ESBL共识周华课件.ppt

1、ESBLs专家共识解读及热点探讨,革兰阴性菌分离率稳中有升,CHINET 2005-2011,肠杆菌科细菌是最重要的临床分离菌,CHINET 2011,肠杆菌科细菌耐药不容忽视,2011 CHINET,ESBLs是肠杆菌最重要的耐药机制,Current Opinion in Microbiology. 2010, 13:558-64,超广谱-内酰胺酶(extended-spectrum -lactamases, ESBLs),由质粒介导的2be、2ber，2de和2e类-内酰胺酶；除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环酰胺类氨曲南；能被-内酰胺酶抑制剂所抑制,主要产E

2、SBLs菌株:,肺炎克雷伯菌大肠埃希菌奇异变形杆菌阴沟肠杆菌非伤寒沙门氏菌First described in Germany (1983) and France (1985) among Klebsiella spp,铜绿假单胞菌不动杆菌PER-type and OXA-type enzymes are more common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp.,ESBLs are also in:,产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）,产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析包括16个

3、研究产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加(pooled RR 1.85, 95% CI 1.392.47, P 0.001）,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 913920,起始充分治疗显著降低患者病死率,病死率,Eur Respir J 2006; 27: 158-164.,起始充分治疗n= 24,不适当治疗n= 16,治疗延误n= 36,不适当治疗治疗延误n= 52,1999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究,*,*,#,*P0.01 vs 起始充分治疗#P0.05 vs 起始充分

4、治疗,与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降,迅速的合理的治疗重要吗？ 产ESBLs的大肠、肺克和奇变引起的菌血症21天病死率,Antimicrob Agents Chemother. 2007, 51: 1987 94,定义：首次血培养阳性， 72小时后应用体外敏感的抗菌药物进行初次治疗。,起始充分治疗的含义,及时给予恰当的药物、使用合适的方法及时诊断（病原诊断和耐药性判断）识别产ESBLs肠杆菌科细菌的高危因素(CA or HA ESBLs)选择的药物必须是敏感的保证感染部位达到有效浓度,社区获得性产ESBLs菌株感染的定义,入院后48h以内发生 (最近 30

5、天内没有住过院)不符合CDC关于院内感染的标准 不是转院或从护理院转入的患者,Am J Infect Control 2007;35:606-12,(社区发作的Community-onset）,2002-2003年，中国7个地区，社区获得性感染病人分离的革兰阴性菌共2099株,2099株革兰阴性菌分布,Antimicrob Agents Chemother. 2006;50(1):374-8.,主要肠杆菌科细菌耐药性,Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:374-8.,Species Distribution of GNB Causing IAIs 2,29

6、2 Isolates, China, SMART, 2002-2007,社区感染大肠和肺克产ESBLs比例 (Data from SMART 6000，000病人,产ESBL菌引起社区感染危险因素,Clin Infect Dis. 2010;50(1):40-8.,高危因素：年龄大于65女性医疗机构相关感染肝硬化阻塞性尿路疾病抗生素尤其是喹诺酮使用入住护理机构,年龄60岁以上女性糖尿病反复的尿路感染卫生保健相关感染之前抗菌药物的应用特别的抗菌药物：氨基青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类侵袭性泌尿道操作,ARCH INTERN MED 168（22）, 2008,社区获得性产ESBLs菌感染危险因素,

7、社区获得性产ESBLs菌感染危险因素,其中两大危险因素：女性老年人,Clinical Infectious Diseases 2004; 38:173641,CA-ESBLs,泰国健康人群肠道：51.8%ESBLs大肠中国健康老年人肠道：7%ESBLs大肠尿路感染人群：67%日常家庭接触成员：27.4%非日常家庭接触成员：15.6%对照人群：7.4%,J Antimicrob Chemother 2008; 62:11421149.Can J Microbiol 2008; 54:781785.J Antimicrob Chemother 2010; 65:666668.,CA-ESBL的传播

8、途径,食物人-人传播环境畜牧业,野生动物污染的水源医院环境,Water Res 2010; 44:19811985.J Basic Microbiol 2009; 49:584588.PLoS One 2009; 4(6):e5958.,巨大的ESBLs挑战,印度和中国人群和动物肠道定植的产ESBLs大肠是个巨大的耐药基因储藏池！,Curr Opin Infect Dis. 2010. 23:320326,CHINET surveillance, China, 2005-2011,医院分离菌产ESBLs比例高,医院感染产ESBL肠杆菌感染高危因素,研究显示：医院获得性感染，入住ICU，既往接受

9、头孢菌素和青霉素治疗是产ESBL肠杆菌感染的高危因素,Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21.,对156例大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血症血液恶性肿瘤患者的数据分析，评估血液恶性肿瘤患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素及预后,医院感染产ESBL肠杆菌感染高危因素,研究显示：住院时间延长，入住ICU，插管，既往抗菌治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的高危因素,多因素回归分析显示，留置导尿管(OR=6.21,95%CI=1.9120.25,P=0.003 )，既往接受抗菌治疗(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021 ) ，尤其是甲氧基-头孢菌素治疗

10、是产ESBL大肠埃希菌感染的独立风险因素,J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316,既往抗菌治疗(尤其是头孢菌素、青霉素、喹诺酮治疗)医院获得性感染住院时间14天入住ICU插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)机械通气,Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316,产ESBL肠杆菌感染的高危因素,起始充分治疗的含义,及时给予恰当的药物、使用合适的剂量及时诊断（病原诊断和耐药性判断）选择的药物必须是敏感的药物正确PK/

