酪酸梭菌二联活菌胶囊.ppt

1、常乐康 (酪酸梭菌+婴儿双歧杆菌) 产品介绍,婴幼儿肠道健康治疗专家,深圳科兴生物 杨志华 2012-5-19,科兴生物：中国生物制药的领航者,深圳科兴：1989年7月7日创建于深圳市科技工业园，是我国第一家现代化生物工程药物生产企业。,山东科兴：1997年，创建于山东省章丘市明水开发区，拥有118亩花园式厂区。拥有现代化的基因工程和微生态制剂生产线。,飞速发展的科兴公司,正中强势资金注入,人类基因=人类元基因组 + 肠道菌群宏基因组,药理与治疗学杂志(IF=9.271, 2010)Nature 旗下刊物,人类肠道存在着的微生态系统1,构成人体的微生态系统的三种生物界：,真核生物 细菌类 古细

2、菌类,成人肠道微生物总量超过人体细胞总数：,10倍人体细胞总数 150倍人体基因总量2,人肠道是最大的微生物聚集地：,总量达1013-14细胞种类 1000-11502 个体含160种优势菌2,1 Cani PD, Delzenne NM. Pharmacology 464(4):59-67,6,Round JL, Mazmanian SK. Nature Review Immunology 2009;9:313-324,肠道菌群与人体健康/疾病关系密不可分,环境因素-肠道微生态失调-人体疾病/健康的关系,胎儿在母体内是无菌的，出生后经产道、周围环境和空气中的细菌（婴儿型双歧杆菌为主）在2-3

3、小时内就开始在新生儿的肠黏膜定植一个人肠道正常菌群建立需要7-14天完成。,肠道正常菌群的来源,关于肠道菌群研究的最新认知,Jeremy E.Koenig, et al. PNAS 2011;108(1):4578-4585,(IF=9.771),婴幼儿期是肠道菌群建立的关键时期，早期的环境暴露是影响成人肠道微生态的关键性因素婴幼儿期肠道菌群的建立驱动了宿主消化系统、免疫系统的成熟发育，并调控着肠粘膜局部和全身的免疫应答模式，参与营养素的代谢肠道菌群调控着Treg-Teff的平衡，参与人类健康和疾病状态,临床常用原籍益生菌来自5个微生物菌属,Source: http:/zh.wikipedia

4、.org/wiki/ (维基百科-细菌分类表),临床常用的人肠道原籍益生菌的微生物学分类,肠球菌(Enterococcus),嗜酸乳酸杆菌(L. acidophilus)保加利亚乳酸杆菌(L. bulgaricus),嗜热链球菌(S.thermophilus),酪酸梭菌(C.butyricium),长双歧杆菌(B.longum subsp. longum)婴儿双歧杆菌(B.longum subsp. infantis)青春双歧杆菌(B.adolescentis),益生菌制剂临床应用的安全性,“益生菌一般来讲是安全的(GRAS)”WHO/FAO1欧洲食品安全委员会2中华预防医学会微生态临床儿科组

5、专家共识3益生菌的安全性风险1-3菌血症携带和传递抗生素耐药性有害代谢产物,1 Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food London. April 30, 20022 EU-PROSAFE Project Trends in Food Science 26(1):17-20,GRAS: The generally recognised as safe(GRAS),目前已经确认不安全的益生菌种/属,肠球菌属1-6菌血症、心内膜炎、泌尿道感染

6、、伤口感染抗生素耐药质粒携带与传播鼠李属乳酸杆菌1-3菌血症(200例)抗生素耐药质粒携带和传播枯草杆菌1,3菌血症、败血症(至少7例)布拉氏酵母菌3,7-8真菌血症(至少60例),1 Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food London. April 30, 20022 Trends in Food Science 41(11):5340-3,肠球菌?百度词条,球形或卵圆形，0.62.0m 0.62.5m，在液体培养基中呈成对或短链不生

