多器官衰竭级研究生.ppt

1、多器官功能不全综合征,病理生理学专题,( Multiple organ dysfunction syndrome , MODS ）,内蒙古医学院病生教研室,严重创伤、烧伤、大手术、休克和感染等急性损伤24h后，同时或相继出现2个或2个以上系统的器官功能障碍以至衰竭的过程，即急性病人多个 器官功能障碍已不能维持内环境稳定的临床综合征,称为多器官功能不全综合征(MODS),第一节 概 述,一、概念,MODS包括器官损害由轻到重的过程，轻 者发生器官的生理功能异常，重者达到器官、系统衰竭的程度,称为多器官衰竭(MOF)或多系统器官衰竭( MSOF）,原发某个器官衰竭引起另一个或几个器官衰竭不属于MO

2、F,如：慢性心衰合并肾衰,注意,产生的历史背景,1930年,1940年,1950年,1960年,1970年,1980年,1990年,休克,急性肾衰,急性呼衰,MOF,发病率/死亡率,二次大战,朝鲜战争,越南战争,一次大战,注意到了“急性呼吸窘迫综合”(ARDS) 此后成为研究的焦点。迄今ARDS的死亡率仍居高不下,第一次世界大战,应用输血防治休克，降低创伤和 失血引起休克的发生率,发现肾衰问题，并进行有效的治疗,确定急性失血在休克 中的作用,第二次世界大战,朝鲜战争,越南战争,可逆性强，早期诊治，,1973年,序贯性系统衰竭,70年代末, 多器官衰竭(MOF), 多系统器官衰竭(MSOF),9

3、0年代（ACCP/SCCM会议）, 多器官功能不全综合征(MODS),MOF是MODS发展结果,MODS比MOF合理，理由：,此综合征是一个连续的、 进行性发展的过程,对此危重病症应早期发现、 早期防治、不能等到衰竭,MODS的变化具有双相性， 可逆好转，也可恶化、衰竭,MODS在高危人群中的发生率约6一7，死亡率高，平均约70。呼吸衰竭和肾功能衰竭对死亡率的影响较大。 单个器官衰竭的死亡率为1530 2个器官衰竭者为45 一55 3个以上死亡率超过80 4个以上器官衰竭很少存活 MOF是监护病房、外科和创伤病人死亡的重要原因，占外科ICU死亡病例的5080。,出现黄疸或肝功能不全，血清总胆红

4、素大于34.2molL(2mgdl)，肝脏血清酶谱在正常值上限的2倍以上。可能出现肝性脑病,二、判断标准,(1)肺衰竭,发生ARDS，患者有明显呼吸困难，肺顺应性显著降低。PaO2低 (50mmHg)，或需要吸入50以上氧气才能维持PaO2在6.65kPa以上。必须借助人工呼吸器维持通气5天以上,(2)肝衰竭,发生胃肠粘膜应激性溃疡。患者可突然呕血，内镜可证实有浅表溃疡或出血，24h出血超过600ml以上。可以发生胃肠道缺血梗死或急性穿孔,(3)肾衰竭,血浆肌酐浓度持续增高，大于177molL(2mgdl)；尿素氮大于17.85mmolL(50mgdl)。少尿、无尿或尿量无明显减少。严重者需以

5、人工肾维持生命。,(4)胃肠道衰竭,血小板50109L，凝血时间和部分凝血活酶时间延长达对照的2倍以上，血浆纤维蛋白原水平低于200mgdl，可检测到纤维蛋白降解产物。临床上可有出血倾向。,突然发生低血压，心指数0.1，但应除外其他原因引起的血白细胞计数异常(如化疗、白血病)。,1994年由Hayden推荐了儿科诊断标准是具有下列4项体征中的2项或2项以上：体温38oC或12109/L或杆状核细胞0.10。,评价： 指标敏感，但特异性差 没有反映原发病灶，应积极寻找 阳性指标多少与预后关系密切,目前多数学者倾向于将SIRS过程人为划分为4个阶段： 诱导阶段 细胞因子合成分泌阶段 细胞因子连锁反