11、PD保证感染部位达到有效浓度,头霉素,主要药物有头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、头孢米诺，体外有较高抗菌活性。国内研究显示： ESBLs-EC 头孢美唑敏感率 74.3%， 头孢西丁敏感性 44.6%（P0.001）； ESBLs-Kpn 头孢美唑敏感率 67.9%， 头孢西丁敏感率 56.4%（P0.01）；国际上有作者不主张使用此类药物治疗产ESBLs菌感染，因为这些菌株可以合并外膜蛋白表达降低，导致耐药,J Glob Infect Dis. 2010 Sep-Dec; 2(3): 263274.中国感染与化疗杂志2006，6（1）：50-52,氨基糖苷类,如果体外敏感，可以作为联合治疗用药

12、，不推荐单药用于ESBLs感染，特别是重症感染,喹诺酮类,氟喹诺酮类部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！尤其是中国大陆（产ESBLs菌株85%以上耐药）Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveil

13、lance Program (199899). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:1938. Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:46669.Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywi

14、de outbreak of extended-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441.,喹诺酮类,治疗产ESBLs菌败血症的两项研究，有一项疗效显著低于CARB,一项相仿。一般认为FQs泌尿道感染有效。但近年来耐药严重，而且作为ESBLs的相关危险因受到关注，目前一致主张FQs不应用于治疗ESBLs感染,替甲环素和多粘菌素,替加环素 对产ESBLs菌特别是大肠埃希菌敏感。但治疗HAP/VAP资料不充分，对CRE是个可以尝试的方案多粘菌素 对产ES

15、BLs和耐碳青霉烯肠杆菌科细菌有效，对CRE是可以尝试的方案,头孢菌素,疗效取决于病原菌的MIC和ESBLs的类型；一般主张，即使敏感，CS也不应该用于产ESBLs菌感染的治疗，因为CS是导致ESBLs的最主要危险因素之一,产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较,头孢吡肟 体外往往敏感，但是多个回顾性分析显示，头孢吡肟失败率为 2383%,尤其当产ESBLs菌株MICs 1 mg/ml.一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南/西司他丁 (0.5 g q6h i.v.) 明显由于头孢吡肟 (2 g q8h i.v. ) 用于治疗ICU患者的院内肺炎加大剂量（46 g administ

16、ered as a continuous infusion or 2 g q6-8h with prolonged infusion）或联合阿米卡星可改善疗效,头孢吡肟并不是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染,Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469,MIC and Mortality: Gram-negative Bacteremia,Antimicrob Agents Chemother 2007;51:4390,-内酰胺- -内酰胺酶抑制剂,单产ESBLs病原菌有效；阿莫西林/克拉霉素治疗敏感菌所致社区获得性尿路

17、感染有效；BLBLI临床用于治疗产ESBLs细菌严重感染尚有一些争议,头孢哌酮/舒巴坦(2:1) PK/PD研究,MIC：64mg/L,MIC：16mg/L,3.0 Q12h,3.0 Q8h,8 218 430 817% 1615% 322% 6410% 耐药,产ESBLs菌株感染治疗酶复合制剂根据PK/PD选择较高的剂量,MIC and Mortality: Gram-negative Bacteremia,Tam VH et al, Clin Infect Dis 2008;46:862,碳青霉烯类,对产ESBLs菌最具活性，临床研究在ESBLs肺炎克雷白杆菌败血症应用CARB病死率最低；

18、危重症ESBLs感染的首选；目前NF-GNB对CARB耐药率的快速上升很大程度上与过度使用有关；CARB对肠杆菌科细菌耐药开始增加，其作为治疗ESBLs最有效选择的地位遭遇挑战,J Glob Infect Dis. 2010 Sep-Dec; 2(3): 263274.Paterson DL et al . Clin Infect Dis 2004;39: 31-7.,CRKP是死亡的独立危险因素,Clin Microbiol Infect. 2011. 1469-0691.,4种革兰阴性菌碳青霉烯耐药,CHINET 2006-2010,碳青霉烯与肠杆菌：幸运和不幸,最后的防线幸运的是：大部分

19、菌株仍保持对碳青霉烯很高的敏感性不幸的是：碳青霉烯耐药紧随碳青霉烯使用就像夜晚紧随白天目前是夕阳西下?,选择碳青霉烯经验性初始治疗考虑的问题,对于产ESBLs菌株感染患者如何个体化治疗？选择碳青霉烯or酶复合制剂危重患者首选碳青霉烯通过PK/PD原理合理使用酶复合制剂提高疗效,头孢哌酮/舒巴坦 3.0g q8h治疗ESBLs菌株感染符合PK/PD结果,国家抗微生物治疗指南:ESBLs,菌 种 首 选 次 选 备 注,产ESBLs肠 哌拉西林/他唑巴坦 头孢美唑 亚胺培南/西司他杆菌科细菌 头孢哌酮/舒巴坦 头孢米诺 汀、美罗培南、 厄他培南 头孢西丁 帕尼培南/倍他 隆治疗有效；体 外敏感的环丙沙 星、头孢他啶、 头孢吡肟临床可 能有效。,人民卫生出版社，2012年12月。P.63,ESBLs问题,社区感染不少病人存在，院内感染很高起始的恰当治疗影响预后产ESBLs危险因素的评估极为重要对产ESBLs高危患者进行病情严重程度评估多样化、个体化治疗方可降低耐药筛选,敬请指教！,周华,