治疗型糖尿病需从“根本”入手VA.pptx

1、治疗2型糖尿病需从“根本”入手,VA0050,目录,细胞功能衰竭在2型糖尿病的发生发展中起重要作用,Saisho Y. World J Diabetes.2015 Feb 15;6(1):109-24.,DI：处置指数,亚洲人2型糖尿病以细胞功能衰竭为主,Young Min Cho. J Diabetes Investig.2015 Sep;6(5):495-507.,松田指数：胰岛素抵抗的指标，松田指数越高，胰岛素抵抗越低,2520151050,0 2 4 6 8 10,多条通路可促进炎症产生，导致细胞凋亡,Montane J,et al. DiabetesMetab Syndr Obes.

2、2014 Feb 3;7:25-34.,细胞凋亡,脂肪堆积是其中一个重要的因素,J Mol Med(Berl)2003Aug;81(8):455-70.,脂肪组织释放FFA，促进细胞凋亡,Am J Physiol Endocrinol Metab.2011 Feb;300(2):E255-62.,IKK/JNK：蛋白酶,人体的脂肪主要分为内脏脂肪和皮下脂肪,Ana Valeria B. Castro, et al. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014 August ; 58(6): 600609. Wei Shen,et al. Obes Res. 2003 J

3、anuary ; 11(1): 516.,筋膜层,皮下脂肪被筋膜层分为：浅层皮下脂肪和深层皮下脂肪,不同部位的脂肪特性各有不同，内脏脂肪最为活跃,Sniderman AD,et al. Int J Epidemiol.2007 Feb;36(1):220-5.,Sniderman AD,et al. Int J Epidemiol.2007 Feb;36(1):220-5.,Why might South Asians be so susceptible to central obesity and its atherogenic consequences? The adipose tissu

4、e overflow hypothesis,亚洲男性的BMI和腰围均小于欧洲男性，但其内脏脂肪含量明显高于欧洲男性亚洲女性的BMI和腰围较欧洲女性略高，但其内脏脂肪含量远远多于欧洲女性亚洲新生儿的外周脂肪(肱三头肌皮褶厚度)明显少于欧洲新生儿，但其内脏脂肪(肩胛下皮褶厚度)和欧洲新生儿无明显区别,脂肪组织溢出假说：亚洲人皮下脂肪存储量小，因此更易堆积内脏脂肪,亚洲人易堆积内脏脂肪，促进细胞凋亡,炎性因子 ,游离脂肪酸 ,细胞凋亡,亚洲人容易堆积内脏脂肪,GLP-1可以激活细胞新生,未经处理的糖尿病大鼠,7天龄大鼠的胰岛素免疫组化,用GLP-1治疗的糖尿病大鼠,Tourrel C, et al.

5、 Diabetes. 2002;51(5):1443-1452.,GLP-1可以减少细胞凋亡，增加细胞数量,Adapted from Farilla L, et al. Endocrinology.2002;143(11):4397408.,饮食刺激对亚洲人GLP-1分泌无明显作用,糖尿病人群混合饮食后，GLP-1的分泌：亚洲人基本无明显变化，而高加索人有明显增加,Yabe D, et al. JDiabetesInvestig.2010;1(1-2):56-9.Kirsten Vollmer, et al. Diabetes. 2008; 57:678687.,6040200,0 30 60

6、 90 120,50403020100,0 60 120 180 240,亚洲患者细胞损害的可能原因：内脏脂肪堆积+GLP-1分泌减少,细胞凋亡,亚洲人容易堆积内脏脂肪,炎性因子 ,游离脂肪酸 ,目录,利拉鲁肽通过上调PC表达改善Pax6m/+糖尿病小鼠的胰岛素原剪切,PC1/3和PC2在胰岛细胞中负责将胰岛素原转化为胰岛素Pax6m/+可下调PC1/3和PC2基因表达,Wang L, et al. Endocrinology. 2014 Oct; 155(10): 38173828.,* P0.05 (Lira vs PBS)# P0.05 (Lira组治疗后 vs 治疗前),PBS：生理盐

7、水；Lira：利拉鲁肽,GADPH：内参,不同暴露时间下，100nM利拉鲁肽可增加PC1/3和PC2的水平，显著改善胰岛素原剪切,利拉鲁肽在不同浓度或不同暴露时间均可改善胰岛素原剪切,小鼠细胞的体外培养,不同浓度的利拉鲁肽孵育24h，均可增加PC1/3 和PC2 的水平，显著改善胰岛素原剪切,Wang L, et al. Endocrinology. 2014 Oct; 155(10): 38173828.,0 10 100 1000,* P10mmol/L，利拉鲁肽治疗4W晚期组：10W龄db/db小鼠，FPG20mmol/L，利拉鲁肽治疗4W,利拉鲁肽可减少胰高糖素产生，早期治疗组尤为明显

8、,Shao Y, et al. Peptides. 2014 Feb; 52:134-42.,早期组：8W龄db/db小鼠，FPG10mmol/L，利拉鲁肽治疗4W晚期组：10W龄db/db小鼠，FPG20mmol/L，利拉鲁肽治疗4W,利拉鲁肽可双向调节细胞和细胞数量，尤其是早期治疗组,Shao Y, et al. Peptides. 2014 Feb; 52:134-42.,利拉鲁肽早期治疗组小鼠细胞增殖标志物表达增加更显著,PDX-1、MafA、GLP-1R：细胞增殖和分化成熟相关基因,Shao Y, et al. Peptides. 2014 Feb; 52:134-42.,*P 0.