6、应阶段 二级炎症介质导致细胞损伤阶段,难以控制的全身过度炎症反应，表现为肝、肺、肠等多器官内多形核细胞贴壁，巨噬细胞活化，激活补体系统，产生大量炎性介质入血，从而激发SIRS，破坏内环境稳定，损坏器官功能，导致MODS。,SIRS是感染因素和非感染因素导致机体过度炎症反应的共同特征，SIRS是MODS的某一阶段或全过程。MODS是SIRS进行性加重的最终结果。,单核吞噬细胞系统激活引起的炎症反应，促炎介质大量释放，TNFa、IL-1、IL-6、IL-8、 PAF加重组织器官的损伤。,在SIRS时产生MOF的机制,SIRS时机体是处于全身持续高代谢 状态，氧利用障碍、耗氧量增加,高动力循环状态、

7、内脏缺血,过度炎症反应、免疫功能低下,严重创伤、休克、感染补体激活产生C5a趋化中性粒细胞聚集与内皮细胞相互作用白细胞沿壁滚动,游出管壁，破坏血管形成微血栓，阻塞血管,# 中性粒细胞 内皮细胞相互作用炎症反应,粘附内皮细胞,细胞因子(TNF、IL-1、IL-8、GM-CSF)、花生四烯酸代谢产物、血小板激活因子、C5a、内毒素、凝血酶等,其过程大致为：,中性粒细胞沿血管壁滚动,中性粒细胞牢固粘附于血管内皮,中性粒细胞经内皮游出血管壁到达组织间隙,这些过程中都有粘附分子作为细胞的受体起作用。能刺激这些受体的生物因素有：,这些粘附分子可分3类 1 整合素(integrin) 是一类糖蛋白，由3个异

8、二聚体亚单位组成。每个亚单位有共同的链(CDl8)，但链各不相同，称为CDlla CD11b、CDllc中粒细胞能表达CDllb。,2 选择素(selectin) 是细胞表面糖蛋白家族 有P-、E-、L-选择素3种。 P-、E- 选择素存在于血管内皮细胞， L-选择素存在于中性粒细胞， 在早期沿内皮细胞滚动过程中起作用。,细胞内粘附分子(ICAM) ICAM类在结构上是免疫球蛋白，因此又称免疫球蛋白基因超家族。 主要与中性粒细胞上的CDllbCD18结合，在牢固粘附于内皮的过程中起作用。,中性粒细胞激活粘附于血管内皮的过程中，,释放出氧自由基、花生四烯酸代谢产物(血栓素、白三烯等)、蛋白酶(弹

9、性蛋白酶、胶原酶等)和溶酶体酶,引起内皮细胞损害、血管壁通透性增加和水肿。,聚集形成微栓子，阻塞在多个器官的微循环,均引起组织损害和器官功能不全。,中性粒细胞内皮细胞相互作用导致组织损伤是细菌、内毒素、细胞因子和缺血再灌流损伤等引起MODS的一条共同途径。 在实验和同期临床中试用各种抗粘附分子单抗阻止中性粒细胞粘附于血管内皮，可明显减轻失血、休克、缺血再灌流等过程中的内皮细胞和心、肝、肺、肾等组织损伤，延长动物的存活时间。,代偿性抗炎反应综合征(CARS),是指创伤、感染时机体产生可引起免疫功能降低和对感染易感性增加的内源性抗炎反应。,1996年Borle提出了代偿性抗炎反应综合征(CARS)