7、芽孢,革兰氏阳性,有时以鞭毛运动,没有明显的荚膜。兼性厌氧, 通常发酵乳糖,主要产L(+)-乳酸,但不产气,最终pH4.24.6。通常在10到45能生长(最适37)，在pH9.6、6.5NaCl中和40胆盐中也能生长。广泛出现于环境中，特别脊椎动物的粪便；人体肠道中的正常寄居菌,但近年来，随着免疫抑制剂及抗菌药物的广泛使用，肠球菌已成为重要的条件致病菌，可引起人体多种组织脏器的严重感染，感染发生率正在逐年上升。,WHO/FAO共同颁布益生菌选择和安全性评价指南,FAO/WHO联合专家组对食物益生菌健康和营养作用的全面咨询和评估 2001年10月,不推荐肠球菌属菌种用于人类医用益生菌菌株,目前已

8、知部分产生乳酸的菌种(如肠球菌)具有致病性，鉴于此，专家组建议肠球菌不应该作为人用益生菌菌株，理由如下：部分菌株对万古霉素高度耐药，并传导耐药质粒，导致机体致病；某些万古霉素耐药的肠球菌菌株可引起医源性感染疾病；,EFSA：2008人用益生菌安全性评价指南,“ 鉴于肠球菌含有侵袭性的基因编码，推荐：避免选用肠球菌作为人用益生菌菌株，其它含有侵袭性基因的产乳酸菌株也避免选用。”,EU-PROSAFE Project Trends in Food Science 19:102-114,食品科学与技术(IF=4.051, 2010),EFSA：欧盟食品安全委员会,常乐康:不含肠球菌的复合益生菌制剂,

9、单一菌制剂,复合菌制剂,含肠球菌复合菌,不含肠球菌,常乐康安全性高可用于新生儿、孕妇、哺乳期妇女,制剂配方不含条件致病菌双歧杆菌是最早确认的活性益生菌，婴儿型双歧杆菌是人体最佳原籍菌，是唯一未发现耐药质粒的有益菌；酪酸梭菌是临床公认的益生菌；动物试验表明小鼠灌服常乐康40g/kg，连用7天，观察一切正常，此剂量相当于成人临床日用量的1666倍剂量。大鼠灌服常乐康3g/kg，连用45天，观察一切正常，对血压、血象、心功能、肝、肾功能等均无影响，此剂量相当于成人用量的100倍剂量，说明本制剂几乎无毒无害，无毒副作用。临床实验期临床研究中，仅个别患者出现轻度皮疹及胃部不适，均可自行消退。SFDA唯一

10、批准适用于新生儿、孕妇、哺乳期妇女的微生态制剂。,常乐康：源自肠道原籍菌的两种活菌制剂,内生芽孢，耐受强酸、强碱、强辐射滋养体严格厌氧，定居回肠和结肠体内快速生长繁殖利用抗性淀粉和不溶性纤维素，释放酪酸为主的短链脂肪酸(SCFAs)不产胺、吲哚和硫化氢，未发现蛋白类代谢产物,极强粘附性，良性刺激肠粘膜绝对安全：不降解粘液素、不移植耐胆汁、高度畏氧、中度畏酸，定居空肠和回肠利用碳水化合物，释放乳酸为主的短链脂肪酸(SCFAs)释放抑菌物质(Bifidin),常乐康散剂，每袋500mg活菌粉含 企业内控标准 酪酸梭菌：5*107cfu 婴儿双歧杆菌：5*108cuf,短链脂肪酸(SCFA)与肠道健

11、康关系密切,来源：不吸收食物纤维1-2、蛋白质 80g纤维/日 300-400mmol SCFAs(酪酸 60-80mmol) 乙酸：丙酸：酪酸3:1:1(摩尔比)去处：90%被肠粘膜吸收，10%粪便排泄 酪酸是结肠粘膜上皮细胞主要能量来源(80%) 3-5 乙酸、丙酸主要提供肝细胞糖原异生和肌肉细胞能量供应生理功能提供肠粘膜上皮细胞能量，促进结肠上皮细胞增殖分化促进肠粘膜再生修复，维持粘膜屏障完整性刺激肠粘膜对NaCl、水重吸收提高结肠粘膜血液循环降低结肠腔内PH值，有利于双岐杆菌和乳酸杆菌增殖维持肠粘膜免疫稳态,1 Clinical Nutrition 2009;28:657-661 2

