依托循证,回归实践稳定性冠心病患者积极降脂治疗REVERSAL.ppt

1、依托循证，回归实践稳定性冠心病患者要积极降脂治疗,冠心病的基本概念,冠状动脉粥样硬化（atherosclerosis）,狭窄 痉挛 血栓形成,心肌缺血、缺氧,冠心病,ACS,临床上的冠心病类型,不稳定型心绞痛急性心肌梗死（有或无ST段抬高）心源性猝死,稳定性冠心病,稳定型心绞痛有心肌梗死病史*有冠脉血运重建病史*,*在TNT研究中，指1个月前有心肌梗死病史或有冠脉血运重建病史,稳定性冠心病：潜存风险大，不容忽视,患病率高发生心梗和猝死风险高,Framingham心脏研究：稳定型心绞痛患者发生心梗和猝死的风险大,男性心绞痛患者的心梗和猝死发生率,Circulaion. 1993;88:2548-

2、2555.,心梗和猝死发生率(%),从冠心病发病机制 看稳定型心绞痛患者的潜在心血管风险,ECG标志物,氧需求增加,心肌梗死,因心绞痛恶化接受血运重建,ST段改变,Curr Opin Cardiol 21:492502.,冠脉动脉粥样硬化,斑块不稳定,主要心血管终点,死亡,心血管终点,因心绞痛住院,生活质量,心肌缺血,氧供减少,稳定型心绞痛患者：存在多个不稳定斑块,Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(2):201-6,结论：在稳定性心绞痛患者中，约1/3的患者冠脉中存在多个易损斑块。易损斑块的出现具有累积效应，一个易损斑块的出现意味着可能会出现更多的易损斑块。,Cir

3、culation 2004;110:928-933稳定型心绞痛患者也会发生斑块破裂,235名患者：急性心梗(AMI, n=122)和稳定性心绞痛(SAP, n=113)检测手段：IVUS,用IVUS检测，稳定型心绞痛患者冠脉中至少一个斑块破裂的发生率,31,稳定性冠心病 斑块稳定,稳定性CHD与ACS有共同的病理机制：动脉粥样硬化斑块形成及斑块破裂,冠脉粥样硬化,ACS急性心肌梗死不稳定型心绞痛猝死稳定性CHD稳定型心绞痛严重狭窄需血运重建,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S,ACS住院患者中，近60%是既往已确诊的冠心病患者,赵冬，第六届国际心脏

4、病预防大会报告,曾确诊冠心病,58,北京，1994-2002年,追本溯源，积极他汀治疗稳定斑块，是改善ACS和稳定性CHD患者预后的根本,积极他汀治疗稳定斑块,稳定斑块,Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431,降低LDL-C抗炎症抗氧化,不稳定斑块,研究显示，稳定性冠心病患者积极他汀治疗，可稳定斑块，更多降低事件！,REVERSAL：积极他汀治疗阻断斑块进展TNT、IDEAL：积极他汀治疗更多降低事件,1. Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-10802. Modified fro

5、m LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,3523. Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445,入选患者：冠心病需进行诊断性冠脉血管造影寻求临床证据的患者冠心病的血管造影证据为任一冠状动脉发生1 处病变且管腔直径缩小20%冠状动脉左主支管腔直径缩小50% IVUS检查的血管（目标血管）至少有30mm管腔狭窄50%年龄为30-75岁,REVERSAL：入选患者为稳定性冠心病,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,筛选*,阿托伐他汀80 mg/天,普伐他汀40

6、 mg/天,REVERSAL：干预策略- 强化他汀治疗 vs. 标准治疗,设计 前瞻、随机、双盲、多中心研究背景 美国34家社区及三级护理医院,双盲期,随访18个月进行 IVUS检查,*包括基线血管内超声 (IVUS),安慰剂导入期,随机分组654 例患者,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,进展,逆转,2.7%,-0.4%#,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,阿托伐他汀80mg,普伐他汀40mg,与基线相比显著进展P=0.001,-0.4%,REVERSAL结果：阿托伐他

7、汀积极治疗阻断了斑块进展，常规治疗组斑块进展仍在继续,虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,REVERSAL ：LDL-C降低幅度50%，方能阻断斑块进展,20,15,10,5,0,-5,-10,-15,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,%LDL-C改变,动脉粥样硬化斑块改变.mm3,两个治疗组 (阿托伐他汀，普伐他汀，N=502),TNT研究：入选患者为稳定性冠心病三类人群,稳定型心绞痛有心肌梗死病史有冠脉血运重建病史,Modified from

8、 LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352,TNT研究干预策略：阿托伐他汀80mg积极治疗 vs 10mg 标准治疗,中位随访时间4.9年,N=10001,阿托伐他汀 80 mg/天,阿托伐他汀 10mg/天,有CHD病史LDL-C: 130-250 mg/dL (3.4-6.5 mmol/L)TG 600 mg/dL (6.8 mmol/L),随机、双盲,到首次发生严重心血管事件的时间：冠心病死亡与操作无关的非致死性心梗心脏骤停复苏致死或非致死性脑卒中,主要终点,患者群,Modified from LaRosa JC, et al. N Engl J

