道，口服环孢霉素 SLN在动物体内可以提高生物利用度和延长药物在血浆的停留时间. Bargoni等15报道，SLN在十二指肠给药后淋巴吸收增加.2.3 肺部给药 SLN用喷雾干燥法制成

10、粉末，可用于肺部干粉吸入给药. SLN作为肺部药物传输系统尚未得到充分开发，但肺部中药物从 SLN中的释放具有诸多优点，如可控制释药和延长释放时间等. 由于肺部的颗粒很容易被肺部巨噬细胞获取，可考虑靶向肺巨噬细胞，治疗巨噬细胞系统疾病1.2.4 经皮给药 SLN作为局部给药的主要优点在于可避免化学性质不稳定药物的降解. 同时，由于 SLN可在皮肤表面形成一层膜，水分挥发导致 SLN分散体发生形变，药物被挤出，从而提高药物经皮吸收量. SLN作为外用皮质类固醇类药物载体可明显增加皮肤对药物的吸收. Mima等16制备了泼尼卡酯（PC）的 SLN制剂，用角质化细胞和纤维母细胞的培养物，重新构建的表

11、皮以及切割下来的人的皮肤来评价 PCSLN制剂的毒性和药物的吸收性. 结果表明与 PC乳膏剂相比，PCSLN 对皮肤的穿透性增加了 30%. SLN还可作为防晒品的载体系统，Wissing 等6发现，SLN本身具有物理防晒特性且可提供缓释给药作用，与抗紫外线药物合用制得防晒剂二苯酮 SLN效果良好，使药物在皮肤表面存留时间延长.2.5 眼部给药眼用制剂存在的主要问题是药物易从给药部位清除. SLN具有黏附性质，可延长在给药部位的滞留时间，从而有效提高疗效. Cavalli等17对妥布霉素（TOB）的 SLN制剂的小鼠眼部给药进行了研究，发现 TOBSLN能显著提高 TOB的生物利用度，其在角膜

12、表面和结膜囊中滞留时间明显延长.3SLN 所存在的问题3.1 载药量评价一药物载体系统是否适用的重要指标是载药能力，SLN载药量一般只有 1%5%（W/W）. 虽然也有提高 SLN载药量的报道，如利多卡因和依托咪酯载药量为 1020，辅酶 Q10为 20，泛癸利酮可达 5018 ，但过高的载药量又可能导致 SLN凝胶化. 载药量问题限制了 SLN的广泛应用.3.2 稳定性尽管 SLN与脂肪乳在组成与制备方面极其相似，但 SLN不可简单视作“乳滴固化”的胶态脂质分散体系，SLN 分散液实质上是一个多相体系，包括胶束、脂质体、过冷熔融液和药物晶体等其他胶体微粒. 存放过程中稳定性差，可能发生粒径增

13、长或药物降解等现象.3.3 突释效应 Muhlen等19以丁卡因、依托咪酯和泼尼松为模型药物进行的体外药物释放研究显示，以丁卡因、依托咪酯为模型药物制得的 SLN，药物在数分钟内即完全释放，且与所选用的类脂种类无关；而以泼尼松为模型药物时，药物先是突释，继而缓慢释放，且可维持释药近 1 wk，该体系的释药速率还与类脂的种类关系密切，如选用山榆酸甘油酯为脂质，32 d 内仅释药 26%，而相同时间内胆固醇体系则释药 58%.4 小结与展望SLN 是一种极有发展前景的新型亚微粒给药系统，有多种制备方法，可经多种途径给药，但载药量和稳定性等问题有待解决. 其主要优点是：颗粒粒径小，平均在纳米尺度，可

14、用于注射给药；生理可接受，在制备过程中无有毒残留物；对亲脂性药物有足够的载药能力，通过工艺调整，还可以包封亲水性药物；延长药物释放达数日至数周；通过冷冻干燥或喷雾干燥还可制成固体粉末；通过对其表面进行特征修饰，可实现靶向给药. 我们相信在不久的将来，SLN 的制剂可用于临床，造福于患者.【参考文献】1 Muller RH，Mader K，Gohla S. Solid lipid nanoparticles （SLN） for controlled drug deliverya review of the state of the artJ. Eur J Pharm Biopharm，2000;

