华法林治疗指南.ppt

1、华法林治疗指南,一、药理学,华法林药理学比较复杂，治疗窗很窄，即使很小的剂量-反应变化也可能导致血栓或出血。但其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临床医生的难题。,作用机制（一）,华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。KH2通过对维生素K依赖性凝血因子、氨基末端谷氨酸残基的羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S 的羧化作用。,作用机制（二）,香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物

2、还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K1治疗（通常5mg），通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。,药代动力学,华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物。胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分钟后血浆浓度达高峰。消旋酸的华法林半衰期为36-42小时，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中储积。华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。,影响药效的因素遗传因素,编码细胞色素P450的基因突变肝脏酶遗传多态性与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。

3、,影响药效的因素药物的相互影响（一）,消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。 雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。 保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要）。与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长PT。胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。,影响药效的因素药物的相互影响（一）,有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快

4、清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天1.5g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。,影响药效的因素饮食,接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华法林的

5、抗凝作用。富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。,影响药效的因素疾病状态,肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加强。发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。腹泻、呕吐可影响药物吸收 。,抗血栓作用,华法林的抗栓作用主要来自于血浆凝血酶原降低。抗栓作用中凝血酶原和凝血因子减少比因子、减少更重要。凝血酶原体内半衰期较长为60-72小时，而维生素K依赖凝血因子体内半

6、衰期为6-24小时，因此华法林的抗栓作用发生在治疗后6天，而抗凝作用发生在治疗后两天。,抗血栓作用的监测,多数专家建议用凝血酶原浓度降低来反映华法林的抗栓疗效，此外也可用凝血酶原抗原水平、PT值监测抗栓疗效。其中凝血酶原抗原水平比PT值更能准确反映抗栓活性。华法林起始剂量5mg与10mg凝血酶原降低率相似，因此华法林的维持量（每天5mg）比负荷量更合理。,二、口服抗凝治疗策略,抗凝强度监测,、PT 是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种维生素K依赖凝血因子（、）的减少，但不够精确。、INR 标准模型在1982年被采用，计算公式为INR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI为国际敏感指数，代表

7、凝血激酶反应性）,INR监测存在的一些问题,INR测定的准确性与试剂的ISI有关。凝血活酶试剂的ISI值越高，INR测定的变异系数越大。不同仪器系统对ISI值有影响，因此应在每个仪器系统重新测定和矫正凝血活酶的ISI（Local ISI），以进一步减少误差。INR系统在华法林治疗的初期缺乏可靠性（ INR是规律的抗凝治疗6周后根据ISI计算所得出）。,剂量与监测 （一）,华法林剂量分为起始量和维持量。理论上华法林起始剂量平均为每天5mg，治疗4-5天后INR2.0。对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始剂量应4时出血危险性增加，5时危险性急剧增加。以下三种方法可降低INR：停用华法林治

8、疗使用维生素K1输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物目前尚无比较这些措施和临床终点的随机实验，主要根据临床选择治疗方法。,高INR治疗策略 （二）,停用华法林INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素K1， INR将在24小时内降到正常。高剂量的维生素K1（如：10mg）可过度降低INR，并在一周内引起华法林抵抗。静脉输注维生素K1起效快，但可引起过敏反应，没有证据显示减少剂量可避免这一少见而严重的并发症。维生素K1皮下注射效果不可预测，有时起效延迟。与之相比口服给药具有方便、安全、疗效确切的优点。口服低剂量的维生素K1能有效降低华法林引起的高INR， INR在4-10之间时，口服1.0-2.5

9、mg维生素K1 已足够，当INR10时需口服5 mg维生素K1 。,2001年美国心胸内科医生协会（ACCP）对降低高INR的建议（一）,INR 9但临床上无明显出血，可口服维生素K1（3-5mg），INR将在24-48小时内降低，必要时可重复使用；有严重出血或华法林过量（INR20）时，可根据情况应用维生素K1（10 mg），新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每12小时可重复给予维生素K1；出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝血酶原浓缩物替代治疗，同时缓慢静注维生素K1（10 mg），必要时重复使用。,出血问题最主要的并发症,危险程度和抗凝强度有关。其它影响因素包括：潜在的临床疾

