他汀预防缺血性卒中.ppt

1、,他汀类药物预防缺血性卒中/TIA中国专家建议他汀预防缺血性卒中/TIA的机制和证据,脑卒中病人,脑卒中人数(1000),世界卫生组织估计数字,脑卒中：不断增加的人群,死亡率逐年上升,死亡率(/10万),中国慢性病报告2006,心与脑的对话：神经科医生的尴尬血脂调控是卒中防治的重要手段脑卒中治疗中他汀类药物使用的混乱与不足血脂与卒中关系有争议，缺乏可操作的指南06年7月-9月，经过3次专家讨论完成建议,为什么要建议?,SPARCL（积极降胆固醇治疗预防卒中再发）新英格兰杂志2006年8月10日发表缺血性脑血管病的二级和一级预防指南的更新版2006年2月和6月ASA发表NCEPATP指南的补充说

2、明 2004发表即将发表的中国成人血脂异常防治指南他汀安全性工作报告 2006年4月美国脂质学会(NLA)各种他汀的荟萃分析资料,建议主要参考文献,胆固醇与卒中是否相关?,建议回答的第一个问题：,冠心病,既往对于血管病的认识,血脂异常,脑卒中,高血压,总胆固醇,1.2,1.0,0.8,前瞻性观察研究：45 个前瞻性队列研究共包括 450,000个体平均随访16年13,397 次卒中事件,Prospective Studies Collaboration. Lancet. 1995;346:1647-1653.,校正的卒中发生率,175,200,225,250,早期流行病学研究：胆固醇水平与卒中

3、风险关系不明确,病理学机制提示：胆固醇与卒中有相关性,LDL-C在斑块形成中的作用,LDL-C,血管腔,内膜,中膜,LDL-C被氧化修饰,oxLDL-C,巨噬细胞,单核细胞,泡沫细胞,淋巴细胞,脂质核心,平滑肌细胞胶原纤维,LDL-C在斑块形成中的作用,血管腔,内膜,中膜,淋巴细胞,免疫反应,泡沫细胞,死亡破裂,脂质核心生长,脂质核心钙化,大脂质核心,纤维帽,血小板聚集,动脉粥样硬化易损斑块,富含平滑肌细胞的厚纤维帽,稳定斑块,不稳定斑块,特点：薄纤维帽大量巨噬细胞浸润平滑肌细胞变少大脂质核无明显狭窄,A.薄纤维帽,B.大脂质核心,LDL-C斑块事件链,低灌注性脑卒中,不稳定斑块,斑块破裂,血

4、栓形成,稳定斑块,斑块体积增加,管腔狭窄,稳定斑块的进展过程,不稳定斑块的进展过程,不稳定心绞痛、MI,动脉源性脑卒中,猝死,稳定性 (劳力性)心绞痛,血清胆固醇mg/dL (mmol/L),缺血性卒中死亡相对危险,350977,M,F/U6y,对多种混杂因素校正后,Iso H, et al. N Engl J Med. 1989;320:904-910.,胆固醇水平与缺血性卒中相关,缺血性卒中危险比率,总胆固醇水平(mmol/L),Int J Epidemiol. 2003;32:563-572,亚太地区29项前瞻性研究荟萃分析,在冠心病人群中，随着TC水平增高，缺血性卒中的危险也增加 TC

5、每增加1mmol/L，CAD人群缺血性卒中危险增加25,0,1,2,3,4,5,=180,中国LDL-C水平与缺血性心脑血管病有关,赵冬，中国人群10年心血管病发病危险的评估和应用 心脏病学实践2004-规范化治疗15-25页,危险比率,LDL-C水平(mg/dl),他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议(一),血脂异常是缺血性脑卒中/TIA的重要危险因素之一，其中LDL-C升高，缺血性卒中/TIA风险增加。,胆固醇与卒中的关系,降低胆固醇可以减少卒中/TIA风险吗?,建议回答的第二个问题：,非他汀试验,他汀试验,50,25,0,-25,-50,50,25,0,-25,-50,卒中变化（),10,

