CKD-MBD定义分类治疗进展课件.ppt

1、CKDMBD定义、分类、治疗、进展,广义的肾性骨病 (Renal bone disease)的定义,肾脏病伴有GFR的部分或完全丢失肾小管功能缺陷如肾小管酸中毒发生骨病高尿钙肾结石合并骨病肾病综合征时发生的骨病,狭义的肾性骨病定义,仅指慢性肾功能衰竭（CFR）相关的代谢性骨病。根据骨组织学特点，分为高转运型、低转运型、混合型三种类型。2005年（K/DIGO）、2006年KDOQI提出统一用语为“慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常”（Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder，CKD-MBD）。本课件重点讨论CKD5期以及维持性血液透析治疗的肾

2、性骨病。,我国目前对CKD-MBD的治疗现状：,很少早期监测与治疗， 大多在严重SHPT（已经出现骨骼畸形）才开始使用活性VitD制剂；即使治疗的，在治疗方法、药物剂量、疗程上不规范；缺乏严密的监测（尤其是PTH等）血钙、磷及CaXP过高，转移性钙化发生PTX未得到普,病因及其发病机制,一、维生素D代谢异常维生素D代谢途径 食物胆固醇 脱氢 7-脱氢胆固醇 紫外线 维生素D3 25-羟化酶 25(OH)D3 1-羟化酶 1,25(OH)2D3 (肝微粒体) (肾线粒体),维生素D在调节体内钙磷平衡，维持骨的正常发育有重要作用通过维持正常的细胞外液钙、磷水平，增加骨化部位钙、磷浓度，促进正常骨化

3、直接作用于骨的有机质如胶原蛋白或其它非胶原蛋白的合成调节破骨细胞（）和成骨细胞（）的活性,（一）CKD体内1,25(OH)2D3水平是降低的:,肾实质减少抑制了1,25(OH)2D3的合成磷潴留抑制了1,25(OH)2D3的合成尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，肾小管（主要是远曲小管）线粒体1-羟化酶合成减少，导致1,25(OH)2D3的生成减少相当数量的尿毒症病人25(OH)D3水平是降低的（50nmol/L)，无论无论肾内、肾外的1-羟化酶都是底物依赖的酸中毒可能在抑制1,25(OH)2D3的合成上扮演了一定角色,（二）CKD病人存在着对1,25(OH)2D3抵抗 研究表明，临床上的维生素D

4、缺乏及组织学上发现的骨软化并不能被生理剂量的1,25(OH)2D3所逆转，而超生理剂量的1,25(OH)2D3能够改善临床及生化指标甲状旁腺细胞胞浆维生素D受体数目下降， 受体后水平的抵抗,二、继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）,磷潴留 血P 血钙 PTH 1,25(OH)2D3 对甲状旁腺分泌PTH的抑制作用下降 甲状旁腺细胞1,25(OH)2D3受体数目下降,维生素D受体(VDR)密度和结合力的降低,1,25(OH)2D3 对PTH的抑制作用，是通过与靶器官上1,25(OH)2D3 受体结合才发挥基因调节作用，抑制PTH分泌。CRF时甲状旁腺细胞上VDR密度 ，结合力因此1,25(OH)2

5、D3 对甲状旁腺抑制作用 ， PTH ,PTH调节机制异常,钙调定点上移钙调定点指甲状旁腺细胞分泌PTH为最大值的 50%时相应的细胞外液钙离子浓度研究表明：甲状旁腺细胞表面钙敏感受体 （CaR)表达减少导致甲状旁腺细胞对细胞外液 Ca2+反应性改变即钙调定点升高，是引起PTH过度分泌的重要因素。,PTH对骨的作用,使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸收，且通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解破骨作用成骨作用：骨钙减少使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成骨纤维化,三、铝中毒减少成骨细胞数目,使未成熟成骨细胞死亡或使已成熟的成骨细胞失活抑制1-羟化酶活性，使1，25(OH)2D3 产

