氢溴酸右美沙芬控释（小丸）胶囊的稳定性研究.doc

1、氢溴酸右美沙芬控释（小丸）胶囊的稳定性研究作者：朱少璇，冯金华，卢克伟，谢志宏 【关键词】 氢溴酸右美沙芬 摘要:目的 考察氢溴酸右美沙芬控释胶囊的稳定性。方法 进行光照试验、高温试验、高湿（室温）试验、加速试验及室温留样考察，用相似因子评价释放度的稳定性。结果 小丸的各项指标均在要求的范围内，释放度相似因子均较大。结论 所制备的控释小丸稳定性良好。 关键词:氢溴酸右美沙芬；控释胶囊；稳定性 Abstract:Objective To evaluate the stability of the controlledrelease pellets of dextromethorphan hydr

2、obromide.Methods According to the requirement of appendix XIXC of China Pharmacopoeia (2005 edition,Part ) for stability test,factors influencing the test,accelerated test conditions and control samples were analyzed. Results and Conclusion All the indices accorded with the standard. The results sho

3、wed that the controlledrelease pellets have a good stability. Key words:dextromethorphan hydrobromide; controlledrelease pellets; stability 氢溴酸右美沙芬（dextromethorphan hydromide）是目前临床上应用最广的镇咳药物，作用与可待因相似或较强,治疗量对呼吸中枢无抑制作用，不产生依赖性和耐受性1 。该药普通片每日需口服 34 次，血药浓度波动较大，易引起口干、便秘、恶心等不良反应。为此，我们研制了氢溴酸右美沙芬控释胶囊（规格：30 mg

4、） ，以此来减少服药次数，维持口服后血药浓度平稳，降低不良反应的发生率，本文按照中国药典2005 版对其稳定性进行研究，报道如下。 1 仪器与试药 2RS-4 智能溶出仪（天津大学无线电厂） ，高效液相色谱仪（岛津10A 型） ，旋转沸腾床造粒机（GPCG1）流化床，BP110S 电子天平（德国Sartorius 公司，d=0.1 mg） ，快速搅拌制粒机（中国上海信谊制药设备公司） ，SH 010 恒定湿热试验箱（上海实验仪器总厂） ，250D 光照培养箱（金坛市富华仪器有限公司） ，电热培养箱（南通科学仪器厂） ，玻璃干燥器，聚酯瓶（广东佛山市有机制品厂） 。 氢溴酸右美沙芬（上海新亚制药

5、公司，纯度为 100.01%） ，氢溴酸右美沙芬控释胶囊（自制，规格 30 mg） ，乙腈（色谱纯） ，其他试剂均为分析纯。 2 方法与结果 2.1 色谱条件3 色谱柱：YWGC18 柱（25 cm4.6 mm） ；流动相：以含 0.007 mol/L的多库酯钠和 0.007 mol/L 硝酸铵（NH4NO3）在乙腈水（体积比 73）的混合物，用冰醋酸调 pH 值至 3.4，作为流动相；流速 1 mL/min；检测波长 280 nm；理论板数按氢溴酸右美沙芬计算应不低于 2 000，拖尾因子不得大于 2.5。含量测定时进样量 20 L；释放度测定时进样量 50 L。 2.2 含量测定方法 参照

6、文献3，4方法进行测定。 2.3 释放度检查方法 按中国药典 2005 年版附录释放度测定方法第二法，取氢溴酸右美沙芬控释胶囊，相当于氢溴酸右美沙芬 30 mg。以水 900 mL 为释放介质，转速为 100 r/min，依法操作。分别于 1、3、7 h 定时取样 5 mL。立即经 0.8 m 微孔滤膜滤过，自取样至滤过在 30 s 内完成，同时补充等量介质，取续滤液照“2.1”项下色谱条件测定,用外标法计算介质中样品浓度，并求出不同时间的释放度百分率。 2.4 释放度的稳定性评价方法：用相似因子法定量评价小丸稳定性试验前后的释放度变化。其基本方法为2： f2=50lg1+1/n n t=1W

7、t(Rt- Tt) 2-0.5100 f2相似因子；Rt原始样品时间累积释药百分率；Tt试验样品时间累积释药百分率；n释放度试验取样点数；本试验取 1、3、7，故 n =3。 Wt权重因子，因 1、3、7 为主要考察时间点，故确定W1=W7=0.33W3=0.34 该方程为方差总和的对数转换形式。f2 越大，表明两种制剂体外释放度越接近。当 f2=100 时，体外释放度完全相同； f20 则表明体外释放度差异大。 2.5 控释小丸的工艺制备 2.5.1 空白微丸制备 将淀粉（400 g） ，微晶纤维素(150 g)，蔗糖粉(450 g)置高速搅拌制粒机中混合均匀，加入 50%()乙醇溶液制成湿

