1、第五章 消化系统药物,Digestive System Agents,第一节 抗溃疡药,Anti-ulcer Agents,3,各类抗胃溃疡药物,一抗酸药,4,各类抗胃溃疡药物,二抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2 受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂,5,胃酸分泌示意,6,各类抗胃溃疡药物,三粘膜保护药枸椽酸铋钾硫糖铝,7,各类抗胃溃疡药物,四抗微生物药物长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡,8,抗微生物药物,9,幽门螺杆菌感染导致的疾病,一、H2受体拮抗剂,H2-Receptor Antagonist,1
2、1,主要学习内容,西咪替丁 雷尼替丁,12,西咪替丁 Cimetidine,甲氰咪呱泰胃美 Tagament,掌握,13,西咪替丁 结构和命名,N-甲基-N”-2-(5-甲基-1H-咪唑- 4-基)-甲基硫代-乙基-N-氰基胍N-Cyano-N-methyl-N-2-（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methylthio-ethyl guanidine,14,西咪替丁 发现,组胺的作用在20世纪40年代，发现涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节,15,西咪替丁的发现历程,16,西咪替丁 合成分析,17,西咪替丁 合成路线,18,西咪替丁 理化性质,1，碱性2，水解性3，鉴
3、别,19,西咪替丁 碱性,pKa1 (HB+) 6.8在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 饱和水溶液呈弱碱性反应 用高氯酸的非水滴定来测含量,20,西咪替丁 水解产物,氨甲酰胍,胍,21,西咪替丁 鉴别反应 1,胍基的鉴别: ( 硫酸铜氨水 ),22,西咪替丁 鉴别反应 2,含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸,23,西咪替丁 体内代谢,口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的 70% 药物的大部分以原形随尿排出12小时排除40-50%,24,西咪替丁 临床作用,治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效 中断用药后复发率高，需维持治疗 可用于增强免疫
4、功能,25,西咪替丁 副作用,与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用 停药后可消失,26,与其它药物的相互作用,可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除 如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等,27,雷尼替丁 Ranitidine,第二个上市 H2受体拮抗剂,掌握,28,雷尼替丁和西咪替丁的结构比较,雷尼替丁,29,雷尼替丁 结构和命名,N-甲基-N- 2- 5- （二甲氨甲基）-2-呋喃基 甲基 硫代 乙基 -2-硝基-1,1-乙烯二胺 盐酸盐,30,雷尼替丁 发现,Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-too H
5、2受体拮抗剂药物 开始时研究四唑衍生物，未能成功,31,雷尼替丁 发现,选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性终于得到了成功,32,侧链与咪丁硫脲相同,雷尼替丁 发现,为什么用呋喃环作母体？估计与主研人员的个人经验有关 博士工作为呋喃衍生物的研究,33,雷尼替丁 作用,用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效,34,雷尼替丁 副作用,较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小,35,其它H2受体拮抗剂,噻唑环,36,H2受体拮抗剂的构效关系,法莫替丁尼扎替丁,含硫四原子链,37,罗沙
6、替丁,二、质子泵抑制剂,Proton Pump Inhibitor（PPI),39,胃酸分泌原理示意,40,质子泵抑制剂的作用特点,1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小,41,奥美拉唑 发现,早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中,42,奥美拉唑 结构和命名,(R, S）5-甲氧基-2- (4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺酰基)-1H - 苯并咪唑,掌握,43,奥美拉唑 结构特点,苯并咪唑环,吡啶环,联结的亚磺酰基,44,亚砜化合物的光学活性,硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性,45,奥美拉唑 光学活性,左旋体有活性，现大量药用为外消旋
7、体,左旋体-埃索美拉唑于2000年上市,46,奥美拉唑 合成,47,奥美拉唑 理化性质,弱酸弱碱性水溶液中不稳定对强酸 不稳定 应低温避光保存,弱酸性,弱碱性,48,奥美拉唑 制剂,一般作成肠溶胶囊 奥美拉唑遇酸不稳定,49,作用机制,次磺酰胺的前药(prodrug),次磺酰胺-活性代谢物,=O,=O,OH,50,临床作用,治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强 5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效 对卓、艾二氏综合症患者有效,51,特点,比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少 自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位,52,其它质子泵抑制剂,吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。,兰索拉唑,潘妥拉唑,53,质子泵抑制剂的缺陷,不宜长期连续使用 长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制 导致高胃泌素血症 可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂 非共价键的结合,54,类癌的图片,55,研究中的可逆的质子泵抑制剂,,Thank You !,