6、生减少,抑制骨矿化使PTH活性下降,四、与透析有关的因素透析技术及方式影响血钙、磷水平， 影响酸中毒的纠正透析膜的生物相容性影响免疫系统， 影响骨祖细胞的活性透析改变了肾性骨营养不良的自然病程,临床表现,可有或无，与肾功能损害程度不平行骨痛、关节不适、骨骼变形、骨折近端肌无力皮肤瘙痒转移性钙化,分类及其诊断,骨活检是诊断肾性骨营养不良的金标准骨活检前作四环素标记，以进行骨组织学的动态指标检测（四环素能在骨组织中沉积，能结合到新形成的骨内并保持稳定，通过荧光激发能进行观察测量）单剂量口服四环素法：四环素1g QD x1天中间间隔6-9天，再口服四环素1g QDx2天 1-2天后作骨活检,肾性骨营

7、养不良的组织形态学分类,轻度骨损害型纤维性骨炎骨软化混合性骨病骨再生不良,CKDMBD临床（病理生理学）分类,高转化性骨病：指继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨病，典型的组织形态学改变为纤维性骨炎低转化性骨病：包括骨再生不良、骨软化及与铝中毒相关的骨病混合型（铝中毒性）骨病： 骨铝染色阳性表面（Bone Surface Aluminum,BSA)25%, BFR低于正常 当血铝水平升高，铝沉积于骨矿化前缘与类骨质交界处，阻止正常骨矿物质的沉积,组织形态学 肾性骨营养不良分类 相关性 病理生理学高转化性骨病在组织形态学上多表现为纤维性骨炎或混合性骨病低转化性骨病在组织形态学上多表现为骨软化或骨再生不

8、良混合型（铝中毒）骨病组织形态学上表现为骨再生不良或骨软化,反映骨代谢的无创性检查手段 -血生化指标 全段甲状旁腺激素（iPTH) 具有生物活性的iPTH是从甲状旁腺直接分泌、释放至血中，不受肝脏、肾脏代谢的影响，比测定血清中某些片段PTH（如中段PTH、C末端PTH）敏感性、特异性高,iPTH促进成骨细胞和破骨细胞活性，促进骨的转化研究表明，iPTH与骨形成指标（包括类骨质表面和面积，成骨细胞表面及数目骨形成率, 矿化率）骨小梁外周纤维化面积，网状类骨质量成线性正相关。与骨吸收指标（破骨细胞数目及表面，侵蚀性骨表面）成曲线性相关,研究发现：尿毒症病人iPTH促进骨吸收的作用在iPTH为500

9、pg/ml时达高峰，而其促进骨形成的作用似乎是无限的。它同时促进成纤维细胞的增殖，导致纤维性骨炎的发生；Torres报道，iPTH大于450pg/ml预测继发性甲旁亢性骨病的符合率大于95%；在国内， iPTH大于500pg/ml同时合并ALP增高，高转运型骨病的诊断符合率大于90；,骨钙素（BGP）骨钙素由成骨细胞分泌，分子量为5800，是成熟骨组织中最丰富的非胶原蛋白骨钙素与骨形成指标及骨吸收指标均有一定程度相关性，但与骨形成指标相关性更好，全段比片段的BGP具有更好的敏感性、特异性,碱性磷酸酶（ALP）和骨特异性碱性磷酸酶（BAP）ALP有许多同功酶,存在于体内不同组织和器官：肝胆、骨、

10、小肠等；BAP是反映成骨细胞活性的特异性酶, 能很好反映骨形成情况,I型前胶原羧基前肽(PICP)PICP是I型前胶原肽链形成I型胶原分子过程中，在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得,分子量为100KD,不通过肾脏，而由肝脏代谢清除研究表明, PICP与骨形成指标有一定程度的相关性.,I型胶原羧基调聚肽(ICTP)ICTP是I型胶原分解代谢产物研究表明, ICTP与骨吸收指标有一定程度的相关性ICTP与高转运型骨代谢关系更密切；在骨组织学形态好转时ICTP明显下降；,协助诊断铝中毒性骨病的生化指标,血清铝：正常值120g/L 可能不能正确反映组织中的铝负荷去铁胺试验：去铁胺试验后血铝增加值可以较

11、好反映组织中的铝负荷,去铁胺试验： 小剂量DFO试验血透病人透前取血查血清铝，透析结束前1小时予DFO 5mg/kg, （放入5%葡萄糖150 ml中）静脉点滴，下次透前（44小时后）再查血清铝DFO可能的副作用视力下降色觉改变听力下降低血压大脑急性病变毛霉菌感染危险,X线检查手指骨包片 皮质骨内吸收征象有助于鉴别低转化和高转化性骨病，不同程度的皮质内骨吸收与iPTH水平有一定相关性。敏感性低双能X线吸收术（DEXA） 头颅骨局部骨密度与iPTH水平存在负相关,甲状旁腺B超检查,甲状旁腺增大有助于诊断甲状旁腺功能亢进,治疗,一、继发性甲状旁腺功能亢进性骨病降低血磷纠正低血钙活性维生素D的应用钙