6、20,30,10,20,30,40,胆固醇变化,胆固醇变化,降低胆固醇不一定减少卒中的发生,HELSINKI,LRC,OSLO,POSCH,UPJOHN,CDP2,WHO,y=4.5+0.12x R2=0.0005,y=-15-0.69x R2=0.20,LIPID,WOSCOPS,4S,CARE,MIRACL,Napole PD et al. European Heart Journal. 2002;23:1908-1921,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,危险性比率,LDL-C降低幅度 (%),LDL-C每降低10%， 卒中的危险性

7、降低15.6%,他汀试验荟萃：降低LDL-C水平，卒中风险降低,稳定/逆转斑块巨噬细胞平滑肌细胞免疫反应脂质核心氧化LDL,改善内皮细胞功能减少血流应激减少血小板聚集抗栓增强纤溶,降低LDL-C获益35-80%,降压减少心梗减少左室附壁血栓,他汀,他汀类药物预防卒中的机制,他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议(二),现有证据表明，对有卒中风险的动脉粥样硬化人群，在低胆固醇膳食治疗的基础上，联合他汀类药物治疗，可以通过调脂及调脂以外的多种机制显著降低发生缺血性卒中/TIA风险。,降胆固醇治疗与卒中风险降低,他汀在缺血性卒中/TIA一级预防有证据吗?,建议回答的第三个问题：,他汀试验脑卒中一级预防荟

8、萃分析,ASCOT-LLA,ALLHAT-LLT,PROSPER,HPS,GREACE,MIRACL,GISSI,LIPID,AFCAPS/TexCAPS,Post-CABG,CARE,WOSCOPS,4S,SMALL TRIALS,汇总分析 (95% CI) 0.79 (0.73-0.85),试验,1.0,他汀更好,对照更好,1.2,0.8,0.6,0.4,0.2,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,26项实验，包括90,000病人的荟萃分析,他汀能够减少21%卒中危险性,他汀类药物在卒中一级预防中的研究,冠心病患者组 (4S, CARE

9、, LIPID, HPS, GREACE,TNT)高胆固醇血症患者组 (WOSCOP)无高胆固醇血症患者组 (AFCAPS/TEXCAPS)老年患者组 (PROSPER, HPS)高血压患者组 (ALLHAT, HPS, ASCOT)糖尿病患者组（CARDS, HPS),降压联合降脂治疗的里程碑研究,Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-1158.,ASCOT研究设计,19,342名高血压患者，年龄40-79岁，伴有3个其它心血管危险因素,随机接受-阻滞剂利尿剂或CCB ACEI,10,305名患者，总胆固醇6.5mmol/L(250mg/dl),5168名

10、患者立普妥10mg,5137名患者安慰剂,主要终点：非致死性心肌梗死和致死性冠心病,随机,Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-1158.,降压治疗,立普妥10mg降脂治疗,40%,冠心病,立普妥降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上进一步显著降低冠心病和脑卒中,脑卒中,16%,Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-1158.,阿托伐他汀糖尿病协作研究,Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.,Colhoun HM, Tho

11、mason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.,阿托伐他汀 10 mg/ 天,安慰剂,304个主要终点事件,6周安慰剂基线期,CARDS 研究设计,安慰剂,入选患者(n=2838),在英国和爱尔兰132所研究中心登记注册2型糖尿病，无心梗和冠心病病史至少一个其它冠心病危险因素，LDL-C 4.14 mmol/L (160 mg/dL) 、 TG 6.78 mmol/L (600 mg/dL) 40-75岁,21 (1.5%),24 (1.7%),51 (3.6%),83 (5.8%),立普妥*,48% (11-69),39

12、(2.8%),脑卒中,31% (-16-59),34 (2.4%),冠脉血管重建,36% (9-55),77 (5.5%),急性冠脉事件,37% (17-52)p=0.001,127 (9.0%),主要终点,危险性比率 危险降低 (CI),安慰剂*,事件,* N (% 随机化后病人),.2,.4,.6,.8,1,1.2,立普妥更好 安慰剂更好,CARDS:立普妥降低糖尿病卒中风险48%,Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.,20,536 名高危患者,Heart Protection S

