帕夫林风湿.ppt

1、帕 夫 林,白芍总苷胶囊（TGP）,朗生医药医学部,风湿免疫性疾病的基础用药,国家西药类新药 国家医保乙类药品,干预免疫上游 恢复免疫耐受,帕夫林简介,1,作用机制研究新成果,2,风湿免疫性疾病的基础用药,3,内容概要,桂枝汤伤寒论芍药甘草汤伤寒论乌头汤金匮要略桂枝芍药知母汤金匮要略独活寄生汤 备急千金要方三痹汤妇人良方,古籍追溯白芍,帕夫林白芍总苷是我国著名药理学家徐叔云教授等十多位科研人员研制成功的一个中药来源的二类西药新药。 经过十几年的潜心研究，魏伟教授对白芍总苷的研究取得卓越的贡献，其研究成果已取得国内、国际专家认同。,2 现代研究,-D-Glucopyranoside,5,6-(b

2、enzoyloxy) methyl .tdtrahydro-5-hydroxy-2-methyl-2,5-methano-1H-3,4-dioxacyclobutacdpetalen-1a(2H)-yl,laR-(1a,2,3a,5a,5a,5b)-,2 现代研究帕夫林,芍药苷结构式,国家西药II类新药天然成分清楚：由芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷，苯甲酸芍药苷等5种单体组成。,帕夫林简介,1,作用机制研究新成果,2,风湿免疫性疾病的基础用药,3,内容概要,调节免疫功能紊乱,Wei W et al, Int Immunophar, 2002,2005,2009梁君山，魏伟，等. 中国

3、药理学通报，1989,5:354-357 王兴旺，魏伟，等. 中国药理学通报，1990,6:363-366 周玲玲，魏 伟，等 .中国药理学通报，2002,18:175-177,原有机理研究,白芍总苷抑制抗原递呈的系列研究新进展,上海交通大学 医学院上海市免疫学研究所,李宁丽,2011年4月9日,,内容提要,白芍总苷抑制抗原递呈研究 白芍总苷抑制抗原递呈机理的研究新进展 - 白芍总苷抑制DC的成熟 - 白芍总苷抑制Th1和Th17白芍总苷抑制抗原递呈机理的意义,背景-白芍总苷抑制抗原递呈研究,国际标准化、规范、客观,白芍总苷抑制抗原递呈的直接证据方法,OVA（卵清蛋白），3H-TdR(胸腺嘧啶

4、）,TGP抑制抗原递呈的直接证据方法和原理,OVA+佐剂,OVA,TGP或者H2O灌胃,3H-TdR,DC,GMC-SF/IL-4,OVA,3HTdR,DC诱导分化,T细胞特异性增殖,抗原递呈,T细胞致敏,成熟表型,丝裂原,T细胞非特异性增殖,致敏T细胞反应,TGP抑制抗原递呈的直接证据结果,TGP抑制小鼠T细胞对OVA刺激的特异性增殖反应,TGP抑制小鼠T细胞非特异性增殖反应,TGP抑制抗原递呈的直接证据结果,TGP抑制骨髓DC刺激T细胞增殖,TGP抑制骨髓DC成熟分化,*,背景-白芍总苷抑制抗原递呈研究-结果,机理：如何抑制DC功能、对T细胞亚群分化的作用,？,？,？,内容提要,研究背景：

5、白芍总苷抑制抗原递呈研究 白芍总苷抑制抗原递呈机理的研究新进展 - 白芍总苷抑制DC的成熟 - 白芍总苷抑制Th1和Th17白芍总苷抑制抗原递呈机理的意义,内容提要,研究背景：白芍总苷抑制抗原递呈研究 白芍总苷抑制抗原递呈机理的研究新进展 - 白芍总苷抑制DC的成熟 - 白芍总苷抑制Th1和Th17白芍总苷抑制抗原递呈机理的意义,Toll Like Receptors-TLRs属于模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs),TLRs-DC识别抗原、成熟,IRAKs,imDC,mDC,国际标准化、规范、客观,实验设计方法,从基因、蛋白水平研究TGP抑制