12、Bratisl Lek Listy 2007;108(8):354-358 3 Gut 1995;37:684-689 4 Gut 2000;46:493-499 5 Proceedings of the Nutrition Society 2003;62:67-72,最新研究：哺乳动物肠黏膜特有酪酸载体和受体,20,Cresci GA, et al. J Gastrointest Surg 2010;14:449-461,SLC5A8(酪酸载体) (绿色荧光),GPR109A(酪酸受体) (红色荧光),结肠,回肠,结肠,回肠,正常鼠,肠道无菌鼠,无菌鼠植入正常肠道菌群后,0.5周,1.0周,

13、2.0周,3.0周,肠道无菌鼠定植肠道菌群后酪酸特异性载体和受体表达,取正常鼠和肠道无菌鼠(GF)回肠和结肠上皮切片，采用免疫组化分析法测定肠粘膜上皮酪酸特异性载体和受体的表达,乳酸菌和双歧杆菌属不具有产酪酸酶的基因编码,Abbas KA. McNair Chronicles 2010:2(1):103-114,PCR技术测定各菌种产酪酸的基因编码,酪酸激酶基因,酪酸-CoA CoA转氨酶基因,基因长度(bp),基因长度(bp),酪酸梭菌是唯一释放酪酸的益生菌菌种,酪酸梭菌与双歧杆菌、乳酸杆菌的发酵底物比较1,酪酸梭菌与双歧杆菌的发酵产物比较2-3,1中国优秀博士论文集选 2006年 浙江大学

14、(孔青)2 Proceedings of the Nutrition Society 2003;62:67-723 中国乳品工业 2004;32(5):3-8,婴儿型双歧杆菌菌株特点,人体肠道优势原籍菌代谢特点能量来源：葡萄糖、寡聚糖、氨基酸；代谢产物：乳酸、bifidin(抗菌素)，多种微生物；肠道定植力强太脆弱，对大多数抗生素敏感绝对安全：无毒性代谢产物，无耐药质粒传导报道,婴儿型双歧杆菌，最具活力、最安全的原籍菌,25,婴儿双歧杆菌拥有最全面母乳多糖代谢酶，对母乳寡聚糖的利用率最高,Sela DA, et al. Trends in Microbiology 2010;18:298-30

15、7,双歧杆菌各菌种对人乳寡聚糖(HMO)的利用率,双歧杆菌促进新生兔肠粘膜成熟发育,Wu J, et al. Dig Dis Sci January 2010,H&E染色 x400,对照组,静脉营养组,静脉营养+双歧杆菌组,27只初生3周兔子随机分三组，对照组、静脉营养组和双歧杆菌组，后两组给予静脉输注营养液，双歧杆菌组同时给予每日1次双歧杆菌(5*107cfu)溶液灌胃，连续给药10天后宰杀，取小肠粘膜测定,双歧杆菌对静脉营养新生兔小肠成熟发育的作用,常乐康：酪酸梭菌促进婴儿双歧杆菌生长,傅思武 等. 中国微生态学杂志 2000;12(1):11-14,酪酸梭菌促进婴儿双歧杆菌生长的体外实验

16、,备注：GAM培养基，37、厌氧环境培养48小时,菌落数量(log10 CFU/g粪便),单独培养,培养时间(hrs),与酪酸梭菌混合培养,*,*,*,*,*,* P0.05，与单独培养比较,常乐康：两菌株联合，作用协同疗效倍增,培养时间(hr),活菌量(log10 cfu/ml),培养时间(hr),活菌量(log10 cfu/ml),吕存女 等. 中国微生态学杂志 1998;13(4):222-223,培养时间(hr),活菌量(log10 cfu/ml),酪酸梭菌 vs 难辨梭菌,婴儿双歧杆菌 vs 难辨梭菌,酪酸梭菌+婴儿双歧杆菌 vs 难辨梭菌,单独培养,混合培养,常乐康药理作用,直接抑