10、,CARS的发生参与的因素：内源性抗炎介质 目前认为PGE2的大量和持续释放是导致CARS的主要原因。 PGE2诱导TH2细胞和巨噬细胞释放IL-4、IL-10、 IL-11抗炎介质，TNFa、转化生长因子、NO。糖皮质激素和儿茶酚胺 是重要的抗炎性内分泌激素。炎症性细胞凋亡 是影响CARS的主要因素,有人提出CARS在临床上以免疫抑制为主，早期具有代偿意义，可以减轻炎症对机体造成的损害，应给予保护。但晚期常因免疫功能的严重抑制而造成无法控制的感染，甚至危及生命。故早期应用炎症介质拮抗剂可对抗过度的炎症反应，而晚期应用反而有害。,近年来有人提出，如果在有CARS的病人中又表现出明显的SIRS特

11、征，此种情况称其为混合型拮抗反应综合征(MARS)。,SIRS与CARS相互作用加强，最终形成对机体损伤更强的免疫失衡，即混合性拮抗反应综合征（MARS）,在MODS发展中，CARS与SIRS并存,早中期SIRS占优势,后期CARS发挥作用,SIRS、 CARS、 MARS均是MODS发病基础,SIRS,CARS,正常,SIRS,CARS,促炎反应,SIRS,CARS,抗炎反应,1、 循环血流减少 在创伤、失血引起休克的过程中，各器官血流量减少，再加上交感肾上腺系统兴奋引起内脏血管收缩，出现低灌流状态，最终引起MSOF。 2、 缺血再灌注损伤 机制为： 钙超载 氧自由基形成,器官血流量减少和再

12、灌注损伤,由氧诱发的自由基称为氧自由基，包括超氧阴离子(O2)、羟自由基 (OH)。 在生理状态下，98%的氧分子通过细胞色素氧化酶系统接受4个电子还原成水，同时释放能量，仅1-2的氧经单电子还原成O2 ，或再接受一个电子生成H2O2。 H2O2不是自由基，但其氧化能力很强，易生成OH。,(一) 氧自由基的概念与生成,1氧自由基,单线态氧(1O2)是一种激发态氧，易氧化不饱和脂肪酸，与H2O2 均属活性氧 活性氧为化学性质较基态氧活泼的含氧物质，包括氧自由基和非自由基的含氧产物。活性氧生成的反应式为：,O2, O2O2 是其它氧自由基或活性氧产生 的基础，O2可来源于：1).自然氧化: 还原型

13、cytC,Hb,Mb,CA,甲状腺素等。2). 酶氧化：如XO、醛氧化酶等3). 线粒体：如还原型辅酶Q，cyt C，黄素蛋白 4). 毒物作用于细胞：如CCl4、百草枯等 OH 是最活跃最强力的自由基,2脂性自由基 指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物烷自由基(L)、烷氧自由基(LO)、烷过氧自由基(LOO)等。 3. 其它自由基 如氯自由基（Cl.）、甲基自由基（CH3.）和一氧化氮(NO)。 自由基的化学性质极为活泼，具有强烈的引发脂质过氧化的作用.,生理情况下，细胞内存在的抗氧化物质(SOD)可以及时清除自由基，使自由基的生成与降解处于动态平衡之中，对机体并无有害影响。

14、 病理情况下，由于活性氧生成过多或机体抗氧化能力不足，则可引发链式脂质过氧化反应损伤细胞膜，进而使细胞死亡。,1黄嘌呤氧化酶形成增多 黄嘌呤氧化酶(XO)及其前身黄嘌呤脱氢酶(XD)主要存在于毛细血管内皮细胞内。正常90以XD的形式存在，XO仅占10。 缺血-再灌注时黄嘌呤氧化酶在氧自由基生成增多中的作用如下图所示：,(二) 氧自由基生成增多的机制,缺血时,再灌注,黄嘌呤氧化酶源性氧自由基的形成,（原发ROS）,2中性粒细胞 中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量增加，其摄入O2的70-90在NADPH氧化酶和NADH氧化酶的催化下，接受电子形成氧自由基，用于杀灭病原微生物。 呼吸爆发(氧爆发): (r

