药理学之β内酰胺类抗生素.ppt

1、第三十九章 -内酰胺类抗生素,-Lactam Antibiotics,临床上最常用的抗菌药物包括：1、青霉素类抗生素 2、头孢菌素类抗生素 3、非典型的-内酰胺类抗生素化学结构均含有-内酰胺环，抗菌机制、耐药机制基本相同。,一、 -内酰胺类抗生素的概述,青霉素类：6-氨基青霉烷酸,头孢类：7-氨基头孢烯酸,1、基本结构,-内酰胺环,-内酰胺环，为抗菌活性之关键。,天然青霉素（PG）,青霉素G（penicillin G），是5种青霉素（X，F，G，K，双H）之一 为一有机酸，常用其钠盐或钾盐。干燥粉末溶于水后极不稳定，易降解失效，故应临用现配。 本药剂量用国际单位U表示，其他青霉素均以mg为剂量

2、单位。,青霉素发现者、英国科学家弗莱明,霍华德弗罗里与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖,青霉素 G（Penicillin G）,第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,【药动学】,1. 囗服无效 (为什么？) 2. 肌注吸收迅速 3. 分布广，不易透过血脑屏障 ( 脑组织发炎时可以透过吗？) 4. 经肾小管排泌 5. 延长青霉素作用时间有哪些方法？,抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成 杀菌作用靶点：青霉素结合蛋白（PBPs）PBPs

3、：细菌细胞壁合成过程中不可缺少的酶。与细菌形态和功能相关，维持细菌生命必需。 其中，最重要的一种是转肽酶。激活细菌自溶酶 细菌自溶,抗菌作用机制,细菌细胞壁位于细胞质膜之外，为人体细胞所不具有。,细菌的细胞结构,粘肽交叉联结,粘肽(二糖十肽),细胞壁,转肽酶,-内酰胺环+ PBPS,自溶酶活化,抑 制,水分内渗,菌体膨胀、变形,缺损,细菌裂解、死亡,给药前,给药后,PG对葡萄球菌的杀菌作用,抗菌特点：1. 对G作用强，对G作用弱2. 对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱3. 对人和哺乳动物细胞无影响,人体细胞没有细胞壁，不受-内酰胺类抗菌药的影响，故对人体几无毒性,【抗菌作用】,重点,【临床

4、应用】,敏感菌感染的首选药，但须病人对青霉素不过敏。 1. 溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎等； 草绿色链球菌引起的心内膜炎； 肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸； 脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎， 淋球菌引起的淋病； 2. 白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素； 3. 钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 4. 放线菌病5. 预防感染性心内膜炎,【不良反应】,重点,1. 局部反应高血钾、高血钠症（监测血清离子浓度）局部肌肉疼痛，局部周围神经炎青霉素脑病：鞘内注射或大剂量静滴引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等神经系统反应，多见于老年人，婴儿和肾功能减退患者大剂量应用（4000万U/d）致凝

5、血障碍,2. 赫氏反应 用PG治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释 放内毒素 预防：初次小剂量给药,3. 过敏反应 主要不良反应 注射后1-2周内出现的症状：皮肤过敏反应：药疹、粘膜水肿血清病样反应：关节肿痛、血管神经性水肿等 注射后立即出现的症状：（5-20min内倒地不起）,重点,过敏性休克,表现,喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症,血管扩张导致循环衰竭，出现:血压下降、脉搏细弱、心律失常等症,中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症,过敏反应预防原则一问二试三观察四治疗,过敏性休克抢救

6、原则 争分夺秒,防治：重在预防,详细询问病史；用药前必须皮试；青霉素需现配现用；注射青霉素后必须至少观察30分钟；严格掌握适应症，避免局部用药；必须备好急救药品和急救设备。,切记！,皮试适应症：初、三、换 第一次用药需作皮试； 更换批号需重作皮试； 停药3天以上重作皮试；剂量： 10-20 IU/0.1ml部位： 前臂曲侧皮内，注射后观察30 min；阳性： 局部红肿、肿块1cm，痒、全身反应注意事项： 空腹时注射青霉素应该注意低血糖反应 皮试阳性者禁用青霉素,青霉素皮试剂,我国从1950年开始要求在注射青霉素前做皮试，所用试剂是苄青霉素（PG），但是因注射青霉素产生严重过敏反应的病例还时有发

7、生，有些病人皮试结果阴性，但在用药过程中发生严重过敏反应，甚至失去生命。由于应用PG做皮试不能检测全部的致敏物，也就不一定能正确地反映病人的潜在致敏状态，这可能是导致青霉素皮试结果不准确的原因之一。目前欧洲应用的皮试盒称为PENKIT，美国应用的为Pre-pen皮试盒，均为多价联合皮试剂，已经被公认为预报青霉素G和青霉素V变态反应的安全和迅速的方法。,抢救,停药；皮下或肌内注射0.1% 肾上腺素 0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次；建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发；其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。,一定要及时!,细菌

