一种地氯雷他定糖浆制剂及其制备方法(审稿).doc

1、说 明 书 摘 要一种地氯雷他定的糖浆制剂，该糖浆制剂主要由地氯雷他定、蔗糖、pH 调节剂、稳定剂以及矫味或防腐剂组成，其中所述的地氯雷他定以其盐酸盐的形式存在；所述糖浆制剂的pH 范围在4.0-7.0；所述制备方法包括如下步骤：（1）地氯雷他定溶解在的丙二醇中；（2）pH调节剂、稳定剂、防腐剂用适量的水溶解，再加入蔗糖使其溶解；（3）将步骤（1）在搅拌中缓慢加入步骤（2）中，使溶液澄清，再加入矫味剂，搅拌均匀，滤过并补加水至全量， 60灭菌6小时；它具有能够在长时间贮藏中不会出现粉红色，制剂降解杂质得到很好的改善，稳定性大大提高，儿童服用更安全等特点；本发明很好的解决了口服液体制剂生产过程中

2、不需加入胭脂红、柠檬黄、日落黄等色素来掩盖地氯雷他定尤其是在含蔗糖量很高的糖浆剂中易出现的粉红色的问题。权 利 要 求 书1、一种地氯雷他定的糖浆制剂，其特征在于该糖浆制剂主要由地氯雷他定、蔗糖、pH 调节剂、稳定剂以及矫味组成，其中所述的地氯雷他定以其盐酸盐的形式存在；所述糖浆制剂的pH 范围在4.0-7.0。2、根据权利要求1所述的地氯雷他定的糖浆制剂，其特征在于所述的pH调节剂选自富马酸、酒石酸、枸橼酸、乳酸中的一种或其混合物或药学上可接受的其他缓冲对溶液；所述稳定剂包括抗氧剂、羟丙甲纤维素、丙二醇、水溶性倍他环糊精的几种的混合物；所述糖浆制剂优选的pH 范围在5.0-6.0。3、根据权

3、利要求2所述的地氯雷他定的糖浆制剂，其特征在于所述抗氧剂包括EDTA-2Na、维生素E、BHA、BHT的一种或几种的混合物；所述地氯雷他定与抗氧剂的摩尔比为1:0.1-1:10；所述稳定剂丙二醇，其中所述地氯雷他定与丙二醇的摩尔比为1:40-1:4000；所述水溶性倍他环糊精为：羟丙基- 环糊精、磺丁基- 环糊精、2，6-二甲氧基倍他环糊精、羟乙基倍他环糊精，所述地氯雷他定与水溶性倍他环糊精的摩尔比为1:1-1:20。4、根据权利要求2所述的地氯雷他定的糖浆制剂，其特征在于所述羟丙甲纤维素的型号优选E50和E4M二种；所述地氯雷他定与羟丙甲纤维素的摩尔比为1:0.01-1:1。5、一种如权利要

4、求1或2或3或4所述地氯雷他定的糖浆制剂的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤：（1）羟丙甲纤维素用适量的水溶解，配成一定的浓度；（2）将地氯雷他定溶解在的丙二醇中；（3）pH调节剂、稳定剂、防腐剂用适量的水溶解，再加入蔗糖使溶解；（4）将步骤（2）在搅拌中缓慢加入步骤（3）中，使溶液澄清，再加入步骤（1）溶液和矫味剂，搅拌均匀，滤过并补加水至全量， 60灭菌6小时。6、根据权利要求5所述地氯雷他定的糖浆制剂的制备方法，其特征在于所述的步骤中：步骤（1）中，羟丙甲纤维素在搅拌下加入70-80热水，搅拌数分钟待分散均匀后，加入适量的水，搅拌使其溶解；步骤（2）中，地氯雷他定溶解在的丙二

5、醇中；步骤（3）中，将枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA-2Na、苯甲酸钠、羟丙基- 环糊精加入适量的水中，搅拌使溶解，加入蔗糖搅拌使溶解；步骤（4）中，将步骤（1） 、 （2）在搅拌中缓慢加入步骤（3）中，使溶液澄清，再加入薄荷脑、凉味剂3，搅拌均匀，滤过并补加水至全量；60灭菌6小时。7、根据权利要求5所述地氯雷他定的糖浆制剂的制备方法，其特征在于所述的步骤中：步骤（1）中，羟丙甲纤维素在搅拌下加入70-80热水，搅拌数分钟待分散均匀后，加入适量的水，搅拌使其溶解；步骤（2）中，地氯雷他定溶解在的丙二醇中；步骤（3）中，将枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA-2Na、苯甲酸钠、磺丁基- 环糊精加入适量的水中

