卒中指南更新他汀防治缺血性卒中新指南新理念.ppt

1、新指南、新理念2014年AHA/ASA卒中二级预防指南胆固醇治疗理念更新与解读,芜湖市第二人民医院 神经内科庞洪波,2014年5月1日 AHA/ASA更新缺血性卒中二级预防指南,Stroke. published online May 1, 2014;,新指南开宗明义：推荐基于证据，目的直指预防卒中再发,The aim of this updated guideline is to provide comprehensive and timely evidence-based recommendations on the prevention of future stroke among su

2、rvivors of ischemic stroke or transient ischemic attack.指南的更新旨在提供综合的、及时的、基于循证的推荐，目的是预防缺血性卒中/TIA患者未来的卒中再发。,Stroke. published online May 1, 2014;,新指南的更新：与ACC/AHA胆固醇新指南的精神一致,不再设立LDL-C目标值无大型随机对照研究具体地验证卒中/TIA患者应达到怎样的LDL-C目标值为预防卒中复发而设定LDL-C目标值的获益尚未明确建立不再推荐升高HDL-C的药物治疗AIM-HIGH、 HPS-2 THRIVE、 ILLUMINATE、 da

3、l-OUTCOMES等多项研究证实升高HDL-C未能带来获益,Stroke. published online May 1, 2014;,指南强调：他汀治疗应达到的目标LDL-C水平尚需探索,SPARCL的事后分析提示LDL-C降至 70 mg/dL 使卒中风险降低28%（ P=0.0018），LDL-C降幅50% 卒中风险降低了35%。由于该分析为探索性亚组分析，这些结果仅能提示带来更多获益的LDL-C水平（而非靶目标水平）正在进行的治疗卒中达标研究（Treat Stroke to Target (TST) trial (ClinicalTrials.gov, unique identifi

4、er: NCT01252875)，在近期有缺血性卒中和TIA的患者中评估达到LDL-C靶标水平对血管事件的影响，该研究应该能提供更好的解决方案,Stroke. published online May 1, 2014;,新指南针对两类重要人群分别进行推荐：卒中/TIA患者和颅内外动脉粥样硬化患者,卒中/TIA,新指南针对两类重要人群分别进行推荐,颅内外动脉粥样硬化,针对动脉粥样硬化源性缺血性卒中/TIA：直接推荐使用高强度他汀治疗,对动脉粥样硬化源性缺血性卒中或TIA，且LDL-C100mg/dl的患者，无论是否存在其他临床ASCVD的证据，推荐使用高强度他汀治疗以降低卒中和心血管事件的危险（

5、I类推荐，证据级别B）。（依据2013 ACC/AHA胆固醇指南的内容修订）对动脉粥样硬化源性缺血性卒中或TIA，且LDL-C100mg/dl的患者，无其他临床ASCVD证据，推荐使用高强度他汀治疗以降低卒中和心血管事件的危险（I类推荐，证据级别C）。（新推荐）,Stroke. published online May 1, 2014;,针对缺血性卒中/TIA合并其他ASCVD患者：推荐依据2013 ACC/AHA胆固醇指南进行管理,对缺血性卒中或TIA合并其他ASCVD发的患者，应根据2013 ACC/AHA胆固醇指南进行管理包括改变生活方式、饮食控制和推荐的药物治疗（I类推荐，证据级别A）

6、（依据2013 ACC/AHA胆固醇指南的内容修订）,2013 ACC/AHA指南定义的ASCVD：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉或其他血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或TIA动脉粥样硬化源性周围动脉疾病,推荐使用高强度他汀治疗,Stroke. published online May 1, 2014;,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,2013 ACC/AHA胆固醇治疗指南明确了不同他汀及剂量的治疗强度,*瑞舒伐他汀40mg和普伐他汀80mg剂量在中国未获批准 瑞舒伐他汀40mg禁

7、用于亚裔人群,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,2014 AHA/ASA 指南对卒中/TIA患者强化他汀治疗的推荐源于SPARCL研究,In the only trial to date dedicated to the evaluation of secondary stroke risk, the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) study, 指南强调：SPARCL是唯一评估他汀用于卒中二级

