《中国慢性乙型肝炎防治指南》版更新要点2015.ppt

1、慢性乙型肝炎防治指南 (2015年版)要点更新,新流行病学数字，看到成就，更看到挑战,20亿人曾感染HBV， 2.4亿为慢性HBV感染者，每年约有65 万人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌 2014 年全国129 岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，14 岁、514 岁和1529 岁人群HBsAg 流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南,新在强调个体化治疗大趋势新的治疗目标叫临床治愈新增中国数据，服务中国患者新的关注，给予特殊人群,新指南卷首语：全面考虑个体化治疗,本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型

2、肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。,因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南,新在强调个体化治疗大趋势新的治疗目标叫临床治愈新增中国数据，服务中国患者新的关注，给予特殊人群,新增术语,乙型肝炎康复,既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg 阴性，HBsAb 阳性或阴性，抗-HBc 阳性，HBV DNA 低于最低检测限

3、，ALT 在正常范围,慢性乙型肝炎急性发作,临床治愈,ALT升至正常上限10倍以上,持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转、ALT 正常、肝组织学轻微或无病变,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,新治疗目标：临床治愈,治疗目标：最大限度地长期抑制HBV 复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC 及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。对于部分适合的患者尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg 消失，并伴有ALT 复常和肝脏组织学的改善,HBeAg 阳性与HBeAg 阴性患者，停药后获得持久的H

4、BsAg 消失，可伴或不伴HBsAg 血清学转换,HBeAg 阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT 复常，并伴有HBeAg 血清学转换；HBeAg 阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常,如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBV DNA 检测不到),基本,理想,治疗终点,满意,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,如何临床治愈 重新认识患者,哪些人群更容易实现临床治愈？,哪些人群更容易实现停药？,哪些人群更容易实现停药后不复发？,哪些人群更易实现s抗原转阴？,EFFORT研究1：基线ALT2ULN，HBV DNA9log copies/ml且24周H

5、BV DNA300copies/ml, 改用TDF或加用ADV治疗118,142(A1)”,推荐意见5,推荐意见6,一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南,新在强调个体化治疗大趋势新的治疗目标叫临床治愈新增中国数据，服务中国患者新的关注，给予特殊人群,新指南充分肯定了优化治疗的价值和意义,研究1表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。据此提出了NAs治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗,NAs治疗中预测疗效和优化治疗,部分合适的患者应最大限度追求HBeAg血清学转换,1. J Sun, et al.

6、 Hepatology. 2014;59:1283-92.,临床研究如何指导临床实践,整体人群,LDT治疗24周应答佳的患者,LDT治疗24周应答不佳的患者,LDT单药治疗,鼓励患者继续单药治疗,争取尽早获得HBeAg血清学转换,及时调整治疗方案，推荐联合治疗，实现持久病毒抑制和极低耐药率,推荐意见6：核苷(酸)类药物：建议总疗程至少4 年，在达到HBV DNA 低于检测下限、ALT 复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固治疗至少3 年(每隔6 个月复查一次)仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发(B1),Chi H,et al.Aliment Pharmacol Ther. 2015

7、 May;41(9):867-76.,巩固治疗时间,持续病毒学复发危险比,HBeAg血清学转换后，巩固治疗时间延长至3年,纳入94例接受NA治疗至少一年并可以停药的患者，开始治疗时患者可能为HBeAg阳性或阴性，停药时所有患者均为HBeAg阴性且HBV DNA不可测(200 IU/mL).。巩固治疗定义第一次HBV DNA不可测治疗(HBeAg阳性患者HBeAg转阴)至停用NA,基线,HBV DNA 2ULN,24周,HBV DNA 6 log10 拷贝/mL，ALT正常的妊娠女性700例。孕28周开始接受NA治疗直至产后4周或不治疗(对照组363例)，分娩了316/370例婴儿。所有婴儿均接

8、受联合免疫（25例失访），随防至52周*实际处理分析的结果。实际处理分析(on-treatment analysis)，包括方案偏倚的研究对象，但排除治疗前退出、失访或提前终止研究的研究对象,新增肾损害患者的处理推荐意见：与时俱进,已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB 患者尽可能避免应用阿德福韦酯/替诺福韦酯,存在肾损害风险的CHB 患者推荐使用替比夫定或恩替卡韦治疗(B1),2015,2015,LdT可作为慢性HBV感染合并 肾功能不全或肾脏替代治疗患者一线抗病毒药物。同时应根据 肌酐清除率调整剂量 A1,接受TDF或ETV长期治疗的患者，应每年监测肾功能 基于低等级证据的选择性 推荐,20