6、，搅拌使溶解，加入蔗糖搅拌使其溶解；步骤（4）中，将步骤（1） 、 （2）在搅拌中缓慢加入步骤（3）中，使溶液澄清，再加入薄荷脑、凉味剂3，搅拌均匀，滤过并补加水至全量；60灭菌6小时。8、根据权利要求5所述地氯雷他定的糖浆制剂的制备方法，其特征在于所述的步骤中：步骤（1）中，羟丙甲纤维素在搅拌下加入70-80热水，搅拌数分钟待分散均匀后，加入适量的水，搅拌使其溶解；步骤（2）中，地氯雷他定溶解在的丙二醇中；步骤（3）中，将枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA-2Na、苯甲酸钠、羟丙基- 环糊精、磺丁基- 环糊精加入适量的水中，搅拌使溶解，加入蔗糖搅拌使其溶解；步骤（4）中，将步骤（1） 、 （2）在搅

7、拌中缓慢加入步骤（3）中，使溶液澄清，再加入薄荷脑、凉味剂3，搅拌均匀，滤过并补加水至全量；60灭菌6小时。说 明 书一种地氯雷他定糖浆制剂及其制备方法技术领域本发明涉及一种地氯雷他定糖浆制剂及其制备方法，属于糖浆药剂及其制备方法。背景技术地氯雷他定是一种非镇静性的长效组胺拮抗剂，具有强效、选择性的拮抗外周 H1 受体的作用。文献报道证实地氯雷他定具有抗过敏、抗组胺、抗炎三效合一的优势；口服后，地氯雷他定被有效地拒于中枢神经系统（CNS）之外，因此可选择性地阻断外周组胺H1 受体。大量体外（主要是人体组织细胞）和体内研究表明，本品具有起效快、效力强、无心脏毒性、药物相互作用少以及无食物禁忌等优

8、点。地氯雷他定临床选择的剂型有片剂、分散片、糖浆、口服溶液等，由于地氯雷他定水溶性差，故在片剂、分散剂等固体制剂中药物难以溶出，使药物达不到应有的治疗作用。而糖浆、口服溶液等液体制剂则生物利用度高，并且特别适于儿童和吞咽困难病人使用。但地氯雷他定在液体制剂中的稳定性差，研究人员尝试过添加一些稳定剂来增强地氯雷他定的稳定性，但效果不理想，还是存在降解杂质。而且其降解杂质是地氯雷他定液体制剂在贮藏中出现粉红色的根源。中国专利CN102697711A公开了地氯雷他定口服液体制剂及其制备方法，该专利技术明确其配方中加入了着色剂，但它没有很好的解决地氯雷他定液制剂在贮藏中会变为粉红色。同时也没有很好的解

9、决特殊人群儿童用药的口感问题。中国专利CN104095807A公开了一种地氯雷他定糖浆制剂及其制备方法，该中国专利在其具体实施方式中均含有着色剂如胭脂红，但它同样没有很好的解决地氯雷他定液制剂在贮藏中会变为粉红色。中国专利CN101505750公开了无糖、贮藏稳定性抗组胺药糖浆剂，声称很好的解决地氯雷他定液制剂在贮藏中会变为粉红色的问题，但是在具体实施方式中均未公开含蔗糖。同时指出：美国专利第6514520号公开一种抗组胺糖浆剂，在暗处条件下贮藏时，随时间的过去制剂中观察到浓粉红色。综上所述，含地氯雷他定的口服液体制剂尤其是含蔗糖很高的糖浆剂，因主成分的降解而产生的粉红色是当前难以攻克的技术难