8、预防的研究,Stroke. published online May 1, 2014;,SPARCL：评估高强度阿托伐他汀用于卒中二级预防的疗效,阿托伐他汀 80 mg/ 天,安慰剂,540个主要终点事件平均随访5年,入选患者,全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA无冠心病史LDL-C100mg/dl且190mg/dl,4731名患者,双盲阶段,主要终点首次发生致死性或非致死性卒中的时间,Amarenco P, et al. N Engl J Med 2006;355:549-559.,阿托伐他汀显著减少卒中再发，同时使全身动脉获益,卒中：16%（P=0.03）,主要冠脉事件：35% (

9、P=0.003),血管重建：45%（P0.001),Amarenco P, et al. N Engl J Med 2006;355:549-559.,Amarenco P,et al. Stroke. 2009;40:1405-9,HR:0.70(0.49,1.02),HR:0.81(0.57,1.17),HR:0.85(0.64,1.12),HR:0.87(0.61,1.24),SPARCL卒中亚型分析：各缺血性卒中亚型再发卒中风险一致降低,SPARCL卒中性别亚组分析：不同性别的再发卒中风险一致降低,风险降低（%）,P=0.99,P=0.64,Stroke. 2008 Sep;39(9)

10、:2444-8,SPARCL老年亚组分析：老年人群再发卒中/TIA风险同样降低,阿托伐他汀（%),安慰剂（%）,卒中（全部人群）,卒中（颈动脉狭窄）,卒中（无颈动脉狭窄）,卒中/TIA（全部人群）,主要冠脉事件（全部人群）,CHD事件（全部人群）,血管重建（全部人群）,全因死亡（全部人群）,阿托伐他汀更好,安慰剂更好,Neurology?2009;72:688694,Neurology. 2009;72:688694,截至目前：阿托伐他汀(立普妥）唯一有循证证实预防卒中再发,Pierre Amarenco, et al. N Engl J Med 2006;355:549-59.,小结1,针对

11、缺血性卒中/TIA二级预防，新指南推动他汀治疗模式的改变治疗目标是降低卒中再发，而非LDL-C达标不再设定目标LDL-C水平缺血性卒中/TIA患者直接启动高强度他汀治疗指南对缺血性卒中/TIA二级预防的推荐基于SPARCL研究，阿托伐他汀（立普妥）是唯一被循证证实降低卒中再发的他汀,新指南针对两类重要人群分别进行推荐：卒中/TIA患者和颅内外动脉粥样硬化患者,卒中/TIA,新指南针对两类重要人群分别进行推荐,颅内外动脉粥样硬化,新指南推荐颅内外动脉粥样硬化患者强化他汀治疗,新指南新增主动脉弓动脉粥样硬化章节，认为其是缺血性卒中和TIA的重要病因。对缺血性卒中或TIA并存主动脉弓动脉粥样硬化斑块

12、的患者，推荐他汀治疗（I类推荐，证据级别B）颅外颈动脉疾病：对所有颈动脉狭窄合并TIA或缺血性卒中患者，推荐优化药物治疗包括抗血小板治疗、他汀治疗和纠正危险因素（I类推荐，证据级别A）颅外椎基底动脉疾病：对所有近期发生症状性颅外椎基底动脉狭窄的患者，推荐进行常规防治治疗，重点为抗栓治疗、降脂、控制血压和优化生活方式（I类推荐，证据级别C）颅内动脉粥样硬化：对有主要颅内动脉50%-99%狭窄引起的缺血性卒中或TIA患者，推荐血压维持在140mmHg以下和强化他汀治疗（I类推荐，证据级别B）（依据2013 ACC/AHA胆固醇指南修订）,Stroke. published online May 1