9、15 中国,Cai J,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2012 Oct;7(10):1561-6.左璐,等.中华肝脏病杂志.2014;22(7):504-508.,采用回顾性调查分析方法，纳入符合条件的乙型肝炎肝硬化298例，比较代偿期和失代偿期患者肾功能不全情况,合并肾功能不全患者比例(%),62/298,56/257,6/41,乙肝肝硬化患者中合并肾功能不全#患者达20.8%2,伴肾脏疾病慢乙肝患者人数众多,*eGFR下降定义为eGFR60ml/min/1.73m2一项大型横断面研究，纳入6854例中国成人患者进行HBV感染与肾功能和蛋白尿的相关性评估,HBV感染

10、患者(ALT升高)eGFR下降*约为无感染患者的4.07倍1,eGFR下降患者比例(%),P=0.05,3/81,91/6526,#本研究将eGFR90 mL/min/1.73m2者均纳入肾功能不全范围,HBV感染患者ESRD发生风险显著高于非HBV感染组,Chen YC,et al.Kidney Int.2015 May;87(5):1030-8.,P0.001,P0.001,P0.001,P0.001,P0.001,P0.001,ESRD累积发生率(%),一项全国性队列研究，于1999年-2010年间在台湾纳入17758例未使用NAs的CHB患者和71032例无HBV的对照组患者，旨在探索

11、慢性HBV感染与终末期肾病的相关性,肝硬化患者基线GFR越低，死亡风险越高,基线GFR低的肝硬化患者2年内存活率显著降低,基线GFR越低的肝硬化患者死亡风险越高,Lim YS,et al.J Hepatol.2010 Apr;52(4):523-8.,一项前瞻性研究，1990年至1999年纳入837名终末期肝硬化患者，旨在明确肝硬化患者血清钠以及肾功能对于生存率的影响作用,死亡风险,生存率,年,GFR(ml/min/1.73m2),肾脏病未能早期治疗将带来严重后果,1.陈香美,王海燕.中华内科杂志.2006;45(6):441-442.2.张晓英.中华保健医学杂志.2010;12(2):158

12、-161.,肾脏病早期常起病隐匿、早期症状不明显1,知晓率、早期诊断率和治疗率均很低1,未能及时进行有效治疗，最终可发展为 终末期肾病2,必须依赖肾脏替代治疗，治疗花费巨大：透析费用约10万/年/人2,治疗难度大，治疗费用高,慢乙肝伴肾损害患者的抗病毒治疗临床循证医学证据,LdT治疗18个月，患者eGFR较ETV显著改善,LdT组治疗18个月，eGFR较基线均显著提高,所有患者,eGFR90(mL/min/1.73m2),eGFR90(mL/min/1.73m2),糖尿病,高血压,肝硬化,eGFR较基线变化百分比(%)(MDRD),P0.0001,P0.0001,P0.0001,P=0.008

13、,P=0.046,P0.0001,Lee S,et al.Gut Liver.2015 May 13.doi: 10.5009/gnl14297.,一项2010年-2012年的真实队列研究，纳入116例CHB患者接受替比夫定治疗，578例患者接受恩替卡韦治疗，均至少治疗18个月，评估替比夫定与恩替卡韦治疗CHB伴潜在合并症如糖尿病、高血压和肝硬化的患者的肾小球滤过率,单药治疗,治疗2年LdT组患者eGFR显著改善,空白对照组,LAM,ADV,LdT,ETV,一项中国的前瞻性队列头对头研究，纳入275例慢性HBV感染患者，分别接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韦酯10mg/d(n=6

14、0)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韦0.5mg/d(n=61)治疗，未经治疗患者36例(对照组)，旨在评估核苷(酸)类似物对慢性乙肝患者eGFR的影响,Qi X,et al.Journal of Viral Hepatitis.2015;22:4654.,治疗104周， LdT组的eGFR较基线均显著提高,*：治疗104周后与基线相比，P0.001,*,60-90 90MDRD-eGFR(mL/min),*,*,*,eGFR较基线变化值,60-90 90CG-eGFR(mL/min),*,*,*,*,eGFR较基线变化值,单药治疗,治疗3年：LdT组eGFR稳定提高，ADV组持续