9、05 vs 晚期治疗组,早期使用利拉鲁肽，减少细胞促凋亡基因的表达,Luo X, et al. J Diabetes. 2013 Dec; 5(4):421-428.,对照组Lira组,* P0.05, *P0.01,相对mRNA水平,Casp1 Casp3 Bax Bcl-2 CHOP IP10 TLR2,P=0.055,P=0.089,*,*,*,*,相对蛋白水平(AU),Bax Casp3,*,*,对照组Lira组,2.01.51.00.50.0,2.01.51.00.50.0,早期使用利拉鲁肽，减少胰岛细胞凋亡,胰腺组织行TUNEL和胰岛素的免疫荧光染色,Luo X, et al. J

10、 Diabetes. 2013 Dec; 5(4):421-428.,对照组,利拉鲁肽,*,利拉鲁肽改善脂毒性所致的凋亡基因表达增加,Bax、p27、Cidea： 凋亡基因,Shao S, et al. J Cell Biochem. 2014 Jun; 115(6):1166-75.,*P0.01 vs. 对照组,mRNA(%对照组),*,*,*,对照组 利拉鲁肽 游离脂肪酸,*,*,*,利拉鲁肽+游离脂肪酸,400350300250200150100500,mRNA(%对照组),*,*,*,*,*,对照组 利拉鲁肽 高脂饮食,利拉鲁肽+高脂饮食,4003503002502001501005

11、00,利拉鲁肽明显缓解高脂饮食导致的细胞凋亡,*P0.01 vs 对照组,Shao S, et al. J Cell Biochem. 2014 Jun; 115(6):1166-75.,*P0.01 vs. 低糖组,利拉鲁肽减轻胰岛内炎症细胞浸润，是改善细胞功能的另一原因,*P0.05 *P0.01,Luo X, et al. J Diabetes. 2013 Dec; 5(4):421-428.,*,对照组 利拉鲁肽,CD11b+/胰岛,胰腺组织CD11b (巨噬细胞标志物) 和胰岛素的免疫荧光染色,*,对照组 利拉鲁肽,CD11b+ /细胞,43210,0.200.150.100.050

12、.00,小结,早期干预效果更佳,目录,*p0.0001 和 *p0.05 vs.利拉鲁肽 1.8 mg; p0.0001 和p0.001 vs. 利拉鲁肽 1.2 mg,LEAD研究荟萃分析:仅利拉鲁肽可改善细胞功能的两个指标,Matthews D, et al. Diabetes.2010;59 (Suppl 1): S1513-P.,利拉鲁肽显著改善2型糖尿病患者的细胞功能,BID, 每日两次; OD, 每日一次,利拉鲁肽明显降低T2DM患者的HbA1c,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1); Nauck et al. Diabetes

13、 Care 2009;32;8490(LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381(LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947(LEAD-6),全部患者, 除 之前接受饮食和运动控制的患者, 之前接受OAD单药治疗的患者,*与对照相比具有显著差异,早期糖尿病患者，利拉鲁肽治疗降糖效果更佳,回顾性

14、队列研究，对73名转用利拉鲁肽单药治疗24周的2型糖尿病患者数据进行分析,Kondo Y,et al. Endocr J.2015 Aug 6.,病程越早的患者，使用利拉鲁肽改善细胞功能越佳,Kondo Y,et al. Endocr J.2015 Aug 6.,CPR-AUC 指的是c肽免疫原性的曲线下面积，代表的是C肽的水平,1050-5,35 30 25 20 15 10 5 0,GLP-1RA的长期临床疗效与基线CPR-AUC呈正相关,67名T2DM患者基线时CPR-AUC均值为17.6ng/mLmin，经GLP-1RA治疗6个月发现其疗效与基线CPR-AUC呈正相关，与基线空腹CPR

15、及CPR无明显相关性,2015 ADA-1112,CPR-AUC越高，则细胞功能越佳CPR=C肽免疫原性,6个月,基线CPR-AUC越高，GLP-1RA临床疗效越佳,GLP-1RA治疗12个月后基线CPR-AUC高(15ng/mlmin)的患者，HbA1c和体重的降幅也越明显,2015 ADA-1112,长期应用GLP-1RA可以明显改善患者的细胞功能,Bunck MC,et al. Diabetes Care.2011 Sep;34(9):2041-7.,处置指数:早相(30min)胰岛素分泌*胰岛素敏感性是用来评价细胞功能的指标,P0.05,药物治疗52周,停药4周后,继续治疗2年后停药4

16、周,处置指数(AIRgluc*M),治疗3年后，停药4周，GLP-1RA组细胞功能较基线改善，和甘精胰岛素相比，组间具有统计学差异，证实GLP-1RA长期治疗可以明显改善细胞功能,12.510.07.55.02.50.0-2.5,长期利拉鲁肽治疗可以显著的控制血糖水平,Nauck M,et al. Diabetes Obes Metab. 2013 Mar;15(3):204-12.,LEAD-2延伸研究,基线单药治疗组比联合治疗组的降糖效果更佳,LEAD-2长期研究,Nauck M,et al. Diabetes Obes Metab. 2013 Mar;15(3):204-12.,周,基线联合治疗组,基线单药治疗组,总结,中国2型糖尿病患者以胰岛细胞功能衰竭为主，其原因可能包括亚洲人更易堆积内脏脂肪及餐后GLP-1分泌较少GLP-1RA利拉鲁肽通过多条通路增加细胞数量，改善细胞功能，增加胰岛素分泌LEAD系列研究证实，利拉鲁肽在临床研究中可以显著改善细胞功能，强效降糖对于病程越早的患者，利拉鲁肽对细胞功能改善程度越好，降糖减重效果越显著长期使用GLP-1RA，不仅可以明显改善细胞功能，还可以持久的控制血糖水平，且基线单药治疗患者的效果更佳,谢 谢！,