10、病；同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜的药物或其它影响维生素K依赖凝血因子合成的药物。严重出血和高龄（65岁）、中风史、胃肠道出血史、肾功能不全、贫血等危险因素有关。75岁以上者剂量需减少1mg/d。INR3.0时发生的出血经常和创伤及胃肠道损伤有关。需要应用华法林而发生出血的病人，长期抗凝是一个非常棘手的问题。换瓣的病人如果INR在目标范围内发生出血，可将INR维持在2.0-2.5。房颤者可将抗凝强度降到1.5-2.0或者用阿司匹林代替华法林治疗。,手术病人的抗凝治疗,多数病人术前4-5天停用华法林，使手术时INR降到正常（1次的特发性近段静脉血栓，血栓并发恶性肿

11、瘤，纯合型第因子Leiden基因型静脉血栓，抗磷脂抗体综合征，抗凝血酶、蛋白质C、S缺乏，实验室检查有血栓形成倾向者。,、缺血性冠脉事件一级预防,血栓预防实验评价了45-69岁5499病人口服华法林（平均剂量是4.1mg/d，INR1.3-1.8）和阿司匹林（75mg/d）后，首次患心肌梗死的危险性。华法林和阿司匹林联合治疗组冠脉事件相对危险度年发生率减少34%（P=0.006）；华法林和阿司匹林单独治疗组相对危险度年发生率分别减少22%和23%，二者疗效相似。联合治疗虽更有效，但出血性中风危险性明显增加。华法林需INR监测，潜在出血危险性高，因此高危病人的一级预防，低剂量的华法林并不优于阿司

12、匹林。在另一些实验中联合应用低剂量的华法林和阿司匹林无明显疗效。,、急性心肌梗死 （一）,关于急性心肌缺血的多个研究结果表明：高强度抗凝治疗（INR3.0-4.0）比阿司匹林有效，但出血增多；阿司匹林和中等强度华法林（INR2.0-3）联合治疗比阿司匹林单独治疗有效，但出血危险性增加；阿司匹林和中等强度华法林（INR2.0-3）联合治疗和高强度华发林一样有效，出血危险性相似；尚无证据证明中等强度华法林（INR2.0-3.0）在预防猝死和再梗方面比阿司匹林有效；没证据显示阿司匹林和低强度华法林（INR80%。大出血和颅内出血华法林组和对照组差别不大，小出血华法林组发生率偏高为3%。阿司匹林75m

13、g/d不能明显减少血栓形成, 阿司匹林325mg/d能使年轻病人脑卒中年危险度下降44% 。,、房颤（二）,华法林和阿司匹林对预防非瓣膜性房颤体循环栓塞有效。华法林比阿司匹林有效但出血危险性高。随机研究表明华法林使高危房颤病人（每年中风率6%）中风绝对危险度降低更明显，而对低危险病人绝对危险度降低有限。INR维持在 2-3时高危病人获益最大（十五攻关项目房颤脑卒中预防试验 ）。高危房颤病人有以下特征：中风或血栓前状态；年龄65岁；高血压；糖尿病；冠状动脉疾病；超声示中重度左室功能不全。,ACCP推荐的口服抗凝药物适应症及相应的INR范围,、其它口服抗凝治疗指征,、瓣膜病引起的房颤、窦性心率的二尖瓣狭窄、一次或多次发生体循环栓塞,半个世纪以来华法林的第一个替代品 （西米拉坦）,口服直接凝血酶抑制剂；剂量固定，无须监测；用药起效快，停药失效迅速 ；没有严重的药物食物相互作用。降低急性冠脉综合征患者主要心脏事件的危险 （ESTEEM ）；预防静脉血栓栓塞（THRIVE）；降低房颤患者发生缺血性卒中和其他体循环栓塞事件的危险 （SPORTIF V）。一过性肝酶升高；出血。凝血酶除了参与凝血过程，还与平滑肌增生、血管生成、肿瘤细胞转移扩散等有关尚需长期临床试验的观察。,THE END,