8、对-内酰胺类抗生素的耐药性在临床上非常普遍：1942年青霉素G开始临床使用，1947年就有耐药性的报道了；目前报道100%以上的致病性大肠杆菌对氨苄青霉素耐药。,耐药性问题,产生水解酶-内酰胺酶窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素广谱酶：水解青霉素和头孢菌素 G-菌产生的-内酰胺酶超广谱酶：水解第三代头孢菌素和单环-内酰胺类 克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生,细菌耐药机制,牵制机制大量-内酰胺酶与广谱青霉素和第二、三代头孢菌素迅速牢固结合后，使药物停留于G-菌胞膜外间隙，不能到达靶点发挥抗菌作用当存在两种或两种以上细菌时，其中一种耐药菌有“牵制机制”，同时也使另一种细菌(可能是敏感菌)受到保护另一种表

9、现形式的“牵制”,PBPs组成和功能发生变化耐药菌株降低PBPs与-内酰胺类亲和力耐药菌株增加PBPs合成 耐药菌株产生新的PBPs,胞壁外膜通透性改变大肠杆菌突变，使胞膜通道蛋白丢失，通透性减小铜绿假单胞菌胞壁外膜缺少非特异性孔道蛋白对-内酰胺类天然耐药,细胞壁,外膜,糖 肽,细胞膜,膜间隙,自溶酶减少 细菌对青霉素类抗生素的耐受性 青霉素类抗生素对某些金黄色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而杀菌作用较差 原因：细菌缺少自溶酶,【药物相互作用】,与丙磺舒合用效能与氨基苷类合用协同，但不能混合静注与抑菌药合用效能不能与重金属，铜、锌、汞配伍不能与氨基酸营养液合用,（二）半合成青霉素,耐酸青霉素类 耐

10、酶青霉素类 广谱青霉素类 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 主要作用于G-菌的青霉素,1. 耐酸青霉素类苯氧青霉素类 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin）特点：耐酸不耐酶可口服抗菌谱与青霉素同用于轻症感染,2. 耐酶青霉素类 异唑类青霉素 双氯西林、苯唑西林、氯唑西林 、氟氯西林 特点： 耐酸耐酶 可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障 主要用于耐PG的金葡菌感染 双氯西林作用最强,3. 氨基青霉素类（广谱青霉素类） 氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林等特点：耐酸可口服，不耐酶对耐药金葡菌感染无效；对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的上呼吸道感染、尿

11、路感染。,4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 、替卡西林、磺苄西林、以及阿洛西林和美洛西林等酰脲类青霉素。 特点：不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效；对大多数G-菌有效；对铜绿假单胞菌作用强。,5. 主要作用于G-菌的青霉素 美西林、匹美西林、替莫西林等特点：对G-菌产生的-内酰胺酶稳定，对G+菌作用弱。窄谱，主要用于G-杆菌所致的尿路感染，对铜绿假单胞菌无效。,三、头孢菌素类抗生素,是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烯酸（7-ACA），也有一个-内酰胺环。,头孢类：7-氨基头孢烯酸,与青霉素相比它有如下特点：1、抗菌谱广，作用强2、对-内酰胺酶稳定，不易耐药3、过敏反应发

12、生率低，约为PG的5-10%4、毒性小，主要为肾毒性,头孢菌素的分类,根据抗菌谱、对-内酰胺酶的稳定性以及对G-杆菌的抗菌活性不同，头孢菌素分为四代。,1. 吸收：一般口服吸收差，需注射给药。但某些如：头孢氨苄、头孢克洛可口服。分布：体内分布广泛。第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障。3. 排泄：主要经肾脏排泄。 注意：头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄。,体内过程,1.抗菌谱：前三代对G+菌的抗菌力一代不如一代， 对G-菌的抗菌力则一代比一代强。 第四代对G+和G-菌作用都很强。2.酶稳定性：对-内酰胺酶一代比一代稳定。3.肾毒性：对肾的毒性一代比一代低。4.体内分布：第三代和

13、第四代都能透入脑脊液。,抗菌作用特点,重点,1、第一代主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度呼吸道、尿道感染。代表药物 头孢噻吩(cefalothin,先锋霉素I) 头孢氨苄(cefalexin,先锋霉素IV)口服 头孢唑啉(cefazolin,先锋霉素V) 头孢拉啶（先锋、泛捷复）,临床应用,2、第二代主要用于敏感G+和G-菌，一般G-杆菌感染可作首选药。对绿脓杆菌无效。用于呼吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染。代表药物 头孢克洛（希刻劳） 头孢呋辛酯（西力欣片） 头孢孟多对厌氧菌有效 头孢呋辛（西力欣、力复乐、伏乐新、安可欣）,3、第三代抗菌谱广，抗菌活性强。主要用于重症耐药G-杆