13、tudy Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741; HPS Group communication.,心脏保护研究 (HPS),冠心病7,414,糖尿病2,912,其它血管疾病3,168,1,981,1,070,3,991,危险比率(95% CI),他汀更好,安慰剂更好,25%2P0.00001,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,0.4,Heart Protection Study Col

14、laborative Group. Lancet 2002;360:722.,HPS：辛伐他汀降低卒中的发生,GAIN (德国阿托伐他汀IVUS) 研究,131名PCI术后患者随机接受阿托伐他汀（立普妥）20-80mg/日与常规治疗一年阿托伐他汀组LDL-C降低42%(平均剂量36mg/天），常规治疗组降低16%阿托伐他汀组斑块体积缩小，而且高回声指数增加（提示斑块密度和纤维组织增加）,Schartl M et al, Circulation 2001; 104: 387-392.Peter Libby et al, Am J cadiol 2003; 91 (suppl): 4B-8B.,高

15、回声指数变化百分比(%),Source: Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.,阿托伐他汀组,常规治疗组,0,10,20,30,40,50,42%,10%,阿托伐他汀组： LDL-C：15586mg/dL常规治疗组：LDL-C：166140mg/dL,阿托伐他汀治疗组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险。,GAIN研究显示：阿托伐他汀能够稳定斑块，减少斑块破裂危险,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,LDL-C降低10%，IMT减少0.73%/年,他汀预防缺血

16、性卒中/TIA专家建议(三),有缺血性卒中/TIA危险的人群，如果有血脂异常，应参照中国成人血脂异常防治指南及相关指南调控血脂，包括改变生活方式，合理膳食，及使用他汀类等药物。胆固醇水平正常伴有不稳定动脉粥样硬化斑块证据的卒中高危患者，推荐他汀类药物治疗，通过他汀类药物调脂外的机制，减少卒中/TIA风险。,他汀对卒中的一级预防,他汀在缺血性卒中/TIA二级预防中有证据吗?,建议回答的第四个问题：,*有脑血管病史的患者 来自CARE、LIPID和WOSCOPS的总数据 由百分比计算得出TIA：短暂脑缺血发作； PPP：普伐他汀研究综合分析TNT：LaRosa JC et al. N Engl J

17、 Med. 2005;352:1425-1435.; IDEAL: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; ASCOT-LLA: Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; PPP: Byington RP et al. Circulation.2001;103:387-392; HPS: Hert Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.,既往他汀研究入选患者有脑卒中史者极少,Heart Protection St

18、udy Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.,HPS:未显示辛伐他汀40mg预防再发卒中,辛伐他汀,安慰剂,10.4,10.3,0,2,4,6,8,10,12,已有脑血管病史n=3280,无脑血管病史n=17,256,卒中再发率 (%),再发事件169,再发事件170,*P.05.,4.8*,3.2,发生事件275,发生事件415,积极降胆固醇预防卒中再发,SPARCL 针对新的患者群：有卒中/TIA史但无冠心病,1Some patients with prior stroke2Mixed primary and secondary CV

19、D patient populations,阿托伐他汀 80 mg/ 天,安慰剂,540个主要终点事件平均随访5年,入选患者,全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA无CHD史LDL-C100mg/dl并190mg/dl,SPARCL：研究设计,4732名患者,双盲阶段,主要终点致死或非致死脑卒中,TIA短暂性脑缺血；CHD冠心病；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395,注：单位,基线特征,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:

20、549-559.,伴随*使用的药物,*伴随药物随机化时和随机化后任何时间服用的药物*ACEI, 二氢吡啶衍生物，受体阻滞剂，血管紧张素II拮抗剂，利尿剂*随访期间患者使用的非研究用他汀,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,安慰剂129mg/dl,阿托伐他汀73mg/dl,治疗后平均LDL-C水平,-7%,-38%,140,120,60,20,0,百平均LDL-C(mg/dl),100,80,40,随访期间LDL-C变化,基线LDL-C：133mg/dl,1%,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入

21、选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,主要终点：致死或非致死卒中,16,12,8,4,0,致死或非致死卒中(%),随机分组后时间（年）,0,1,2,3,4,5,6,安慰剂,阿托伐他汀,16,调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99), P=0.03,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;