15、espiration burst) 组织缺血可激活补体系统，或经细胞膜分解产生多种具有趋化活性的物质(C3,LTs等)，吸引激活PMN。再灌注期O2供,激活的PMN耗氧量显著，产生大量氧自由基, 造成细胞损伤; 这种现象称为。（继发ROS）,3线粒体 线粒体是细胞氧化磷酸化反应的主要部位，再灌注时，损伤的线粒体电子传递链可能是氧自由基的重要来源。 缺血使ATP，Ca2+入线粒体，使其功能受损，cyt氧化酶系统功能失调，氧经单电子还原而形成ROS增多。,4儿茶酚胺的自身氧化 缺血缺氧作为机体应激因素可刺激机体释放大量儿茶酚胺，一方面对机体产生重要的调节作用，但另一方面，过量的儿茶酚胺特别是它的氧

16、化产物可产生具有细胞毒性的氧自由基。 实验证明，在肾上腺素代谢生成肾上腺素红的过程中有O2产生。,(三) 自由基的损伤作用 有证据表明，给予外源性自由基发生剂可使正常及缺血组织细胞受到严重损伤，自由基清除剂则可有效减轻缺血- 再灌注损伤。 自由基具有极为活泼的反应性，可与各种细胞成分，如膜磷脂、蛋白质、核酸等发生脂质过氧化反应，造成细胞结构损伤和功能代谢障碍。,1. 破坏脂质细胞膜： 细胞膜磷脂中多聚不饱和脂肪酸和脂肪酸(RH)的不饱和双键极易受到氧自由基攻击，导致脂质过氧化反应，激起自由基的链锁、增殖反应，形成一系列的脂质自由基及其降解产物丙二醛（MDA）。 这些脂质自由基(R、ROO)将进

17、一步引起膜的流动性降低，通透性增高，线粒体肿胀，溶酶体破坏，溶酶体酶释放，特别在再灌注损伤的情况下，自由基的损伤比单纯缺血损伤更严重。,缺血再灌注对脂质膜的影响,2. 破坏蛋白质和酶： 自由基可以使蛋白质和酶分子聚合、交联、肽链断裂，引起蛋白质变性和酶的活性丧失，并影响受体与膜离子通道。 自由基可使酶的巯基氧化，形成二硫键；也可使氨基酸残基氧化，胞浆及膜蛋白和某些酶交联形成二聚体或更大的聚合物，直接损伤蛋白质的功能。 自由基也可激活一些酶如PLA2 ，使膜磷脂释出AA, 使PGs, LTs,炎性反应。,3. 破坏核酸和染色体： 氧自由基可使DNA链断裂，并与碱基发生加成反应，引起染色体的畸变和

18、断裂。这种作用的80为OH所致，因OH易与脱氧核糖核酸及碱基反应并使其结构改变。 4. 破坏细胞间基质： 氧自由基可使透明质酸降解、胶原蛋白发生交联，从而使细胞间基质变得疏松，弹性降低。,自由基对膜的损伤,肠源性内毒素血症,肠道细菌移位,内毒素来源,外源性,内源性,原发或继发感染病灶释放,肠道内毒素的转移,正常肠粘膜具有屏障功能,物理性屏障,化学性屏障,生物性屏障,免疫性屏障,这种肠内细菌侵入肠外组织的过程称为细菌移位。,许多死于全身性感染和 MSOF的病人血中可培养出肠道细菌，而临床和尸检均未发现感染病灶，使人设想这些感染源于肠道，称为肠源性感染。,正常肠道菌群生态平衡破坏， 革兰氏阴性 细

19、菌过度生长,肠道细菌移位的条件, 肠粘膜屏障结构或功能障碍, 机体防御和免疫机制受损,肠粘膜屏障功能损害的原因, 肠缺血缺氧和再灌流损伤,应激反应,低血量性休克,肠系膜的小血管收缩,肠壁缺血缺氧,肠粘膜受损伤,氧自由基,再灌流损伤,黄嘌呤脱氢酶,（肠粘膜上皮细胞）,缺血,黄嘌呤氧化酶,灌流后,黄嘌呤,02,肠粘膜受损伤, 肠的营养障碍,危重病人和大手术后长 时间经静脉营养,肠粘膜萎缩,肠屏障功能减弱,细菌移位,肠粘膜上皮细胞生长更新极快，面积大,肠腔内食物的存在是肠粘膜生长最重要的刺激物,近几年研究发现，肠道在多器官功能障碍综合征(MODS)的发生发展中起着重要作用还表现在以下几方面，,1、

