乙肝肝移植抗病毒治疗指南荟萃以及研究进展.ppt

1、乙肝肝移植抗病毒治疗指南荟萃以及研究进展,主要内容,HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗概述及复发危险因素HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗指南推荐HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗的研究进展,乙肝相关肝移植抗病毒治疗发展历史,Kim WR, Poterucha JJ, Kremers WK, et al. Outcome of liver transplantation for hepatitis B in the United States. Liver Transpl 2004;10(8):96874.,费用2：高 低,无预防措施,核苷类似物(LAM)低剂量 HBIG,大剂量HBIG，IV,19

2、87-1991,1992-1996,1997-2002,5年存活率69%,5年存活率76%,5年存活率53%,5年存活率88%1,强效核苷类似物(ETV/TDF),2005-,1. Fung J, et al. Oral nucleoside/nucleotide analogs without hepatitis B immune globulin after liver transplantation for hepatitis B. Am J Gastroenterol. 2013; 108:942948.2. A. Takaki et al, Safe and cost-effecti

3、ve control of post-transplantation recurrence of hepatitis B. Hepatology Research 2014,单用抗病毒药物预防的数据汇总,1. Roche B, et al. Treatment of patients with HBV-related decompensated cirrhosis and liver transplanted patients. Clin Liver Dis. 2013 ;17(3):451-473. 2. Li Jiang, et al. Current therapeutic strate

4、gies for recurrent hepatitis B virus infection after liver transplantation. World J Gastroenterology. 2010 ; 16(20): 2468-2475. 3. LAM说明书,由于同时存在免疫抑制,LAM用于移植后患者的抗病毒治疗，52w YMDD变异型发生率(36-64)3,ADV需常规监测肾功能，并根据肾功能调整药物剂量2,不同治疗策略下乙肝复发机制探讨,Roche B, et al. Treatment of patients with HBV-related decompensated

5、cirrhosis and liver transplanted patients. Clin Liver Dis. 2013 ;17(3):451-473.,大剂量HBIG,核苷（酸）类似物抗病毒治疗LAM/ADV,核苷（酸）类似物(LAM)+ HBIG,早期复发与HBIG剂量不足有关，多发生于移植前病毒复制水平高的患者；后期复发主要与HBV变异有关,依从性好的患者，复发主要与HBV变异有关,复发主要与HBV变异有关；,术后HBV复发的主要影响因素是术前HBV载量(如HBV DNA 104105 copies/ml),乙肝复发独立危险因素分析,韩国一项单中心研究，纳入1996年-2010年共

6、553例符合标准的患者，平均随访51个月。2007年前单用大剂量HBIG，之后联合ETV63例复发（11.4%），乙肝复发的中位时间是肝移植后22个月，乙肝复发患者10年生存率54.2%,未复发患者10年生存率为95.1%,Lee S, et al. Antiviral treatment for hepatitis B virus recurrence following liver transplantation. Clin Transplant. 2013;27(5):E597-604.,多变量分析证实，术前HBV DNA 105 IU/mL、HBIG单用、HCC是乙肝复发的独立危险因素

7、,主要内容,HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗的必要性及复发危险因素HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗指南推荐HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗的研究进展,慢乙肝临床实践指南的发展,1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol. 2000;15(8):825-41; 2. Lok AS In Press.,APASL指南1,APASL指南3,2003,EASL4,AASLD2,AASLD5,APASL指南7,AASLD8,APASL指南9,AASLD11,中国指南12,EASL10,APASL指南13,TDF,ETV,Peg IFN,LdT,LAM,

8、IFN,2008,2002,2001,2000,2004,2005,2006,2007,1998,1991,2009,2010,2012,ADV,中国指南6,EASL14,APASL指南,2015,NA治疗期间HBV DNA不可测比率,HBeAg （+）患者,HBeAg （-）患者,第1,2,3年LAM,第1,2,3年ADV,第1,2,3,4,5年ETV,第1,2,3年LDT,第1,3年TDF,第1,2,3年LAM,第1,2,3,4,5年ADV,第1,2,3年ETV,第1,2,3年LDT,第1,3年TDF,Yun-Fan Liaw，Jia-Horng Kao，Teerha Piratvisut

9、h，et al. Hepatol Int, 2012, 6:531561,非头对头比较,NA治疗期间基因型耐药发生率, 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5, * 耐药的累积概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 无法获得。,Yun-Fan Liaw，Jia-Horng Kao，Teerha Piratvisuth，et al. Hepatol Int, 2012, 6:531561,非头对头比较,核苷 (酸) 类药物耐药机制,低耐药基因屏障药物更容易发生

10、耐药,LAM、LdT和ADV仅需出现一个原发耐药基因突变位点即可导致药物敏感性下降，为低耐药基因屏障药物,ETV需同时出现3个位点突变才可导致药物敏感性下降，是目前耐药基因屏障最高的药物之一,核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理. 中国病毒病杂志,2013,3(1):1-11,2015APASL指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗,评估风险状态,低风险患者-肝移植时HBV DNA不可测,无需HBIg强效NA类药物TDF或ETV,高风险患者-肝移植时HBV DNA可测-出现HBV耐药-合并HIV/HDV感染-移植时出现HCC-抗病毒治疗中依从性差,在无肝期10000 IU IV HBIg

11、，随后每天600-1000 IU肌注/静注，持续7天，然后每周1次持续3周，再后每月1次，抗-HBs水平100 mIU/ml维持1年B1强效NA类药物TDF或ETV,B1,2012APASL指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗,HBV-DNA可测的待肝移植患者均需要使用NA（s）治疗(IIA)。肝移植后，LAM+低剂量HBIg（400-800IU肌注/天*7天，后400-800IU/月）可有效预防HBV复发（IIA），LAM+ADV或ETV单药治疗的方案也可考虑（IIA）肝移植后（至少大于12个月）可改HBIg为ADV（IIA），低风险患者可改为LAM单药治疗（IA）低风险患者：移植前HBV-DN

