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1、博路定 产品培训尤尼森公司培训部2007.4,内容目录,第一部分 肝脏生理第二部分 乙型肝炎病生第三部分 乙肝病毒第四部分 博路定产品,第三部分乙肝病毒,最简单的生物？,一个物种能够存在的需要的最基本的能力是什么？,繁殖能力,乙型肝炎-病毒篇,病毒-我简单，我快乐 病毒连细胞结构都没有，所以称为非细胞生物。 它是微生物中最小的生命实体 它的组成简单。病毒粒体中仅含有一种核酸（DNA或RNA）及蛋白质。它唯一具有就是繁殖能力 它们具有专性寄生性，必须在活细胞中才能增殖。,乙肝病毒结构,HBV的抗原抗体系统,1.表面抗原与表面抗体（HBsAg, HBsAb/抗HBs )2.核心抗原与核心抗体 （H

2、BcAg ，HBcAb/抗HBc ）3. e 抗原与e 抗体 ( HBeAg , HBeAb/抗HBe ),几个概念,乙肝病毒检查（俗称 二对半 ） HBsAg，HBsAb, HBeAg ,HBeAb, HBcAb 俗称“大三阳” 和 “小三阳” “大三阳”：乙肝病毒处于复制阶段，传染性较大 HBsAg， HBeAg ，HBcAb“小三阳” ：表示病毒已基本停止复制，若乙肝病毒DNA阴性，则基本不再具有传染性。 HBsAg， HBeAb ，HBcAb 血清转换： 由抗原阳性/抗体阴性状态转变为抗原阴性/抗体阳性状态， 如HBeAg 转化阴性而 HBeAb 转为阳性是接受抗病毒治疗的患者将长期清

3、除HBV 的预测指标。,慢性乙肝的病理生理学（Cascade）: HBV复制(繁殖）的意义,乙肝病毒是怎么损伤肝脏的,乙肝病毒本身并不直接引起肝脏损伤肝细胞的破坏实际上由机体对病毒的免疫应答所造成乙肝病毒持续复制、免疫应答持续存在、肝细胞就持续受到破坏乙肝病毒的持续复制是造成肝脏疾病进展的最主要危险因素,如何控制一个物种的数量？,抑制它的繁殖，也就是说避孕,慢性乙型肝炎如何治疗？ 关键是抗病毒治疗,只有持久抑制病毒复制，才能防止肝脏病变的进展。,乙肝治疗的目标,中国乙肝防治指南2“慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV，防止肝脏疾病进展从而改善生活质量和延长存活时间”APASL指南

4、1“很明确，持续抑制病毒是减少或防止肝脏损伤和疾病进展的关键。”,1. Liaw Y-F, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2005;25:472-89.2. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , Vol 10 , No. 4：3483573. Lok A. Viral Hepatitis Summit. 24-26 August 2006, Cleveland, Ohio, USA,慢性乙肝的常用治疗方案,抗病毒治疗核苷类似物干扰素免疫调节治疗抗炎保肝治疗抗纤维化治疗对症治疗,核苷类抗病毒药物,核苷类似物是口服药

5、物作用机制：抑制乙肝病毒DNA复制目前常用的核苷类药物包括博路定（恩替卡韦）、拉米夫定、阿德福韦、替比夫定核苷类药物的作用机制类似，但不同药物在抑制病毒的强弱、病毒变异的发生率和安全性等方面并不完全相同,针对慢性乙型肝炎的病因治疗-抗病毒为达到长期抗病毒的目的,需要:,Wright et al.，Advancing Patient Care: Integrating New Data; Am J Gastroenterol 2006;101:S32S39,乙肝治疗,最大限度地抑制病毒,尽可能减少耐药发生,慢性乙肝需要抗病毒长期治疗,乙肝治疗指南和专家共识指出：,第四部分 博路定（恩替卡韦）,药

6、品名称与化学结构,通用名：恩替卡韦片商品名：博路定英文名：Entecavir Tablets性状本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。,主要成分为：2-氨基-9-（1S,3R, 4S）-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基-1,9-二氢-H-嘌呤-6-酮一水合物 分子式：C12H15N5O3H2O分子量：295.3,博路定产品说明书， SFDA 2005年11月批准,博路定药代动力学特征,吸收口服吸收迅速，0.5到1.5小时达到峰浓度（Cmax）食物影响口服吸收本品应空腹服用（餐前和餐后至少2小时）分布在人体各组织分布广泛。代谢在体内很少代谢，不是细胞色素P-450 (CYP450)酶系统的底物