15、50（1）：161-177.2 Trotta M，Pattarino F，Ignoni T. Stability of drugcarrier emulsions containing phosphatidyl choline mixturesJ. Eur J Pharm Biopharm，2002;53（4）：203.3 Wang JA， Sum X， Zhang ZR. Eninanccd brain largcring by synincsis of 3，5dioctanovl5fluoro2deoxvuridine and incorporation into solid lipid

16、nanoparticlesJ. Eur J Pharm Biopharm，2002;54（3）：285-290.4 Hodoshima N，Udagawa C，Ando H，et al. Lipid nanoparticles for antitumor drugs J. Int J Pharm，1997;146（1）：81-92.5 薛克昌，顾宜，张三奇，等. 十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒的制备J. 第四军医大学学报，2003;24（10）：890-892.6 Wissing SA，Muller RH. Solid lipid nanoparticles as carrier for su

17、nscreens：in vitro release and in vivo skinpenetrationJ. J Control Release，2002;81（2）：225-233.7 Muller RH，Mehnert W，Lucks JS，et al. solid lipid nanoparticles（SLN）An alernative colloidal carrier system for controlled drug deliveryJ. Eur J Pharm，1995;41（1）：62-69.8 Antonio JA，Runge S，Muller RH. Peptidel

18、oaded solid lipid nanoparticles （SLN）：Influence of production parametersJ. Int J Pharm，1997;149（6）：255.9 应晓英，胡富强，袁弘. 卡马西平硬脂酸固体脂质纳米粒的制备与理化性质研究J. 中国医药工业杂志，2002;33（11）：543-546.10 Marengo E，Cavalli R，Caputo O，et al. Scaleup of the preparation process of solid lipid nanosphere J. Int J Pharm，2000;205（12）

19、：3-13.11 Hu FQ，Yuan H，Zhang HH，et al. Preparation of solid lipid nanoparticles with clobetasolpropionate by a novel solvent diffusion method in aqueoussystem and physicochemical characterizationJ. Int J Pharm，2002;239（12）：121-128.12 薛克昌，张三奇，顾宜，等. 十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒的肝靶向研究J. 解放军药学学报，2004;20（1）：1-4.13 Yan

20、g SC，Lu LF，Cai Y,et al. Body distribution in mice of intravenously injected camptothecin solid lipid nanoparticles and targeting effect on brainJ. J Control Release，1999;59（3）：299-307.14 Penkler L，Muller RH，Runge SA，et al. Pharmaceutical cyclosporin formulation with improved biopharmaceutical proper

21、ties， improved physical quality and greater stability, and method for producing said formulationR. WHO，1999：56733.15 Bargoni A，Cavalli R，Caputo O，et al. Solid lipid nanoparticles in lymph and plasma after duodenal administration to ratsJ. Pharm Res， 1998;15（5）：745.16 Mima CS，Mehnert W，SchaferKorting

22、 M. Solid lipid nanoparticles as drug carries for topical glucocorticoidsJ. Int J Pharm，2000;196（2）：165-167.17 Cavalli R，Gasco MR，Chetoni P，et al. Solid lipid nanoparticles （SLN） as ocular delivery system for tobramycin J. Int J Pharm，2002;238（12）：241-245.18 Westesen K，Bunjes H，Koch MHJ. Physicochem

23、ical characterization of lipid nanoparticles and evaluation of their drug loading capacity and sustained release potentialJ. J Control Release，1997；48（23）：223-236.19 Muhlen A，Schwarz C，Mehnert W. Solid lipid nanoparticles（SLN）for controlled drug deliverydrug release and release mechanismJ. Eur J Pharm Biopharm， 1998，45（2）：149-155.