8、料，将湿料经挤出机筛板挤出，等状颗粒置滚圆机内滚圆。选取 35 目丸芯，备用。 2.5.2 包衣微丸制备 将空白蕊心置于旋转沸腾床造粒机（GPCG1）硫化床中，以底喷方式进行上药喷液包衣，将羟丙基甲基纤维素（HPMC） ，主药分散于醇溶液中作为上药内层包衣液，测含量，分别以乙基纤维素，Sureleas 为外层包衣液，在持续搅拌下进行包衣。将上述包衣小丸在烘箱内干燥，检验合格后装入胶囊，包装，得产品。 2.6 影响因素试验 2.6.1 光照试验 取一定量胶囊分别放置于表面皿中，置 4 500 Lx 光源下约 25 cm 处非包装放置，于 0、5、10 d 取样测定。 结果见表 1，3 批胶囊各项

9、指标在要求范围内，小丸于各时间点的累积释药百分率亦在标准范围内。f2 值亦较大，表明小丸经光照试验后稳定性良好。表 1 光照试验样品测定结果（略） 2.6.2 高温试验 取一定量胶囊置于 60 恒温箱中放置，于 0、5、10 d 取样考察。 结果见表 2，3 批胶囊各项指标在要求范围内，小丸于各时间点的累积释药百分率亦在标准范围内。f2 值亦较大，表明小丸经光照试验后稳定性良好。表 2 加热试验样品测定结果（略） 2.6.3 高湿（室温）试验 取一定量胶囊置于恒温调湿箱25 ，92.5%（KNO3 饱和溶液） 中，于 0、5、10 d 取样考察。 结果见表 3、4 ，3 批胶囊在相对湿度 92

10、.5%时，平均增重 16.9%远大于 5%。引湿性试验表明，小丸吸湿后，胶囊变软，小丸体积稍增大。本品有一定的吸湿性。小丸在 75%相对湿度下，平均增重 2.1%，小于5%。3 批胶囊各项指标均在要求范围内，小丸于各时间点的累积释药百分率亦在标准范围内， f2 值亦较大，表明小丸在 75%湿度（室温）条件下稳定性良好。说明本品应密封保存。表 3 引湿性试验样品增重结果（略）表 4 引湿性试验样品测定结果（略） 2.6.4 加速试验 样品按上市包装（聚酯瓶包装）密封于温度（402），湿度（755）%（NaCl 饱和溶液）放置 6 个月，0，1，2，3，6 月末取样测试。 结果见表 5，3 批胶囊

11、各项指标在要求范围内，小丸于各时间点的累积释药百分率亦在标准范围内。f2 值亦较大，初步表明小丸稳定性良好。表 5 加速试验样品测定结果（略） 2.6.5 室温留样长期考察 试验条件与方法：温度（252），相对湿度（755）%（NaCl 饱和溶液） ，样品按上市包装（聚酯瓶包装）密封放置 24 个月，于0，3，6，9、12、18、24 月末取样测定。 结果见表 6，3 批胶囊各项指标在要求范围内，小丸于各时间点的累积释药百分率亦在标准范围内。f2 值亦较大，表明小丸室温放置有效期至少可达 2 年。表 6 长期室温试验样品测定结果（略） 3 讨 论 3.1 FDA 认为，当 50f2100 时，

12、从生物等效性考虑可认为制剂具有相似的体外释放度。本实验稳定性试验中，小丸于各时间点的累积释药百分率在标准范围内，释放度因子均较大，因此可认为小丸具有相似的体外释放度。此外，将小丸于各时间点的累积释药百分率对时间进行释药方程拟合，结果仍较好地符合零级释药，表明小丸仍保持控释特性。 3.2 通过对所研制的控释小丸进行影响因素试验、6 个月加速试验以及 2 年留样观察，考察胶囊性状、颜色、含量释放度等，结果表明小丸的稳定性良好。因此认为本品辅料以及工艺不影响原料的稳定性。本品的有效期可定为 2 年。 参考文献: 1郭磊.镇咳药物的研究进展J.国外医药:制剂、合成、生化分册,2000，21（1）：9. 2刘清飞,周莉玲.银杏总内酯控释小丸的稳定性研究J.中成药,2004，26（5）：349. 3冯金华,谢志宏.HPLC 法测定氢溴酸右美沙芬控释胶囊的释放度和含量J.广东药学院学报,2004，20（5）：469.