9、Med. 2005,352,阿托伐他汀积极治疗将LDL-C降得更低，进一步降低主要心血管事件风险,主要心血管事件累积发生率,相对危险降低22,*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏， 致死或非致死性脑卒中,时间(年),LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352,阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L),阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L),HR=0.78(95%CI 0.69,0.89)P0.001,0,1,2,3,4,5,6,0,0.02,0.04,0.06,

10、0.08,0.10,0.12,0.14,TNT-心脏负担亚组分析：阿托伐他汀积极治疗使冠心病患者长期持续获益,John LaRosa, 2008 ESC Congress,原先的TNT研究，和大多数心血管终点研究一样，只评估了患者发生首次心血管事件的时间，因此可能无法完全显示强化降脂治疗的总体临床益处。冠心病患者常常发生不止一次的心血管事件，因此这项亚组分析非常重要。 Dr. John La Rosa (纽约州立大学Downstate医学中心主任和医学教授),首次事件,第2次事件,第3次事件,第4次事件,第5次事件,RRR (%),P值,比值比（95%CI）,19,21,0.0001,24,2

11、8,29,0.0004,0.0001,0. 002,0. 018,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,阿托伐他汀80mg更好,阿托伐他汀10mg更好,IDEAL：基于4S结果，评估积极他汀治疗使LDL-C降得更低能否更多获益,The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389,14年前，4S证实他汀对冠心病的二级预防作用，基于4S结果，IDEAL评估胆固醇降得更低能否更多获益,4S结果,IDEAL,IDEAL和4S的入选人群：都是稳定性冠心病,确诊为 CHD的患者既往曾因MI住院，并适合

12、他汀治疗,The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445,IDEAL基线LDL-C 4S终点LDL-C,4S (5.4年),阿托伐 80 mg,N=8,888,辛伐他汀 20-40 mg,N=4,444,The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389Pedersen TR et al. JAMA.

13、 2005;294:2437-2445,安慰剂,辛伐他汀 20-40 mg,IDEAL (5.5年),190,125,122,?,LDL-C (mg/dl),LDL-C (mg/dl),IDEAL主要终点：主要冠脉事件,0,1,2,3,4,5,0,4,8,12,辛伐他汀,阿托伐他汀,HR = 0.89, P=0.07,11% P=0.07,主要冠脉事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏,时间(年),累积危险(%),Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445,0,4,8,12,16,0,1,2,3,4,5,累积危险(%),时间(年),IDE

14、AL的次要终点：主要心血管事件,辛伐他汀,阿托伐他汀,HR, 0.87; 95% CI, 0.78-0.98; P=.02,主要心血管事件：主要冠脉事件+致死或非致死性卒中,13% P=0.02,Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445,IDEAL：阿托伐他汀积极降脂使终点事件进一步降低,非致死性 MI,所有冠脉事件,主要冠脉事件,所有心血管事件,血管重建术,常规治疗 vs 安慰剂34%,常规治疗 vs 安慰剂37%,常规治疗 vs 安慰剂27%,常规治疗 vs 安慰剂26%,常规治疗 vs 安慰剂37%,积极治疗 vs.常规治疗11%(P=0.0

15、7),积极治疗 vs.常规治疗17%(P=0.02),积极治疗 vs.常规治疗16%(P0.001),积极治疗 vs.常规治疗16%(P0.001),积极治疗 vs.常规治疗23%(P0.001),The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445,综观15年他汀针对CHD患者的循证证据：- 阿托伐他汀相关研究证实强化他汀治疗使CHD患者更多获益,TNT、IDEAL一致显示强化降脂更多获益,SEARCH未能

16、获益，且肌肉不良事件显著增加,1. Modified from LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352 2. Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445 3. thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228. 4. Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:17729 5. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:13

17、83-1389 6. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002; 360: 722 7. SEARCH Study Collaborative Group. 2008 8. N Engl J Med 1998;339:1349-57 9. SACKS FM, et al. N Engl J Med 1996; 335:1001-9 10. Saia F, et al. Am J Cardiol 2004;93:9295,TNT, IDEAL影响了AHA/ACC和NKF指南的更新,1. Grundy SM, et al. Ci

18、rculation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39,2007年3月，基于TNT、IDEAL研究：美国FDA批准的阿托伐他汀的5个新适应征,ASCO

19、T-LLA,CARDS,TNT,MIRACLPROVE IT,SPARCL,IDEAL,ALLIANCE,GREACE,中危 高危 极高危,美国FDA批准了阿托伐他汀针对心脏病患者的5种新适应征:,非致死性心肌梗死；致死性或非致死性脑卒中； 某些类型心脏手术； 因心力衰竭住院；(立普妥是第一个被FDA批准可用于此病的降胆固醇药物）心绞痛,美国立普妥产品说明书,2008 ACC年会：ACC/ADA首次针对血脂控制发表共同声明,同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和Diabetes Care,JACC 2008;51(15):1512-1524ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加