6、DC成熟的机制、T细胞亚群分化的格局,实验设计方法/原理,DC,蛋白水平,mRNA水平,细胞水平,抑制DC成熟的机制T细胞亚群,DC,TLRs在TGP抑制DC成熟中的作用,结果TGP不抑制非成熟DC,对imDC无明显影响,结果TGP抑制DC成熟,明显降低mDC,结果抑制DC成熟机理抑制TLR2,4信号通路,*,？,内容提要,研究背景：白芍总苷抑制抗原递呈研究 白芍总苷抑制抗原递呈机理的研究新进展 - 白芍总苷抑制DC的成熟 - 白芍总苷抑制Th1和Th17白芍总苷抑制抗原递呈机理的意义,T细胞亚群与相关转录因子,IFN/T-bet,IL4/GATA3,IL17/ROR t,IL10/Foxp3

7、,抑制Th1/Th17细胞因子和转录因子表达,降低小鼠血清Th1和Th17,抑制Th1/Th17转录因子磷酸化,细胞内染色,-Th1/Th17细胞亚群减少,Th17,Th1,TGP,TGPDCT细胞亚群,自身免疫病炎症,炎症与细胞免疫,临床应用？,白芍总苷作用于免疫应答上游的临床意义,TGP,早期干预将疾病控制在早期、抑制自身免疫的 级联反应启动,协同作用 与其他作用靶点的抗风湿药物协同,干 预不同阶段，达到全程干预的目的,广泛性可应用各种免疫风湿病,非细胞毒安全性好,从源头抑制可减轻复发,帕夫林简介,1,作用机制研究新成果,2,风湿免疫性疾病的基础用药,3,内容概要,帕 夫 林,白芍总苷胶囊

8、,帕夫林-风湿免疫性疾病的基础用药,1、独特的作用机制：帕夫林作用于抗原提呈阶段。2、应用于多种风湿疾病：RA、AS、SLE、SS、3、应用于风湿疾病的不同时期： 早 期： 活动期：? 维持期：4、应用于风湿疾病的不同人群： 风湿病普通人群： 风湿病特殊人群：儿童、女性、老人、肝功不良,帕夫林-风湿免疫性疾病的基础用药,1、独特的作用机制：帕夫林作用于抗原提呈阶段。2、应用于多种风湿疾病：RA、AS、SLE、SS、3、应用于风湿疾病的不同时期： 早 期： 活动期：? 维持期：4、应用于风湿疾病的不同人群： 风湿病普通人群： 风湿病特殊人群：儿童、女性、老人、肝功不良,帕夫林-风湿免疫性疾病的基

9、础用药,白芍总苷在自身免疫相关性疾病中的研究应用,白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的Meta 分析,商玮、郭郡浩、蔡辉南京军区南京总医院,现代中西医结合杂志2010 Feb , 19 (6)：653-656,RA,纳入文献,总有效率,1、4 篇文献提示在治疗后12周时白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗的实验组的总有效率高于对照组（见图1）。2、2 篇文献提示治疗24 周后总有效率无差异（见图2）。,不良反应,1、所有文献均描述了不良反应,2、实验组的肝功能异常的发生率明显小于对照组,且差异有统计学意义, P = 0. 01 （见图3） 。3、各组治疗后出现白细胞下降的病例数无显著性差异（见图4） 。

10、,结 论,一、白芍总苷联合甲氨蝶呤在总有效率方面,较以甲氨蝶呤为主的传统DMARDs 治疗已表现一定的优势,尤其在短期疗效方面,可能起效更早。二、白芍总苷联合甲氨蝶呤应用明显减少了传统DMARDs 治疗的毒副作用,尤其可以减少治疗后肝功能异常的发生。,帕夫林在RA治疗的应用方案推荐：RA早期-帕夫林联合MTXRA活动期-帕夫林联合DMARD或生物制剂RA维持期-逐渐减少其他药物用量，帕夫林长期维持。帕夫林在RA的用药价值早期及活动期联合用药，协同增加疗效，使疗效提前出现。维持期用药可减少复发。安全性高，患者依从性好，可以减少其他药物的不良反应。,白芍总苷治疗未分化脊柱关节病疗效及其机制探讨,李