7、、抑制剂或诱导剂。清除主要以原形通过肾脏清除，同时通过肾小球滤过和肾小管分泌。,博路定产品说明书， SFDA 2005年11月批准,博路定适应症,博路定 适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。,博路定产品说明书， SFDA 2005年11月批准,博路定的作用机制,选择性抑制HBV DNA 聚合酶 -抑制HBV DNA 复制，减少HBV 的产生,慢性乙肝的病理生理学瀑布样反应（Cascade） : -恩替卡韦治疗的益处,恩替卡韦作用于HBV DNA复制的三个步骤,Gilead Sciences. 2004. Hepsera (adefo

8、vir dipivoxil) prescribing information.,Seifer M et al. 1998. Antimicrob Agents Chemother. 42(12):3200-8.,博路定抗病毒活性强,博路定 EC50=4 nM,BMS document. Data on file.,EC50: 细胞培养中抑制50病毒所需要的药物浓度；EC50值越低，抗病毒活性越强。,博路定的抗病毒活性是核苷类药物中最强的（比拉米夫定强300倍）,耐药性,慢性乙肝的治疗是一个长期的过程，不能一蹴而就，长期以来，病毒对药物的耐药性，成了困扰慢性乙肝治疗的一个难题。,突变的类型,点突

9、变,缺失,插入,在刚刚结束的美国肝病学会（AASLD）第57届年会上，百时美施贵宝公司公布了博路定TM (恩替卡韦片)最新临床研究数据，并着重指出了该药物“高耐药基因屏障”的特性。 所谓“高耐药基因屏障”是指耐药所需要的耐药突变位点的数目在三个或以上。,一筷易断，十筷难折,Adapted from: Hadziyannis S, et al. Hepatology 2005; 42 (suppl 1):754A (Abstract LB14)Lai C-L, et al. Clin Inf Dis 2003; 36:687696, ADV PI,耐药置换的发生率 (%),疗程（年）,拉米夫定,

10、阿德福韦 HBeAg 阴性,恩替卡韦,阿德福韦 HBeAg 阳性,核苷初治患者基因型耐药的发生率,在核苷初治患者中博路定耐药发生率最低与同类药物同期相比耐药发生率最低,博路定3年耐药数据1%,核苷初治患者：耐药发生 0拉夫米定失效患者：耐药发生率 低 56届美国肝病年会报告 2005年11月,恩替卡韦的安全性与拉米夫定相似,在治疗浓度下，恩替卡韦对人体细胞无毒恩替卡韦与拉米夫定的不良反应发生率和类型相同（拉米夫定被认为耐受性良好）恩替卡韦治疗患者极少因不良反应而停药未经核苷治疗：ETV 1%，LVD 3%拉米夫定失效：ETV 2%，LVD 7%恩替卡韦的ALT升高发生率低恩替卡韦治疗时7% (

11、1/15)的ALT升高与病毒载量升高相关拉米夫定治疗时54% (15/28)的ALT升高与病毒载量升高相关,Baraclude clinical safety summary. 2004. BMS Document 930007940,Baraclude clinical overview. 2004. BMS Document 930008141,博路定特点小结,博路定特点-“一高一低，初治更好” 一高：代表高效。博路定是目前最强的抗乙肝病毒药物，抗病毒活性比其他核苷类药物强300倍以上，能非常显著地降低乙肝病毒DNA水平 一低： 指博路定极低的耐药性。 初治更好：指博路定用于核苷类药物初治患者，即从未使用过核苷类药物治疗的慢性乙肝患者，疗效最好，三年临床数据无耐药发生。,核苷初治乙肝患者长期治疗首选,博路定,总结,总结,慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一，严重危害人民生活和健康 ； 慢性乙型肝炎治疗的关键是抗病毒治疗；博路定是目前最强的抗乙肝病毒药物，具有极低的耐药性；所以说博路定是是针对乙肝的抗病毒治疗的,首选药物,Q&A,谢谢！,