20、大,对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：,其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史,2008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化，CVD患者应控制LDL-C在50mg/dL,动物和人体的饮食和药物干预试验显示，LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了LDL-C“低一点，好一些”的观点，特别是在已经明确CVD的患者中。 理论上，所有人都应该将LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。,JACC 2008;51(15):1512-1524,中国

21、心血管病杂志2007年5月第5期390-413页,2007年中国成人血脂异常防治指南推荐： 冠心病患者的降脂治疗要更积极,坚持他汀足剂量治疗，患者获益更多-2009年1月WHO更新了他汀的“规定日剂量”（DDD系统）,http:/www.whocc.no/atcddd/,09年WHO更新的各他汀“规定日剂量”均一致增加立普妥20mg临床常规治疗剂量为患者提供更多心血管保护,thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.,降低(%),P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0001,P=0.0032,

22、P=0.021,总死亡率,冠脉死亡率,非致死性心梗,不稳定心绞痛,PTCA/CABG,充血性心力衰竭,脑卒中,GREACE：阿托伐他汀平均24mg/日显著降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右,-43,-59,-52,-51,-50,-47,-47,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,小结1：,稳定性CHD患者包括稳定型心绞痛、有MI的患者及有冠脉血运重建的患者稳定性CHD 临床常见，潜在风险大，很多稳定性CHD患者会发生急性MI和猝死稳定性CHD患者应积极、足剂量他汀治疗以稳定斑块，减少事件,循证证据是指导临床的重要依据，临床实践中，要选择循证证据最充分、高效、安全的

23、他汀！,临床实践中，CHD患者应如何选择他汀积极治疗？,CURVESNASDACPediatrics Study,降脂疗效,临床终点,替代终点,非心血管,亚组分析,ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1*GREACE*PROVE IT*,ASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER*,ADCLTBONESLEADe,糖尿病亚组ASCOT-LLATNTPROVE IT*代谢综合征亚组MIRACLTNT老年患者亚组CARDSPROVE

24、IT*,阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究：超过400项临床研究项目入选患者超过80,000名,选择循证证据最为广泛、最强的他汀- 阿托伐他汀循证证据贯穿动脉粥样硬化全程,选择符合指南强化降脂要求的他汀- 阿托伐他汀提供了无法超越的降脂疗效,1.BMJ 2003: 326;1-7 2.瑞舒伐他汀产品说明书 3.Da Lemos JA. JAMA. 2004;292:1307-1316.4. SEARCH Study Collaborative Group. 2008,*FDA批准的瑞舒伐他汀最大使用剂量为40mg，中国最大剂量为20mg2,#A to Z和SEARCH研究中

25、辛伐他汀80mg的肌肉不良事件，其使用备受争议3,4,选择安全性经得起长期考验的他汀-阿托伐他汀比辛伐他汀更多降低事件，更容易耐受,回顾性观察性队列研究，219,429名无心血管病史患者，比较阿托伐他汀和辛伐他汀对患者心血管的影响。,Jacobson TA, et al. Mayo Clin Proc. 2008;83(12):1316-1325,避免CV事件的比例（%）,0.90,0.91,0.92,0.93,0.94,0.95,0.96,0.97,0.98,0.99,1.00,1,2,3,4,0,165,158,50,340,163,599,49,930,162,762,49,715,16

26、2,561,49,671,年,阿托伐他汀平均16.8mg,辛伐他汀平均29.1mg,P10ULN（两组发展为横纹肌溶解病例 7 vs 0）,Jupiter研究显示：瑞舒伐他汀增加新发糖尿病，长期使用安全性值得担忧,考虑到瑞舒伐他汀组糖化血红蛋白显著升高，同时糖尿病的发生率也显著升高，瑞舒伐他汀的获益风险仍有待认真权衡。 研究过早结束，很难判断瑞舒伐他汀在该患者群中长期治疗的获益风险，而这在一级预防中非常重要。Dr Mark Hlatky (Stanford University School of Medicine, CA,Ridker PM, et al. N Engl J Med, 200

27、8;359(21):2195-207,肾功能不全患者使用他汀时的剂量调整,K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease . Am J Kidney Dis 2003; 41 (suppl 3): S1-S91,众多高质量研究的回顾性分析证实：阿托伐他汀安全性良好,Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676.Newman CB, et al. Am J Cardiol 2006;97:6167.立普妥产品说明书 2007年9月版,肝脏,持续肝酶升高发生率低,骨骼肌,肌肉症状无剂量相关性,2项回顾性分析，分别对44项和49项立普妥相关研究进行分析,肾脏,肾功能不全无需调整剂量,立普妥产品说明书,小结2：,依托循证，选择循证证据最充分、高效、安全的他汀阿托伐他汀在CHD患者中积累了丰富的循证证据，更多降低CHD患者心血管事件，且安全可靠，是稳定性CHD患者积极他汀治疗的佳选,谢谢！,