11、志军，梅永君，陈琳洁, 等,中国中医药信息杂志, 2010, 17 (1):14-16.,蚌埠医学院附属医院风湿免疫科,AS,将116例未分化脊柱关节病（uSpA）患者随机分为2组,一 方法,二 结果,疗效标准 有效：晨僵时间、全身疼痛和脊柱疼痛程度、患者和医生的总体评价积分,ESR和CRP 等7项指标中有4项改善超过20%。 显效：上述7项指标有4项改善超过40%。无效：疗效未达上述标准者。,TGP的疗效与SASP相近,TGP与SASP比，胃肠外不良反应更低,对TNF-的调控作用可能强于SASP,三 结论,TGP治疗uSpA的疗效与SASP相近 其胃肠道外不良反应较少,安全性较好 TGP的疗

12、效可能与抑制uSpA患者血清中IL-6、IL-10和TNF-等细胞因子的产生有关。,帕夫林在AS治疗的应用方案推荐：AS早期-帕夫林联合NSAID及运动AS活动期-帕夫林联合生物制剂AS维持期-帕夫林长期维持。帕夫林在AS的用药价值有效，至少与SSZ疗效相当。维持期用药可减少复发。安全性高，患者依从性好，可以减少其他药物的不良反应。,白芍总甙辅助治疗系统性红斑狼疮的临床观察帅宗文, 徐建华, 刘爽, 等.中国中西医结合杂志,2003;23(3):188-191.,SLE,参考文献帅宗文, 徐建华, 刘爽, 等. 白芍总甙辅助治疗系统性红斑狼疮的临床观察. 中国中西医结合杂志,2003;23(3

13、):188-191.,【方法】共入组60例（TGP组29例，对照组31例）治疗期3个月TGP组：原治疗用药帕夫林; 对照组：原治疗用药,【结果】帕夫林可增强原有治疗方案的疗效,【结果】帕夫林有效协助激素撤减,帕夫林在SLE治疗的应用方案推荐：SLE诱导期TGP联合激素、DMARD或生物制剂SLE维持期TGP联合小剂量激素或羟基氯喹长期应用帕夫林在SLE的用药价值辅助减少激素用量。协同增加疗效。安全性高，患者依从性好，可以长期维持治疗。,SS,帕夫林在SS治疗的应用方案推荐：SS早期轻症、维持期单独使用TGP SS活动期、重症或有脏器损害TGP联合激素或DMARD帕夫林在SS的用药价值早期轻症单

14、独应用就可以有效缓解临床症状。活动动、重症等联合用药可协同增加疗效。安全性高，患者依从性好，可以长期维持治疗。,1、独特的作用机制：帕夫林作用于抗原提呈阶段。2、应用于多种风湿疾病：RA、AS、SLE、SS、3、应用于风湿疾病的不同时期： 早 期： 活动期：? 维持期：4、应用于风湿疾病的不同人群： 风湿病普通人群： 风湿病特殊人群：儿童、女性、老人、肝功不良,帕夫林-风湿免疫性疾病的基础用药,帕夫林在风湿免疫疾病早期的应用价值,帕夫林在早期风湿免疫疾病应用的临床意义早期干预抑制瀑布样级联反应（cascade) 延缓病程进展。协同作用靶点不同，联合用药,全程干预安 全 性非细胞毒药物、提高依从

15、性。广 泛 性适应多种自身免疫疾病。因为此 类疾病均有抗原递呈阶段。延缓复发从源头抑制抗原的再次递呈，减 少复发。,1、独特的作用机制：帕夫林作用于抗原提呈阶段。2、应用于多种风湿疾病：RA、AS、SLE、SS、3、应用于风湿疾病的不同时期： 早 期：帕夫林在风湿免疫疾病早期的应用价值 活动期：? 维持期：4、应用于风湿疾病的不同人群： 风湿病普通人群： 风湿病特殊人群：儿童、女性、老人、肝功不良,帕夫林-风湿免疫性疾病的基础用药,TCML预试验结果,TCML临床观察,TGP联合MTX与LEF治疗RA对肝功能影响的临床观察,课题背景,健朗人生 活力无限,帕夫林（TGP）风湿免疫病的基础用药抑制