17、制肠道多种致病微生物促进双歧杆菌、乳酸杆菌繁殖,酪酸促进肠粘膜生长发育和再生修复其他营养素(VB2、VB6、VB12、叶酸),提高肠道及全身免疫水平抗炎症作用核因子(NF-kB)途径IL-6, PGE2, ICAM-1, 氧自由基,抗生素相关性腹泻炎症性肠病的治疗肠易激综合症消化功能紊乱症便秘,肠道菌群失调性腹泻细菌性腹泻婴幼儿秋季腹泻消化功能紊乱症便秘,预防治疗新生儿NEC新生儿黄疸新生儿腹泻,常乐康临床使用,益生菌制剂是临床儿童腹泻主流性治疗药常乐康有效改善腹泻患者肠道菌群结构常乐康治疗小儿急性腹泻常乐康显著缩短急性腹泻患儿腹泻时间(1.3天)和住院时间缩短(2天)常乐康可使肺炎患儿AAD

18、风险降低60%2009年荟萃分析：益生菌降低AAD风险(57%)，酪酸梭菌降低88%常乐康用于喂养不耐受的早产儿常乐康促进早产儿生长发育常乐康婴儿湿疹临床有效率90%常乐康促进高胆红素血症患儿血胆红素快速消退（新生儿黄疸）,常乐康在腹泻以外其他疾病中的临床应用,常乐康有效治疗小儿继发性乳糖不耐受症,作用机理增强上皮细胞合成乳糖酶能力，使体内乳糖酶含量丰富，利于乳糖分解；促使半乳糖果苷酶的释放，利于乳糖的消化；促进肠道微生态趋于平衡，有利于肠黏膜上皮细胞功能和结构的恢复；改善结肠的代谢能力，抑制致病菌的生长。,常乐康治疗婴儿湿疹临床疗效显著,婴儿湿疹是一种常见的、由内外因素所引起的一种过敏性皮肤

19、炎症。主要病因是患儿消化道的肠道菌群紊乱而引起的皮肤损伤。使用常乐康治疗婴儿湿疹，可以使患儿消化道内的菌群达到平衡，完善婴儿的肠道屏障功能，清除屏蔽体内的自由基和过敏原引起的婴儿湿疹等。,陈简，郑铠军，叶春华，等.常乐康治疗婴儿湿疹临床观察. 青岛医药卫生，2006 ，38 （3 ）：172-173,常乐康临床应用推荐给药方案,婴幼儿腹泻（强调个性化治疗）急性腹泻：1-2袋, tid, 连续3-5天慢性腹泻：1-2袋, bid, 连续治疗15-21天霉菌性腹泻：2袋, tid, 连续10天AAD相关性腹泻：2袋，bid，连续治疗新生儿用药：黄疸、湿疹：1袋, bid, 连续治疗5-7天喂养不耐

20、受：1袋，bid,连续治疗14天促进早产儿发育：1袋，bid，连续治疗28天,首剂量加倍原则 剂量依赖性原则,Thank You !,常乐康-国家一类新药全国独家品种20年专利保护,有奖小问答,目前中国市场上唯一被SFDA批准可以安全用于新生儿、孕妇、哺乳期妇女的微生态制剂是-？在2001年就被WHO明文告知不宜用于人用微生态制剂的菌种是-？唯一可以促进肠道粘膜细胞增殖分化的短链脂肪酸是-？而可以代谢分解这种物质的菌株是-？双歧杆菌常见的有-？最适合儿童服用的是-？微生态制剂疗效的好坏依赖于：1.菌株2.到达靶器官的活菌数量3.复合的菌株多少常乐康的适应症：1.各种腹泻2.促进新生儿（早产儿）生长发育）3.防治AAD.4.婴儿湿疹等过敏性疾病.5.新生儿黄疸.6.免疫力低下儿童.7.便秘等菌群失调疾病8.以上全是常乐康服用方法、用量-？,