13、, 2014;,PosteriorInferiorCerebellarArtery,InternalCarotidArtery,VertebralArtery,动脉粥样硬化斑块,血栓形成,栓子脱落,血栓栓塞,颅内外动脉粥样硬化是缺血性卒中和TIA的重要病因,斑块的稳定性是影响其危险性的主要因素,Aortic Arch,他汀通过多种途径影响斑块进展，从而预防卒中发生,LDL-C 和 TG HDL-C,损伤进程斑块稳定性, 脂质核心 氧化反应 炎症反应 泡沫细胞形成,抑制免疫反应 C-反应蛋白 炎性细胞因子,炎症/免疫激活,Landmesser U et al. Circulation. 2004

14、;110:1933-1939. Shishehbor MH et al. Circulation. 2003;108:426-431. Mason JC et al.Circ Res. 2002;91:696-703. Schartl M et al for the German Atorvastatin Intravascular Ultrasound Study Investigators. Circulation. 2001;104:387-392. Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressiv

15、e Cholesterol Lowering Study Investigators. Circulation. 2004;110:1406-1412. Reinares L et al. Clin Drug Invest. 2002;22:1-8. Rosenblat M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:175-180. Kinlay S et al for the Vascular Basis Study Group. Am J Cardiol. 2002;89:1205-1207.,既往研究评估以治疗动粥为目标强化治疗对颈动脉微

16、栓子的影响,20002007年， SPARC中心共入选468名无症状颈动脉狭窄患者2003年前以干预危险因素达标为治疗目标，2003年后以治疗动脉粥样硬化为目标（强化治疗方案如下）评估不同治疗方案对TCD观测到的微栓子、心血管事件及颈动脉斑块面积进展率的影响,Arch Neurol. 2010;67(2):180-186,不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量（阿托伐他汀80mg或瑞舒伐他汀40mg*）如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特,强化治疗方案,降脂,针对斑块依然进展的患者进行强化：,有血管性疾病的患者确保使用ACEI或ARB(除非有禁

17、忌症）血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗,降压,有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮,降糖,所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量,抗血小板,J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,瑞舒伐他汀40mg在中国未获批准且禁用于亚裔人群,以治疗动粥为目标强化治疗后TCD检测到微栓子的患者比例显著减少,治疗斑块为目的,2003年,控制危险因素为目的,TCD检测到微栓子的患者比例,P0.001,12.6%,3.7%,Arch Neurol. 2010;67(2):180-186,2000年,2007年,与存

18、在微栓子的患者相比，无微栓子的患者无事件存活概率更高,Arch Neurol. 2010;67(2):180-186,1.00,0.95,0.90,0.85,0.80,0.75,0.70,0,200,400,600,800,时间(天),无微栓子,有微栓子,P0.001,患者无事件存活概率,事件包括：卒中、MI、死亡、CEA,Arch Neurol. 2010;67(2):180-186,2003年后以治疗斑块为目的显著提高无事件存活概率,Arch Neurol. 2010;67(2):180-186,事件包括：卒中、MI、死亡、CEA,0,200,400,600,800,P0.001,2003

19、年后,2003年前,时间(天),1.00,0.95,0.90,0.85,0.80,0.75,0.70,患者无事件存活概率,研究结论和启示,卒中治疗从干预危险因素达标到直接治疗斑块可减少颈动脉微栓子并显著改善预后积极检测斑块对诊治动脉粥样硬化疾病意义重大,临床中应关注动脉粥样硬化，积极进行血管检查寻找斑块证据以治疗动脉粥样硬化为目标，给予患者足够的治疗,启示,治疗动脉粥样硬化斑块，他汀积累了丰富的证据（其中包括治疗CIMT）,阿托伐他汀20-80mg剂量范围均被证实影响斑块进展瑞舒伐他汀治疗斑块证据仅限于40mg剂量（中国未获批准且该剂量禁用于亚裔人群）,治疗颅外动脉粥样硬化：ATROCAP评估

20、阿托伐他汀对颈动脉斑块致血栓形成能力的作用,随机、双盲、安慰剂对照,对切除标本进行组化分析,双侧颈动脉狭窄准备分两步做颈动脉内膜剥脱术,阿托伐他汀20mg/日,安慰剂,Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.,入选患者(n=59),第一次颈动脉内膜剥脱术,平均治疗4.5个月,第二次颈动脉内膜剥脱术,注：研究过程中所有患者均接受标准抗血小板治疗（阿司匹林100mg/d），不耐受者给予噻氯匹定 400mg/d。,对切除标本进行组化分析,ATROCAP：阿托伐他汀20mg/日能够减少斑块表面溃疡和炎症反应，从而减少斑块不稳定风险,“稳定斑块