14、菌感染。主要治疗尿路感染，以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎等，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。对肾基本无毒性。,代表药物：头孢噻肟(菌必灭)头孢曲松(菌必治) ：半衰期长，是三代头孢菌素中唯一的一种长效制剂。头孢他定(复达欣) ：目前临床应用的头孢菌素中对绿脓杆菌活性最强者。头孢哌酮(先锋必)：对大肠杆菌高度亲和力，胆汁浓度高。,4、第四代主要用于第三代头胞菌素耐药的G- 杆菌感染。对绿脓杆菌抗菌效果好，大多数厌氧菌有抗菌活性。无肾毒性。用于对其他头孢菌素耐药的各种感染代表药物： 头孢甲吡唑 头孢吡肟（马斯平）：对大肠杆菌、绿脓杆菌、阴沟杆菌、流感杆菌和淋球菌（产酶株）均高效,1.

15、 过敏反应皮疹（斑丘疹）最常见速发性过敏反应：过敏性休克、哮喘及荨麻疹。过敏性休克与青霉素类相似，对头孢菌素过敏者，绝大多数对青霉素过敏。注意： 对青霉素类过敏或过敏体质者慎用，如需皮试，应严格执行。如发生过敏性休克，参照青霉素休克处理方法进行抢救,不良反应,2. 肾脏毒性 第一代与高效利尿药、氨基苷类抗生素合用，可相互间显著增强肾毒性，禁止合用！ 第一代头孢噻吩(先锋霉素I)、头孢噻啶 (先锋霉素II)等可引起急性肾功能不全、肾小管坏死、肾坏死,3. 双硫仑（disulfiram）样反应 应用某些含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素（头孢孟多，头孢哌酮）或头霉素类（头孢美唑）期间饮酒（即使量很少），

16、因该基团可抑制乙醛（乙醇）脱氢酶，使体内乙醛蓄积而产生难受的“宿醉样”现象，与应用于戒酒的药物“戒酒硫”产生的反应相似，又名戒酒硫样反应。,4. 胃肠道反应及菌群失调 大剂量长期应用可致菌群失调，引起二重感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感染等5. 凝血功能障碍 因菌群失调致Vit K缺乏，凝血因子合成障碍，凝血功能障碍，可导致严重出血6. 其它： 肝脏毒性，造血系统毒性,四、其他-内酰胺类,化学结构： -内酰胺环 杂环药物分类：（一）碳青霉烯类（二）单环-内酰胺类（三） -内酰胺酶抑制剂（四）氧头孢烯类（五）头霉素类,（一）碳青霉烯类亚胺培南（Imipenem),特点：高效、广谱、耐酶。 对厌氧菌是

17、-内酰胺类中作用最强者。代谢：易被肾脱氢肽酶降解失活。应用：与脱氢肽酶抑制剂西司他丁1:1混合成注射剂称为泰能。 临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染。,美罗培南（meropenem),抗菌作用与亚胺培南相似，对肾脱氢肽酶稳定，无需与西司他丁合用,（二）单环-内酰胺类,氨曲南（aztronam）人工合成对G-菌作用强，对G+菌耐药，对肠杆菌，流感杆菌，淋球菌非常敏感对-内酰胺酶稳定，与氨基苷类有协同作用临床疗效好，不良反应少与青霉素及头孢类无交叉过敏性，用于对青霉素过敏的患者，也作为氨基苷类的替换药。,（三） -内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（clavulanic acid,棒酸） 舒巴坦（sul

18、bactam）他唑巴坦（tazobactam）,1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰 胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解；2、对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导 的-内酰胺酶作用弱；3、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染,复方制剂奥格门丁（augmentin） 克拉维酸钾+阿莫西林（1:2）泰门丁（timentin） 克拉维酸钾+替卡西林（1:15）优立新（unasyn） 舒巴坦+氨苄西林（1:2复方制剂）,（四）氧头孢烯类,拉氧头孢（latamoxef）抗菌谱广，与第三代头孢菌素相似对-内酰胺酶稳定性高临床用于敏感菌所致呼吸道、皮肤、软组织、骨关节感染，败血症，菌血症不

19、良反应：出血倾向补充维生素K 双硫仑样反应 肾毒性避免与利尿药合用,（五）头霉素类头孢美唑（Cefmetazole）头孢西丁（Cefoxitin）,1、抗菌谱广，可列为第二代头孢菌素，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌无效；2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染,总 结,1. -内酰胺类抗生素共同的化学结构？2. -内酰胺类抗生素的抗菌机理？3. 细菌最常见的耐药机制？4. 天然青霉素为_谱_期_剂。5.青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？6.青霉素的主要不良反应？防治措施？首选抢救药物？,-内酰胺环,抑制细胞壁粘肽合成自溶酶,窄,繁殖,杀菌,三菌一体,过敏性休克,7. 头孢菌素的抗菌作用特点？8. 四代头孢的代表药及临床应用？9. 头孢菌素的不良反应？,