12、敏感受体促进剂甲状旁腺组织注射1,25(OH)2D3 或无水乙醇；甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植每日透析治疗,高血磷症是加剧SHP进展的重要因素，控制高血磷可以延缓、减轻SHP的过程,高血磷对机体的不良影响高血磷可刺激PTH分泌高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生高磷抑制肾脏1-羟化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3对PTH的抑制作用。 高血磷可使Ca、P乘积增高，导致转移性钙化,限制磷的摄入:蛋白类食品含磷较多， 磷的摄入：600-1000mg/d；每周磷摄入6000-7000mg/W。低蛋白饮食加A酮酸能将磷控制在300mg/d；当PTH大于目标范畴时应使磷 600mg/d；使用磷的

13、结合剂：当饮食控制仍不能控制高磷时；血磷尚可，PTH偏高； 磷的结合剂：含钙结合剂：碳酸钙（含钙40%）、醋酸钙（含钙25%）（确保合适的剂量及餐中服用）不含钙的结合剂：Sevelamer 碳酸镧含铝结合剂、含铁结合剂；不同透析方式对磷的清除： HD：800mg/4h3/W2400mg/W；透析后血磷水平易反跳；HFHD：1500mg/4h3/W4500mg/W; HDF: 2000mg/4h3/W6000mg/W；每周四、五次HD；延长透析时间增加磷清除；HP：单独对血磷降低作用不明显；目标：透析前血磷水平1.9mmol/L,盐酸 Sevelamer(Renagel)，化学名：2-丙烯-1胺

14、，环氧乙烷氯甲烷基聚合物Sevelamer是一种非吸收性的阳离子聚合物，通过离子交换和氢化结合磷酸根离子，在消化道中结合食物中的磷。用法：每日3次，饭时服用，每次2-4片,纠正低血钙提高血钙水平使VDR上调，增加活性维生素D对PTH抑制作用提高血钙抑制PTH分泌血钙2.1mmol/l、血磷1.9mmol/L时补钙合适；透前血钙在2.32.6mmol/L时可在严格监测下不补钙；透前2.7mmol/L停用；,应用1，25二羟维生素D3的指征,经骨活检证实的高转化性骨病-纤维性骨炎在无骨活检情况下，如果临床已有甲状旁腺功能亢进，即iPTH200pg/mL常用的制剂有： 1，25(OH)2D3 ；1二

15、羟D3（剂量加大50）,应用1，25二羟维生素D3促进肠道钙的吸收，增加血清钙水平在mRNA 水平抑制PTH分泌：减少前PTH原mRNA的合成 减少前PTH原的基因转录增加甲状旁腺细胞内钙离子浓度，抑制甲状旁腺细胞的增殖对尿毒症病人骨矿化可能有直接的改善作用 动物实验表明，1，25二羟维生素D3可直接抑制成骨细胞增殖，降低胶原合成速度及骨矿化率,1,25(OH)D3应用方法口服： 适用于轻-中度继发性甲状旁腺功能亢进 开始 0.25-0.5ug/d, 每1-2个月根据血钙、磷及iPTH水平进行调整口服冲击疗法： 适用于中、重度继发性甲状旁腺功能亢进，提高治疗的有效性，减少不良反应,血透病人每周

16、3次iPTH200-600pg/mL，每次0.5-2g iPTH600-1200pg/mL，每次 2-4g iPTH1200pg/mL，每次4giPTH1600pg/mL，每次6g最好夜间睡眠前肠道钙负荷最低时服药，高血钙发生率低而同样能达到抑制PTH的作用,静脉冲击疗法： 其不经胃肠道代谢，直接分布到组织中，高钙血症发生率低，生物效应高， 特别适用于血液透析病人 适应症同口服冲击疗法 用量同口服冲击疗法，每次透析结束时给予,冲击治疗要达到的目标,显著改善低钙和高磷血症；骨组织学明显改善；临床症状明显改善；副作用少；高血钙发生率低；,iPTH的目标值,经上述治疗，约70的病人PTH下降；研究表