21、是他汀减少心脑血管事件的重要机制”,各参数的降低百分比（%),-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,溃疡,炎症,巨噬细胞,安慰剂（n=30）,立普妥20mg（n=29）,Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.,ASAP：阿托伐他汀与辛伐他汀对动脉粥样硬化进程影响的研究,研究设计：随机、双盲、平行组研究与辛伐他汀的“头对头”研究,随访2年,0周：阿托伐他汀40mg/日4周：阿托伐他汀80mg/日,0周：辛伐他汀20mg/日4周：辛伐他汀40mg/日,杂合子型高胆固醇血症患者颈动脉内膜中膜厚度平均值至少达到0.7mm或球部

22、达0.9mm,325名患者,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,主要终点：2年后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值,ASAP：阿托伐他汀80mg/日强化治疗显著改善颈动脉斑块进展,-0.031,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的变化 (mm),阿托伐他汀,辛伐他汀,0.036,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,与基线相比显著逆转P=0.0017,P=0.0001,治疗颅内动脉粥样硬化：J Neurol. 2009; 256:

23、187193首次探讨他汀对颅内动脉粥样硬化斑块的影响,J Neurol. 2009; 256:187193,主要终点：观察颅内动脉狭窄(IAS)的变化,J Neurol. 2009; 256:187193,阿托伐他汀40mg/日积极治疗使颅内动脉粥样硬化改善过半,SPARCL颈动脉狭窄亚组：支持卒中+颅内外动脉粥样硬化患者强化他汀治疗,0.4,0.7,1.0,1.3,1.6,2.2,卒中,非致死性卒中,卒中或 TIA,P值异质性,0.1245,0.4245,0.2592,立普妥更好,安慰剂更好,HR (95% CI),高强度阿托伐他汀治疗卒中+颈动脉狭窄的患者，脑血管事件风险降幅更大,Sill

24、esen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al. Stroke. 2009;40:E-pub,冠心病事件和主要冠脉事件,卒 中,冠心病事件和主要冠脉事件,高强度阿托伐他汀治疗能更大幅度降低卒中+颈动脉狭窄患者的心脑事件风险,Sillesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al. Stroke. 2009;40:E-pub,阿托伐他汀使颈动脉狭窄患者的颈动脉内膜切除术风险大幅降低,0,1,2,3,4,5,10098969492,立普妥 (n=493)安慰剂 (n=514),随机分组后时间（年）,未行颈动脉内膜切除术患者百分比（%）

25、,Silesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al.Submitted.,小结2,针对颅内外动脉粥样硬化，指南推荐积极他汀治疗治疗颅内、颅外动脉卒样硬化和卒中/TIA合并颅内外动脉粥样硬化，阿托伐他汀证据充分阿托伐他汀20-80mg剂量范围均可显著改善动脉粥样硬化进展,阿托伐他汀10-80mg的安全性在亚裔人群得到证实,回顾性分析，入选63项立普妥随机对照研究，共77,949例患者数据，其中3191例为亚裔患者，评估立普妥在亚裔人群与全部研究人群相比的安全性,Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the

26、23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) Beijing, China.,*说明书提示，立普妥偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书。,总结,2014 AHA/ASA缺血性卒中/TIA指南推动他汀治疗模式改变治疗目标是降低卒中再发，而非LDL-C达标不再设定目标LDL-C水平缺血性卒中/TIA患者直接启动高强度他汀治疗针对颅内外动脉粥样硬化，指南推荐积极他汀治疗,降低卒中再发：阿托伐他汀唯一被循证证实降低卒中再发 治疗颅内外动脉粥样硬化：阿托伐他汀证据充分，20-80mg剂量范围均可显著改善动粥进展阿托伐他汀10-80mg的安全性在亚裔患者中得到证实,谢 谢！,