20、肠道的缺血、缺氧、微循环障碍 MODS发生时常伴有低灌流状态，在这种情况下，机体出现全身血流重新分布，通过减少四肢、肠道的血流，来保护心 脑等重要器官，同时肠道血流灌注相对减少，胃肠组织氧供 下降，当超出机体代偿能力时，产生无氧代谢、黏膜酸中毒，导致肠黏膜上皮损伤,2 肠道通透性升高 许多研究证实，脓毒败血症和重症患者的肠黏膜的通透性升高，而且这种通透性增加与感染的严重程度是一致的。 有人发现，肠黏膜的完整性可避免导致MODS发生，这种肠黏膜通透性的升高可以通过热休克反应降低。它的机制可能是升高白细胞介素10(1L-10)的水平来实现的。,3 细胞因子的作用 肠道在缺血再灌注损伤后，可产生肿瘤

21、坏死因子(TNF- a)、白细胞介索- 6(1L-6)、白细胞介素-2(1L-2)等细胞因子。,研究发现通过对兔的盲肠结扎加穿孔的实验中应用抗TNF抗体后，直肠温度降低，血清TNF和IL-6水平下降，器宫病理改变减轻，生存率显著提高。,研究发现，在多处创伤伴休克时，肠道隐窝 的细胞大多数凋亡，而且肠道细胞的DNA断裂增加，且与创 伤的严重性成正比，而凋亡可能在MODS的发展中起着重要作用。,4 肠道细胞的凋亡和DNA断裂,5 胃肠道动力功能改变 失血性休克后，由于低氧血症，氧自由基、应激及植物神经功能紊乱，可出现胃肠电节律紊乱及振幅改变，其中胃窦慢波频率下降40，小肠下降25，并且有研究发现，

22、肠缺血再灌注后存在小肠移行性综合肌电(MMC)异常，小肠传输延迟。 多项研究发现，促进胃肠道动力治疗可改善肠屏障功能，此在MODS的防治小可能有积极作用。,细胞凋亡的发生,研究表明：发现严重创伤后早期某些淋巴细胞和器官（胸腺、脾脏、骨髓、淋巴结）发生凋亡，使机体免疫功能低下。,创伤后糖皮质激素增多、内毒素血症、各种细胞因子释放，细胞内钙超载，酶活性改变，核内相关基因抑制,机制,1、 组织的氧债增大 机体所需的氧 耗量与实测氧耗量之差称为氧债， 氧债增大反映组织缺氧。,细胞代谢障碍,2、能量代谢障碍 组织灌流量减少和再灌流损伤都损害线粒体的结构和功能，使氧化过程发生障碍，ATP产生减少而发生器官

23、功能损害。,3 高代谢,静息时全身氧耗量增高的情况称为高代谢,高代谢的标志：,概括起来就是高分解代谢（糖类、脂类和氨基酸利用增加，肌肉蛋白质分解增加）和高动力循环（心输出量增加和外周血管阻力下降）,静息能量消耗,增加,全身氧耗量,高代谢的发生机制,应激激素分泌增多,创面热量丧失,细胞因子的作用,分解代谢增强，细胞耗氧增加,应激激素分泌增多,应激激素,儿茶酚胺,高血糖素生长激素,甲状腺素,肾上腺皮质激素,创面皮肤破损使隔热作用丧失,创面热量丧失,创面水分蒸发增多,带走大量体热,机体为维持体温恒定,加强产热，致使代谢率升高,大量体热从创面丧失,TNF、IL-1、IL-6、IL-8、血小板激活因子和

