DPP4与β细胞功能探讨.ppt

1、,本幻灯片适用于中小型会议，阐述了安立泽与beta细胞功能的探讨，也提到了磺脲类药物可能对beta细胞的不利影响，本幻灯片纳入了2014年ADA SAVOR关于beta细胞功能保护的数据,DPP4抑制剂与细胞功能探讨,137.908,022-2015/08/05,目录,2型糖尿病永远的痛：细胞,传统降糖药物无法阻止或逆转细胞功能,沙格列汀对细胞的保护作用,Rhodes CJ. Science. 2005 Jan 21;307(5708):380-4.,细胞减少及功能衰竭是2型糖尿病的核心病理生理缺陷,正常,2型糖尿病,单纯性肥胖,Yoneda S, et al. J Clin Endocrin

2、ol Metab. 2013 May;98(5):2053-61.,随着T2DM疾病进展，细胞显著减少,Rahier J, et al. Diabetes Obes Metab. 2008 Nov;10 Suppl 4:32-42.Henquin JC, et al. Diabetologia. 2011 Jul;54(7):1720-5.,T2DM患者胰腺细胞显著减少，细胞无显著变化,Cryer PE. Endocrinology.2012 Mar;153(3):1039-48.,细胞的减少和功能障碍，同时引起高血糖和低血糖风险增加,病理状态(细胞功能障碍)：血糖降低时，胰高糖素释放不会相应

3、增加，导致低血糖风险增加血糖升高时，胰岛素释放不会相应增加，胰高糖素释放不会减少，导致持续高血糖,生理状态(细胞功能正常)：血糖降低时，胰岛素释放减少，胰高糖素释放增加，导致血糖升高，恢复正常血糖升高时，胰岛素释放增加，胰高糖素释放减少，导致血糖降低，恢复正常,细胞减少是否能被阻止？,细胞不足导致高血糖,高血糖导致细胞功能障碍,细胞进一步减少,我们能否阻止细胞减少？,目录,2型糖尿病永远的痛：细胞,传统降糖药物无法阻止或逆转细胞功能,沙格列汀对细胞的保护作用,UKPDS group. Diabetes. 1995; 44(11): 1249-58. UKPDS group. Lancet. 1

4、998;352(9131)854-65.,UKPDS研究：随治疗时间延长，二甲双胍无法阻止细胞功能下降，且血糖逐渐上升,Maedler K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Jan;90(1):501-6.,促泌剂可能导致细胞调亡,Shin MS, et al. Diabetes Technol Ther. 2012 Nov;14(11):1033-42.,磺脲类药物治疗时间与细胞功能障碍相关,多变量分析结果显示，在校正糖尿病病程及C肽水平随访时间后，磺脲类药物的治疗时间是唯一与C肽水平下降显著独立相关的因素OR=1.230(95%Cl 1.007-1

5、.052),P=0.042,一项纳入504例T2DM患者的回顾性分析，患者起始C肽浓度0.6ng/ml，且至少做过2次C肽检查(检查时间间隔至少2年)，将患者分为2组：C-肽水平下降组(n=259)与C-肽水平未下降组(n=245),王庆美, 等. 中国糖尿病杂志. 2011; 19(4):307-10.,动物实验显示：磺脲类药物可能促进胰岛细胞的凋亡，且呈时间-剂量依赖性增加,目录,2型糖尿病永远的痛：细胞,传统降糖药物无法阻止或逆转细胞功能,沙格列汀对细胞的保护作用,Drucker DJ,Nauck MA.Lancet.2006;368:1696-705. Idris,Donnelly R

6、,Diabetes Obes Metab.2007;9:153-65.Barnett A.Int J Clin Pract.2006;60:1454-70.,安立泽通过对、细胞双重作用机制，葡萄糖依赖性降糖,胰腺,胃肠道,进食,细胞,细胞,净效应：血糖,GIP,GLP-1,GLP-1,DPP-4酶灭活肠促胰素GLP-1和GIPDPP-4抑制剂抑制DPP-4酶从而延长肠促胰素活性,DPP-4酶,2013 EASD Poster 43,GLP-1和DPP-4抑制剂可改善棕榈酸酯诱导的胰岛超微结构改变,*P0.05 vs 其他组RER：粗面内质网,*P0.05 vs 其他组#P0.05 vs 对照组

7、、棕榈酸酯,Poucher SM, et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Oct;14(10):918-26.,动物实验(小鼠模型)显示：沙格列汀可增加细胞数量和面积,STZ组细胞量下降85%(B组)研究结束时，接受DPP-4抑制剂治疗组细胞量增加23-223%(C-F组)沙格列汀预治疗(D组)和造模后治疗(F)组均有效改善细胞量和面积，表明具有保护和恢复细胞效应,赋形剂STZ 50mg/kgSTZ+西格列汀10mg/kg(第1天)STZ+沙格列汀10mg/kg(第1天)STZ+西格列汀10mg/kg(第11天)STZ+沙格列汀10mg/kg(第11天),DeFro

8、nzo RA, et al. Diabetes Care.2009Sep;32(9):1649-55.,临床研究显示：沙格列汀治疗显著改善胰岛细胞功能,Impact of treatment with saxagliptin on glycemic stability and -cell function in the SAVOR-TIMI-53 study. ADA. 2014,SAVOR研究：沙格列汀显著降低血糖不稳定性，可能保护细胞功能,HOMA-2：胰岛素分泌指数，用于评估细胞功能,SAVOR研究结果显示，与安慰剂相比，沙格列汀治疗显著降低血糖的不稳定性(OR 0.60; 95%Cl 0.57-0.65; P8.5%。随机加用沙格列汀(5mg QD或阿卡波糖(50mg TID)治疗12个月,细胞减少是T2DM的核心病理生理缺陷，且随疾病进展显著减少传统降糖药如二甲双胍、促泌剂无法阻止细胞功能的下降动物及临床研究显示，沙格列汀具有潜在的细胞功能保护作用沙格列汀可增加细胞数量和面积，可能改善细胞功能SAVOR研究显示：沙格列汀可减少细胞功能的恶化，可能延缓糖尿病的疾病进展相比阿卡波糖，沙格列汀更有效改善老年T2DM患者的细胞功能,总结,