15、降低，ETV组较基线几乎无改善,血清肌酐较基线变化值(mg/dl),基于MDRD计算的eGFR较基线变化值,治疗3年，基于MDRD LdT组eGFR较基线均显著提高，ADV组持续降低,治疗3年，LdT组血清肌酐较基线均显著降低，ADV组持续升高,LdT,ETV,LAM,ADV,空白对照组,1年,2年,3年,1年,2年,3年,单药治疗,一项中国的前瞻性队列头对头研究，纳入275例慢性HBV感染患者，分别接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韦酯10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韦0.5mg/d(n=61)治疗，未经治疗患者36例(对照组)，旨在评估核苷(

16、酸)类似物对慢性乙肝患者eGFR的影响,Qi X,et al.Journal of Viral Hepatitis.2015;22:4654.,GLOBE研究4年结果：LdT治疗eGFR持续改善,对入组GLOBE延伸研究的患者进行分析，研究显示LdT治疗后可改善eGFR，且作用持久,eGFR(MDRD)ml/min/1.73m2,GLOBE研究是一项多中心、随机双盲研究，自2003年3月至2004年4月从20个国家112个中心入组1370例慢性乙型肝炎患者，1:1随机分为替比夫定组(n=680，600mg/qd)与拉米夫定组(n=687，100mg/qd),部分患者入组GLOBE延伸研究，分析

17、该部分患者的eGFR变化,n=655,n=653,n=637,周,n=511,单药治疗,Wang Y,et al.J Viral Hepat.2013 Apr;20(4):e37-46.,P0.0001,P=0.0003,P=0.0003,LdT组的代偿期肝硬化患者(Ishak纤维化评分3)eGFR显著改善,GLOBE研究2年结果：Ishak纤维化评分 3 /4的代偿期CHB患者替比夫定 vs. 拉米夫定,P=0.0003,P0.0001,GLOBE研究2年结果： Ishak纤维化评分3，且50岁以上的代偿期CHB患者替比夫定 vs.拉米夫定,Gane Edward, et al. 2013

18、AASLD Poster 981,eGFR mL/min/1.73m2较基线改变值,eGFR mL/min/1.73m2较基线改变值,单药治疗,F3，N=182，N=255,F4，N=66，N=80,研究人群：GLOBE研究中407例基线肝组织学Ishak纤维化分级F3的患者回顾性分析(总研究人群的30%),基线eGFR 为5090 mL/min 的患者，eGFR 的改善在ADV+LdT 组最为显著 (每月+0.641 mL/min；P0.001),大型回顾性研究显示：LdT+ADV可显著改善患者eGFR，明显优于其他NUCs,Lee M, et al. J Viral Hepat. 2014

19、 Dec;21(12):873-81.,ADV+LdT (n=43) ADV+LAM (n=297)ADV+ETV (n=59)ETV (n=292)ADV (n=140),eGFR(CKD-EPI)变化值(mL/min/1.73m2),治疗时间(月),给药剂量：ETV 1mg 、LdT 600mg、LAM 100mg 、ADV 10mg,联合治疗,ADV+LdT vs 其他四组 P0.001,联合治疗,只有替比夫定在联合治疗方案中提供长期治疗的肾脏安全性,无论是ETV+ADV还是LAM+ADV方案，均无法逆转ADV导致的eGFR下降情况；LdT+ADV方案，可逆转ADV导致的eGFR下降情况

20、，最终eGFR与对照组相似,Qi X,et al.Medicine (Baltimore). 2015;94(15):e646.,对照组ADVETV+ADVLAM+ADVLdT+ADV,2009-2013年，一项回顾性对照研究195例CHB患者接受LAM+ADV、LdT+ADV、ETV+ADV治疗，旨在评估NA长期联合治疗对中国CHB患者eGFR的影响。ADV单药治疗患者未获得病毒学应答，调整为联合治疗后eGFR的变化(MDRD公示),*,*,*,*ADV单药治疗后，与对照组相比，三组eGFR均显著下降(P0.001)*联合ETV治疗，随访24个月，结果eGFR进一步下降(P0.001 vs

21、对照组)*联合LAM治疗，随访24个月，结果eGFR进一步下降(P0.001 vs 对照组),联合治疗,总结,新在考虑临床实践提出应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案新的目标 新的希望首次提出临床治愈的概念，鼓励部分适合的患者尽可能追求慢性乙肝的临床治愈新的中国数据 服务中国患者呈现了国家科技重大专项支持下开展的一项采用路线图概念的前瞻性多中心临床试验EFFORT 研究的数据新增特殊人群 更多关爱指南细分了妊娠不同情况的处理，主张选择妊娠B类药物。并首次提出对肾损害患者的处理,新指南 新希望,谢谢！,