24、干扰素等都能诱导产生急性期蛋白，引起发热和高代谢，大量分解自身蛋白质，造成恶病质状态，损害器官组织结构和功能,细胞因子的作用,4、氧利用障碍,有氧代谢需要氧的供给。氧从肺泡进入肺毛细血管血液，随心搏输出分布到全身器官和组织，组织的氧分压必须满足其有氧代谢的需要；细胞对氧的摄取和利用则是细胞最终进行有氧代谢的关键。,细胞代谢障碍,组织的氧债增大,能量代谢障碍,高代谢,氧利用障碍,第四节 各器官功能改变的特点,一、肺功能不全,MODS病人常最先出现肺功能不全，轻者称为急性肺损伤，严重的称为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。多在创伤和感染发生的2472h内出现。以后发生肝、胃肠道、肾和凝血系统功能不全

25、。,肺衰竭的发生率最高。,临床统计MOF病人83100发生肺衰竭,为什么？,肺是全身静脉血的滤器，血内的有害物质容易阻留在肺, 肺泡巨噬细胞和炎性细胞释放出各种 炎症介质，损伤肺组织,许多病人起初仅有ARDS，以后相继发生其他器官系统衰竭，发展为MOF。,二、肝功能不全,枯否细胞激活后产生的TNF、IL-1以及其他炎症介质，直接损伤邻近的肝细胞和远隔器官组织，导致MSOF,MODS时爆发性肝衰竭少见，不到10，但血清转氨酶和胆红素升高则常见，多达95。创伤、休克和全身性感染都可引起肝血流量减少，直接影响肝细胞和枯否细胞能量代谢。,黄疸多在创伤后5天左右出现，8 -10天达高峰，常由全身性感染引

26、起。肝在机体防御机制中很重要，感染性休克伴严重肝损伤者死亡率几达100。,危重病人发生肾衰竭的危险因素有三：低血压、全身性感染、肾性毒物。,三、肾功能不全,常发生急性肾功能衰竭，较早，常与肺同时或相继发生，发生率约40一55,在决定病情的转归中起关键作用。有肾衰竭者多死亡，无肾衰竭者即使有3个器官衰竭往往也可存活,四、心功能不全,发生率为1023,主要表现,突然发生低血压,(60mmHg)以下,心指数低于1.5L(minm2),对正性肌力药物不起反应,早期,高排低阻,心输出量增加,全身血管阻力降低,晚期,心输出量减少,射血分数降低,血压下降,心衰,加剧MSOF发生,肠缺血再灌流损伤导致肠屏障损

27、害，使菌血症，内度素血症，败血症发生率很高，,五、胃肠道功能不全,创伤、脑外伤、烧伤和全身性感染发生胃肠粘膜糜烂(病变侵犯到上皮表层)和浅表溃疡(侵犯到粘膜下层)常预示早期的多器官衰竭,缺血的肠可以作为MSOF的发源地,MODS一旦发生，救治十分困难，因此重要在预防。目前临床上采用对症治疗和器官支持疗法。由于MODS的发生机制尚不明了，发病学防治还未在临床推行。但已进行这方面的实验研究。根据MODS的病理生理变化，其防治原则应该是：,第五节 防治原则和实验性治疗,一、防治感染和创伤以去除M0DS的病因 二、及时补足血容量、防治休克和缺血再 灌流损伤三、阻断炎症介质的有害作用 (1)糖皮质激素 (2)非类固醇性抗炎药 (3)抗氧化药物,(4) 鱼油 ：鱼油中富含-3不饱和脂肪酸， 它可刺激免疫系统。 (5) 已酮可可碱 (6)血液滤过或血浆交换除去过多炎症介质 四、免疫疗法 (1)抗内毒素单抗 (2)抗TNF单抗 (3)抗中性粒细胞内皮细胞粘附分子单抗,五、尽可能由胃肠道进食六、提高氧供，增加组织对氧的摄取七、代谢支持,Thank You！,