10、题。经过长期大量的试验研究发现，地氯雷他定液体制剂中若含蔗糖尤其是像糖浆剂含蔗糖高时，地氯雷他定降解速度就会加快，溶液更容易出现粉红色。分析原因为：蔗糖中含很少量的还原糖主要由果糖、葡萄糖等单糖组成，而果糖、葡萄糖等单糖起催化作用加速地氯雷他定降解，因而加速溶液出现粉红色。虽然蔗糖中还原糖含量低，但是糖浆剂中蔗糖的量非常大，而且蔗糖溶液在长时间贮藏中，受温度、光照、pH等因素的影响，会降解产生的果糖、葡萄糖也会加速地氯雷他定的降解，同时蔗糖溶液在长时间贮藏中也会出现淡黄色。因此地氯雷他定糖浆剂比不含蔗糖或含少量蔗糖的地氯雷他定口服液更容易出现粉红色。发明内容本发明的目的在于克服现有技术存在的不

11、足，而提供一种在长时间贮藏中不会出现粉红色，制剂降解杂质得到很好的改善，稳定性大大提高，儿童服用更安全的地氯雷他定糖浆制剂及其制备方法。本发明的目的是通过如下技术方案来完成的，一种地氯雷他定的糖浆制剂，该糖浆制剂主要由地氯雷他定、蔗糖、pH 调节剂、稳定剂以及矫味或防腐剂组成，其中所述的地氯雷他定以其盐酸盐的形式存在；所述糖浆制剂的pH 范围在4.0-7.0。本发明所述的pH调节剂选自富马酸、酒石酸、枸橼酸、乳酸中的一种或其混合物或药学上可接受的其他缓冲对溶液；所述稳定剂包括抗氧剂、羟丙甲纤维素、丙二醇、水溶性倍他环糊精的几种的混合物；所述糖浆制剂的pH 范围在5.0-6.0。本发明所述抗氧剂

12、包括EDTA-2Na、维生素E、BHA、BHT的一种或几种的混合物；所述地氯雷他定与抗氧剂的摩尔比为1:0.1-1:10；所述稳定剂丙二醇，其中所述地氯雷他定与丙二醇的摩尔比为1:40-1:4000；所述水溶性倍他环糊精为：羟丙基- 环糊精、磺丁基- 环糊精、2，6-二甲氧基倍他环糊精、羟乙基倍他环糊精，所述地氯雷他定与水溶性倍他环糊精的摩尔比为1:1-1:20。本发明所述羟丙甲纤维素的型号优选E50和E4M二种；所述地氯雷他定与羟丙甲纤维素的摩尔比为1:0.01-1:1；一种如上所述地氯雷他定的糖浆制剂的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：（1）羟丙甲纤维素用适量的水溶解，配成一定的浓度；

13、（2）将地氯雷他定溶解在的丙二醇中；（3）pH调节剂、稳定剂、防腐剂用适量的水溶解，再加入蔗糖使溶解；（4）将步骤（2）在搅拌中缓慢加入步骤（3）中，使溶液澄清，再加入步骤（1）溶液和矫味剂，搅拌均匀，滤过并补加水至全量， 60灭菌6小时。本发明优选的方案是：所述的步骤中：步骤（1）中，羟丙甲纤维素在搅拌下加入70-80热水，搅拌数分钟待分散均匀后，加入适量的水，搅拌使其溶解；步骤（2）中，地氯雷他定溶解在的丙二醇中；步骤（3）中，将枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA-2Na、苯甲酸钠、羟丙基- 环糊精加入适量的水中，搅拌使溶解，加入蔗糖搅拌使溶解；步骤（4）中，将步骤（1） 、 （2）在搅拌中缓慢加

14、入步骤（3）中，使溶液澄清，再加入薄荷脑、凉味剂3，搅拌均匀，滤过并补加水至全量；60灭菌6小时。本发明进一步优选的方案是：所述的步骤中：步骤（1）中，羟丙甲纤维素在搅拌下加入70-80热水，搅拌数分钟待分散均匀后，加入适量的水，搅拌使其溶解；步骤（2）中，地氯雷他定溶解在的丙二醇中；步骤（3）中，将枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA-2Na、苯甲酸钠、磺丁基- 环糊精加入适量的水中，搅拌使溶解，加入蔗糖搅拌使其溶解；步骤（4）中，将步骤（1） 、 （2）在搅拌中缓慢加入步骤（3）中，使溶液澄清，再加入薄荷脑、凉味剂3，搅拌均匀，滤过并补加水至全量；60灭菌6小时。本发明进一步优选的方案是：所述的步骤