17、明，尿毒症病人维持正常的骨转化需要比正常人高的PTH水平，以维持骨形成率及成骨细胞表面多数学者认为，尿毒症病人PTH水平应为正常人的2-3倍，维持在150-200pg/mL,应用1,25(OH)2VitD3常见的副作用 高钙血症使用低钙透析液透析（1.25-1.5mmol/L)使用不含钙的磷结合剂（Renagel)严重高血钙时应减少1，25(OH)2VitD3 的用量或停用,转移性钙化 如果血磷未能很好控制，血钙水平又随治疗 升高时，导致血钙磷乘积升高，当65时，转 移性钙化的危险增加,不升高血钙的维生素D类似物 22-oxacalcitriol (22氧化骨三醇）、帕立骨化醇、度骨化醇体内、

18、外的动物实验表明：其可以减少肾大部切除鼠甲状旁腺前PTH原mRNA的表达，减少正常和尿毒症鼠PTH浓度可以结合到成骨细胞维生素D受体，促进碱性磷酸酶、骨连接素及骨桥蛋白的形成，抑制成骨细胞DNA合成和胶原的合成改善维生素D缺乏鼠骨的矿化临床观察已证明了治疗SHP的有效性，但其对血钙的影响缺乏与1,25(OH)2D3 及 1-(OH)D3的对照研究临床人体研究证实：对血钙、磷浓度影响较活性D3明显要小,钙敏感受体促进剂（Calcimimetics) 钙敏感受体促进剂能有效抑制尿毒症病人PTH的分泌，可能与改变了PTH与骨形成之间的关系有关。由于其无升高血钙的作用，因此可与VitD制剂合用。作用原

19、理：能模仿、增强细胞外钙离子对甲状旁腺细胞的作用，是一种苯烷基胺类化合物。可快速（30分钟）内降低PTH水平；抑制甲状旁腺细胞增生，不含钙，不引起高钙血症；药品有：R568；AMG073等等；,骨形态蛋白7（BMP7）,BMP7作为一种药物尚在研究阶段，在SHPT时，能减少骨的重吸收，增加骨的形成；在酸中毒状态下，能维持骨的正常转换速率。,重组人生长激素(rhGH),重组人生长激素(rhGH)对生长和骨矿化作用明显，提高肠道钙吸收，增加骨量，促进成骨细胞增殖，调节钙磷代谢，降低PTH；使用重组人生长激素(rhGH)时应同时给予钙三醇治疗；,甲状旁腺组织注射1,25(OH)2D3 或无水乙醇；经

20、冲击治疗仍不能控制的有严重进展症状的纤维性骨炎或甲状旁腺增生者：腺体1CM；体积0.5cm3用药过程中出现的顽固高钙血症、转移性钙化,甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植,顽固性的高钙血症；PTH1000pg/ml；治疗无效；明显的转移性钙化；难治性的瘙痒；缺血性软组织溃疡及坏死；,每日透析治疗夜间（低流量）长时透析高通量透析治疗血液透析滤过治疗； 可能与有效降低血磷，充分清除毒素、改善 骨对PTH的反应有关,二、铝中毒性骨病停止或限制使用含铝的制剂（如氢氧化铝）使用反渗水透析DFO治疗：疗程半年-1年，透析末2小时静点15-20mg/kg Tiw 40mg/kg Biw, 3个月后改

21、为20mg/kg使用高通量、高效透析器进行HF或HDF，清除更多的与DFO螯合的铝,三、低转化骨病 避免高血钙、转移性钙化高血钙者应减少饮食中钙的摄入和降低透析液中钙的水平钙敏感受体拮抗剂（Calcilytics)的应用,骨再生不良的特点发病者多为高龄（50岁）糖尿病和腹膜透析病人比例高从发现肾功能不全到开始透析的时间长部分病人有应用-维生素D3或1,25(OH)2D3 的病史血清生化指标：血钙正常或升高,PTH降低血管钙化发生率高,结 语 骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能不全病人的重要合并症，但并非都有用维生素D的指征。因此，应该全面评价病人骨代谢情况，严格掌握应用维生素D的适应症，并选择合适的制剂。用药过程中，应密切监测血钙、磷及iPTH水平，避免高血钙、转移性钙化等的发生。,