22、355:549-559.,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,预设分析和事后分析,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,次要终点：卒中或TIA,23,随机分组后时间（年）,0,1,2,3,4,5,6,25,20,15,10,5,卒中或TIA(%),0,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,安慰剂,阿托伐他汀,调整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88),

23、 P0.001,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,次要终点：主要冠脉事件,随机分组后时间（年）,0,1,2,3,4,5,6,8,6,4,2,主要冠脉事件(%),0,安慰剂,阿托伐他汀,35,调整后HR(95%CI)*=0.65(0.49,0.87), P=0.003,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,肝脏和肌肉不良事件,Th

24、e SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,结论,SPARCL这一独特的里程碑研究证实，阿托伐他汀80mg/天，显著降低近期发生过卒中/TIA而无冠心病史患者的再发卒中风险。阿托伐他汀80mg/天与安慰剂相比，出血性卒中发生率略有升高，但总体是获益的。,The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,不同二级预防人群要区别对待,高危人群：冠心病或冠心病

25、等危症，10年冠心病风险超过20%其LDL-C目标应100mg/dl(2.6mmol/L)极高危人群：10年冠心病风险也超过20%，除冠心病外，同时合并多种危险因素如，糖尿病、持续吸烟等，或急性冠脉综合征患者其LDL-C目标应2.6mmol/L(100mg/dL)者，建议他汀类药物治疗，将LDL-C降至2.6mmol/L(100mg/dL)以下，并定期监测血脂水平。对于有确切的大动脉粥样硬化证据，或有动脉-动脉栓塞证据的缺血性卒中/TIA极高危患者和伴有多种危险因素的缺血性卒中/TIA的极高危患者（伴有冠心病/糖尿病/不能戒断吸烟/代谢综合征之一者），均推荐强化他汀治疗，应将LDL-C降至2.

26、1mmol/L(80mg/dL)以下，或LDL-C降低幅度在40%以上，并定期监测血脂水平。,他汀对卒中的二级预防,他汀应用的具体临床问题,他汀的剂量选择他汀的用药时机他汀的治疗疗程,不同他汀，作用不尽相同,现有他汀降LDL-C 30-40%所需剂量(标准剂量),从标准剂量起，剂量每增加一倍，LDL-C 水平降低约6%,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,现有他汀降LDL-C幅度40%所需剂量(强化剂量),Law MR. BMJ 2003:326;1-7,164项临床试验中他汀类药物降脂疗效对比，治疗组24,000人，安慰剂组14,000人,美国

27、前瞻性研究：针对首次缺血性卒中患者发病即给予降脂治疗650例患者，57例（8.8%）给予降脂治疗其中90.9%使用他汀类药物结果：降脂治疗组住院期间临床恶化的比例明显低于对照组90天死亡率低于对照组,Mitchell S.V. Elkind, Alexander C. Flint, Robert R. Sciacca et al.Lipid-lowering agent use at ischemic stroke onset is associated with decreased mortality. Neurology 2005;65:253-258,他汀用药时机：The sooner,

28、 the better,提示降脂治疗特别是他汀类药物对急性IS有保护作用，改善急性缺血性卒中的预后,急性期使用他汀的证据,多项研究表明：他汀可以改善急性期卒中患者临床预后,436例IS分析，22%入院时服用他汀，转归优于对照组前瞻性研究，167例发病后24h入院的IS，其中30例服用他汀，3个月后转归优于对照组回顾性研究，比较卒中前服用(129)，卒中后4w内服用(123)，未服用(600)他汀，12周的功能预后，卒中前服用他汀组有显著改善预后的趋势，而卒中后服用组显著优于未用药组852例急性缺血性卒中的研究，急性缺血性卒中发病4周内使用他汀，卒中后使用他汀组的预后优于卒中后未使用他汀组；卒中

29、后4周内使用他汀可以改善急性卒中90天预后SPARCL研究：入选卒中/TIA患者6个月，支持缺血性卒中/TIA后尽早使用他汀的观点,Yoon SS, et al. BMC Medicine.2004,2:4. Meritxell Gomis, et al. Storke.2004;35:1117-1123.Moonis M, et al. Stroke. 2005;36:1298-1300.,急性期使用他汀不仅改善预后，而且提高治疗依从性,提高他汀类药物治疗的依从性，是提高卒中一级预防和二级预防质量的关键研究表明，患者入院即开始他汀治疗可以，显著提高出院后6个月他汀服用依从性3倍之多入院即开始