15、中：步骤（1）中，羟丙甲纤维素在搅拌下加入70-80热水，搅拌数分钟待分散均匀后，加入适量的水，搅拌使其溶解；步骤（2）中，地氯雷他定溶解在的丙二醇中；步骤（3）中，将枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA-2Na、苯甲酸钠、羟丙基- 环糊精、磺丁基- 环糊精加入适量的水中，搅拌使溶解，加入蔗糖搅拌使其溶解；步骤（4）中，将步骤（1） 、 （2）在搅拌中缓慢加入步骤（3）中，使溶液澄清，再加入薄荷脑、凉味剂3，搅拌均匀，滤过并补加水至全量；60灭菌6小时。本发明的最大优点是：很好的解决了地氯雷他定液体制剂尤其是含蔗糖量很高的糖浆剂出现粉红色的问题；解决的途径为：除了适宜的pH外,还要在糖浆剂中加入多种组合

16、的稳定剂，使糖浆剂达到一个最优的平衡状态，避免了蔗糖的水解，同时抑制了蔗糖中还原糖对地氯雷他定降解作用，从而达到地氯雷他定蔗糖在长时间贮藏中不会出现粉红色效果；它具有能够在长时间贮藏中不会出现粉红色，制剂降解杂质得到很好的改善，稳定性大大提高，儿童服用更安全等特点。附图说明图1为原料丙二醇溶液HPLC图谱（0.5mg/ml） 。图2为原料丙二醇溶液（0.5mg/ml） ，在高温60，10天后HPLC图谱。图3为本发明所述对比例1灭菌后的HPLC图谱。图4为本发明所述对比例1未灭菌后的HPLC图谱。图5为本发明所述对比例2灭菌后的HPLC图谱。图6为本发明所述对比例2未灭菌后的HPLC图谱。图7

17、为本发明所述对比例3灭菌后的HPLC图谱。图8为本发明所述对比例3未灭菌后的HPLC图谱。图9为本发明所述实施例1灭菌后的HPLC图谱。图10为本发明所述实施例1加速6个月后的HPLC图谱。图11为本发明所述实施例2灭菌后的HPLC图谱。图12为本发明所述实施例2加速6个月后的HPLC图谱。图13为本发明所述实施例3灭菌后的HPLC图谱。图14为本发明所述实施例3加速6个月后的HPLC图谱。具体实施方式下面将结合实施例对本发明作详细的介绍：本发明所述的一种地氯雷他定的糖浆制剂，该糖浆制剂主要由地氯雷他定、蔗糖、pH 调节剂、稳定剂以及矫味或防腐剂组成，其中所述的地氯雷他定以其盐酸盐的形式存在；

18、所述糖浆制剂的pH 范围在4.0-7.0。所述的pH调节剂选自富马酸、酒石酸、枸橼酸、乳酸中的一种或其混合物或药学上可接受的其他缓冲对溶液；所述稳定剂包括抗氧剂、羟丙甲纤维素、丙二醇、水溶性倍他环糊精的几种的混合物；所述糖浆制剂的pH 范围在5.0-6.0。所述抗氧剂包括EDTA-2Na、维生素E、BHA、BHT的一种或几种的混合物；所述地氯雷他定与抗氧剂的摩尔比为1:0.1-1:10；所述稳定剂丙二醇，其中所述地氯雷他定与丙二醇的摩尔比为1:40-1:4000；所述水溶性倍他环糊精为：羟丙基- 环糊精、磺丁基- 环糊精、2，6-二甲氧基倍他环糊精、羟乙基倍他环糊精，所述地氯雷他定与水溶性倍他

19、环糊精的摩尔比为1:1-1:20。所述羟丙甲纤维素的型号优选E50和E4M二种；所述地氯雷他定与羟丙甲纤维素的摩尔比为1:0.01-1:1；一种如上所述地氯雷他定的糖浆制剂的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：（1）羟丙甲纤维素用适量的水溶解，配成一定的浓度；（2）将地氯雷他定溶解在的丙二醇中；（3）pH调节剂、稳定剂、防腐剂用适量的水溶解，再加入蔗糖使溶解；（4）将步骤（2）在搅拌中缓慢加入步骤（3）中，使溶液澄清，再加入步骤（1）溶液和矫味剂，搅拌均匀，滤过并补加水至全量， 60灭菌6小时。本发明优选的方案是：所述的步骤中：步骤（1）中，羟丙甲纤维素在搅拌下加入70-80热水，搅拌数分钟