16、抗原提呈、调节免疫、保肝应用于多种风湿免疫病应用于风湿免疫病的不同时期早期：最佳选择APC试验、恢复免疫耐受活动期：维持期：安全长期、减少复发客服资料,二线、疗效弱、可有可无？,课题背景,健朗人生 活力无限,帕夫林（TGP）风湿免疫病的基础用药抑制抗原提呈、调节免疫、保肝应用于风湿免疫病的不同时期活动期：二线、疗效弱、可有可无？类风湿关节炎（RA）强化治疗：联合、个体化用药、达标控制联合：MTX+LEF肝损伤,课题背景,健朗人生 活力无限,帕夫林（TGP）风湿免疫病的基础用药抑制抗原提呈、调节免疫、保肝应用于风湿免疫病的不同时期活动期：二线、疗效弱、可有可无？类风湿关节炎（RA）强化治疗：联合

17、、个体化用药、达标控制联合：MTX+LEF肝损伤类风湿关节炎活动期：TGP+MTX+LEF？,TGP联合MTX与LEF治疗RA对肝功能影响的临床观察,课题目的,健朗人生 活力无限,为TGP在类风湿关节炎活动期的应用提供循证医学证据；从学术的角度提高客户对TGP的认知度，改变用药习惯。为TGP在类 风湿关节炎活动期的用药提供有效方案；延长帕夫林生命周期；为后续的市场推广积累临床资料。提供新的细分市场：11年早 12年中 13年维持,全程证据,TGP联合MTX与LEF治疗RA对肝功能影响的临床观察,结 果 本试验入组病例204例，脱落10例，最终有效试验病例194例。其中治疗组105例（54.1）

18、，对照组89（45.9）。试验组：TGP（白芍总苷胶囊）MTX（甲氨蝶呤）LEF（来氟米特）；对照组： MTX（甲氨蝶呤）LEF（来氟米特）,结 果1、对照组出现肝功能异常的发生率为34.8%，治疗组为9.5%，下降25个百分点多，具有统计学差异。2、治疗组12周有效应答率为81.9%，高于对照组的74.6%，良好以上的应答率为21.6%，高于对照组的11.7%，虽然差异无统计学意义，但治疗组在12周时有效以及良好应答率上有比对照组增加的趋势。3、两组在肝损发生的程度及时间上无统计学差异。4、肝损通常发生于2-12周之间。5、肝损的发生可能与LEF、MTX的用量有一定关系。,帕夫林在风湿免疫疾

19、病活动期应用的临床意义协同作用靶点不同，联合用药，全程干预；安 全 性非细胞毒药物、减低其他药的肝损，提高依从性。广 泛 性适应多种自身免疫疾病。,1、独特的作用机制：帕夫林作用于抗原提呈阶段。2、应用于多种风湿疾病：RA、AS、SLE、SS、3、应用于风湿疾病的不同时期： 早 期： 活动期：? 维持期：4、应用于风湿疾病的不同人群： 风湿病普通人群： 风湿病特殊人群：儿童、女性、老人、肝功不良,帕夫林-风湿免疫性疾病的基础用药,上游干预长期应用恢复免疫耐受。协同作用靶点不同，联合用药，更好控制病情；安 全 性非细胞毒药物、适合长期应用、提高依从性。减少复发关闭“闸门” 、长期缓解。广 泛 性适应多种自身免疫疾病的长期维持用药。,帕夫林在风湿免疫疾病维持期的应用价值,1、独特的作用机制：帕夫林作用于抗原提呈阶段。2、应用于多种风湿疾病：RA、AS、SLE、SS、3、应用于风湿疾病的不同时期： 早 期： 活动期：? 维持期：4、应用于风湿疾病的不同人群： 风湿病普通人群： 风湿病特殊人群：儿童、女性、老人、肝功不良,帕夫林-风湿免疫性疾病的基础用药,核动力,APC研究,帕夫林第五次浪潮提升产品力,助推力,内部培训,推广,科室会（陆）,区域会主题会（海）,健朗工程（空）,谢谢,