30、他汀治疗，是缩小指南与实践之间差距的有效手段,In Hospital Initiation of Lipid-Lowering Therapy After Coronary Intervention as a Predictor of Long-term Unilization. Herbert D. Aronowk Gian M. Novaro, Michael S. Lauer. Et al. Arch Intern Med,2003;163:2576-2582,长期强化降脂给病人带来更大的获益,58项他汀临床试验：治疗组n76,359；安慰剂组n71,962,Law MR. BMJ, 2

31、003;326:1423,缺血性卒中/TIA患者应根据基线LDL-C水平和目标值，建议早期选用合适的他汀种类和剂量治疗。有研究证据支持对于缺血性卒中/TIA的患者，建议长期持续他汀类药物治疗。在兼顾安全性的基础上，使LDL-C水平长期控制在目标值内，能够更有效地减少卒中/TIA的风险。,他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议(五),他汀的使用剂量、时机和疗程,他汀安全性我们担心什么?,他汀治疗与脑出血他汀治疗与肝、肌肉损害,Adapted with permission from Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,他汀更好 安慰剂更好,*他汀

32、 vs 常规治疗,试验,危险比率 (95% Cl),HPSGREACE*MIRACLKLIS*LIPIDCARE4SAFCAPS所有脑出血 (95% Cl),HR 0.90 (0.65-1.22), P=.15,1.0,0.5,0.2,0.05,3.0,10.0,META分析：90,000人群的他汀研究没有增加脑出血,荟萃分析：他汀治疗不会增加脑出血,流行病学：只有舒张压高，胆固醇极低的病人颅内出血风险增加,胆固醇水平(mg/dL),卒中发生率（1/10,000),Iso H, et al. N Engl J Med 1989;320:904,DBP90mmHg,DBP90mmHg,DBP3

33、ULN的患者百分比,氟伐他汀 (20-80 mg),洛伐他汀 (20-80 mg),辛伐他汀 (40-80 mg),阿托伐他汀 (10-80 mg),03年12月份更新的数据库,美国每百万处方的报告率*,*出版物、期刊和自发报告*根据美国FDA不良事件报告系统和IMS2003年2月的处方统计计算得出2001年9月1日后收到的西立伐他汀的事件报告，不计算在内,横纹肌溶解的报告率(美国报告率*),03/9908/99,09/9902/00,03/0008/00,09/0002/01,03/0108/01,09/0102/02,03/0208/02,09/0202/03,西立伐他汀总的他汀类(包括西

34、立伐)洛伐他汀辛伐他汀总的他汀类(不包括西立伐)阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,他汀与肌毒性,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL-C 降低幅度, %,CK 10 ULN的发生率, %,西立伐他汀 (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg),普伐他汀 (20, 40 mg),阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg),辛伐他汀 (40, 80 mg),25,35,45,55,65,Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;9

35、2:23K-29K,LDL-C降低幅度与CK水平增高的发生率,肌酶意义与肌病预防,不一定要测定基线CK，肌病易感性患者强烈推荐基线CK测定 若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何，应停用他汀。症状消失，可重新使用原有或不同的他汀以及同一剂量或较低剂量若症状可以耐受，CK正常或轻度升高(5ULN)，可继续他汀治疗(维持原剂量或减量)。如CK中度或明显升高，则停用他汀发生横纹肌溶解患者，应停止他汀治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况,现有证据表明，对于冠心病患者或冠心病风险人群中，他汀治疗未明显增加脑出血风险。现有资料表明，长期使用他汀类药物是安全的 。他汀治疗前及治疗中， 应定期监测临床症状及肝酶（ALT）、肌酸激酶（CK）变化，如出现监测指标持续异常并排除其他影响因素，应减量或停药观察。(供参考：ALT正常上限3倍，CK正常上限5倍，停药观察)。,他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议(六),他汀的安全性,