20、待分散均匀后，加入适量的水，搅拌使其溶解；步骤（2）中，地氯雷他定溶解在的丙二醇中；步骤（3）中，将枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA-2Na、苯甲酸钠、羟丙基- 环糊精加入适量的水中，搅拌使溶解，加入蔗糖搅拌使溶解；步骤（4）中，将步骤（1） 、 （2）在搅拌中缓慢加入步骤（3）中，使溶液澄清，再加入薄荷脑、凉味剂3，搅拌均匀，滤过并补加水至全量；60灭菌6小时。本发明进一步优选的方案是：所述的步骤中：步骤（1）中，羟丙甲纤维素在搅拌下加入70-80热水，搅拌数分钟待分散均匀后，加入适量的水，搅拌使其溶解；步骤（2）中，地氯雷他定溶解在的丙二醇中；步骤（3）中，将枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA-2Na、

21、苯甲酸钠、磺丁基- 环糊精加入适量的水中，搅拌使溶解，加入蔗糖搅拌使其溶解；步骤（4）中，将步骤（1） 、 （2）在搅拌中缓慢加入步骤（3）中，使溶液澄清，再加入薄荷脑、凉味剂3，搅拌均匀，滤过并补加水至全量；60灭菌6小时。本发明更进一步优选的方案是：所述的步骤中：步骤（1）中，羟丙甲纤维素在搅拌下加入70-80热水，搅拌数分钟待分散均匀后，加入适量的水，搅拌使其溶解；步骤（2）中，地氯雷他定溶解在的丙二醇中；步骤（3）中，将枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA-2Na、苯甲酸钠、羟丙基- 环糊精、磺丁基- 环糊精加入适量的水中，搅拌使溶解，加入蔗糖搅拌使其溶解；步骤（4）中，将步骤（1） 、 （2）

22、在搅拌中缓慢加入步骤（3）中，使溶液澄清，再加入薄荷脑、凉味剂3，搅拌均匀，滤过并补加水至全量；60灭菌6小时。实施例：本发明所述的多种组合稳定剂包括抗氧剂、羟丙甲纤维素、丙二醇、甘油、水溶性倍他环糊精的几种的混合物。本发明所述地氯雷他定蔗糖的制备方法为：（1）羟丙甲纤维素用适量的水溶解，配成一定的浓度；（2）地氯雷他定溶解在的丙二醇中；（3）pH调节剂、稳定剂、防腐剂用适量的水溶解，再加入蔗糖使溶解；（4）将步骤（2）在搅拌中缓慢加入步骤（3）中，使溶液澄清，再加入步骤（1）溶液和矫味剂，搅拌均匀，滤过并补加水至全量， 60灭菌6小时。对比例1：处方组成名称 组成（g）地氯雷他定 0.1蔗糖

23、 90丙二醇 20枸橼酸 0.11枸橼酸钠 0.3苯甲酸钠 0.2薄荷脑 适量凉味剂3 适量加水至 200ml制法：（1）地氯雷他定溶解在的丙二醇中；（2）枸橼酸、枸橼酸钠、苯甲酸钠用适量的水溶解，再加入蔗糖使溶解；（3）将步骤（1）在搅拌中缓慢加入步骤（2）中，使溶液澄清，再加入薄荷脑、凉味剂3，搅拌均匀，滤过并补加水至全量。60灭菌6小时。对比例2：处方组成名称 组成（g）地氯雷他定 0.1蔗糖 90丙二醇 20EDTA-2Na 0.2枸橼酸 0.11枸橼酸钠 0.3苯甲酸钠 0.2薄荷脑 适量凉味剂3 适量加水至 200ml制法：（1）地氯雷他定溶解在的丙二醇中；（2）枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA-2Na、苯甲酸钠用适量的水溶解，再加入蔗糖使溶解；（3）将步骤（1）在搅拌中缓慢加入步骤（2）中，使溶液澄清，再加入薄荷脑、凉味剂3，搅拌均匀，滤过并补加水至全量。60灭菌6小时。对比例3：处方组成名称 组成（g）地氯雷他定 0.1蔗糖 90丙二醇 20羟丙基- 环糊精 2EDTA-2Na 0.2枸橼酸 0.11枸橼酸钠 0.3