12、A不可测，或拉米夫定治疗+乙肝疫苗使用后有持续有效HBs-Ab浓度,Yun-Fan Liaw，Jia-Horng Kao，Teerha Piratvisuth，et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update， Hepatol Int, 2012, 6:531561,2012 EASL指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗,对于HBsAg阳性的HBV相关终末期肝病或HCC患者，行肝移植治疗前，建议用强效、高耐药屏障的NA药物治疗，使其移植前尽可能使HBV D

13、NA达到最低水平(A1)拉米夫定和/或阿德福韦联合HBIg可将移植肝感染风险降低至10%以下最近数据显示，单用ETV预防HBV复发安全有效对肝移植患者来说，由于钙调神经磷酸酶抑制剂联合应用，肾毒性必须考虑，肾功能必须密切监测（C1）,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection,2009AASLD指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗,移植前HBV DNA低载量或不可测的患者，若无复发的高风险因素，可停用HBIG，采用抗病毒药物（单药或联合）长期预防性治疗（2B）HBV复发患者

14、需终生抗病毒治疗。低基因屏障的药物联合治疗的疗效优于单药治疗。HBV复发低风险的患者可停用HBIG（1B）,Anna S. F. Lok1 and Brian J. McMahon2，Chronic Hepatitis B: Update 2009， HEPATOLOGY, September 2009,2010中国指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗,HBV DNA可测，则在肝移植前1-3月口服LAM治疗；术中无肝期应用HBIG；术后长期使用LAM+小剂量HBIG（II）第1周每日800IU，以后每周800IU至每月800IU应用，并根据HBs-Ab水平调整用量和间隔低复发风险患者，可考虑停用H

15、BIG，采用LAM+ADV联合治疗（II）低复发风险者：肝移植前HBV-DNA阴性，且移植两年内HBV未复发者,中华医学会肝病分会，中华医学会感染病分会，慢性乙型肝炎防治指南（2010年版），中华肝脏病杂志，2011,1-19,2014中国肝癌肝移植临床实践指南,中华医学会器官移植学分会中华医学会外科学分会移植学组中 国医师协会器官移植医师分会,中国肝癌肝移植临床实践指南（2014版）,中华消化外科杂志,2014,13-7,预防方案的改变,ETV或TDF单用或联合小剂量HBIG的预防方案越来越受到重视,主要内容,HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗的必要性及复发危险因素HBV感染肝移植患者的抗病毒

16、治疗指南推荐HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗的研究进展,ETV联合不同剂量HBIG的安全与疗效分析,评估ETV联合不同剂量HBIG用于乙肝相关性肝移植患者的安全性与疗效一项3b期、单组、开放性研究，共纳入65例乙肝相关性肝肝移植患者,Perrillo R, et al. Entecavir and hepatitis B immune globulin in patients undergoing liver transplantation for chronic hepatitis B. Liver Transpl. 2013;19(8):887-95.,研究目的,研究设计,ETV 1.0

17、mg, 每天一次,72周,OLT,联合 HBIG (不同剂量)*,72 周,*98% (64/65)的患者接受HBIG治疗，其中，44%的患者接受大剂量HBIG （ 10,000 IU ）The 1.0-mg dose was selected because some patients were expected to be lamivudine-experienced.,患者基线特征,Perrillo R, et al. Entecavir and hepatitis B immune globulin in patients undergoing liver transplantatio

18、n for chronic hepatitis B. Liver Transpl. 2013;19(8):887-95.,*包括非典型增生结节（1）和局灶性病变（1） N=64,ETV有效抑制乙肝复发,在72周内，参与分析的61例患者中，病毒学复发的患者为061例患者中，2例患者HBsAg复阳，但均保持HBV DNA不可测。72周时，累积无HBsAg复发比例为96.55%,Perrillo R, et al. Entecavir and hepatitis B immune globulin in patients undergoing liver transplantation for ch

19、ronic hepatitis B. Liver Transpl. 2013;19(8):887-95.,周 基线 0-4 4-12 12-24 24-36 36-48 48-60 60-72 72-84 61 61 60 57 57 57 54 13 0 1 1 1 0.9833 0.9833 0.9833 0.9655 0.9655 0.9655,处于风险的患者数 HBsAg未复发患者比例,安全性分析：不良事件频率和性质与预期一致,95.4%的患者发生治疗相关的不良事件，严重不良事件为55.4%(感染、胃肠道紊乱、急性肾功能衰竭等）。所有严重不良事件的性质与频率与预期一致所有治疗的患者中，

20、共有5例死亡，但均与研究药物无关,Perrillo R, et al. Entecavir and hepatitis B immune globulin in patients undergoing liver transplantation for chronic hepatitis B. Liver Transpl. 2013;19(8):887-95.,肝移植接受平均5年NA(s) 治疗的疗效分析,一项来自香港玛丽皇家医院，单中心回顾性队列研究， 2003年1月至2011年5月共纳入362例乙肝相关性肝移植患者，随访时间53个月，评估乙肝肝移植患者NA(s)单用预防乙肝复发的长期疗效L

21、AM （100mg，qd） ( n =176)ETV （0.5mg，qd） ( n =142)以LAM+ADV为主的联合治疗( n =44)所有患者均不予HBIG治疗结果：第 1, 5, 8 年的累积生存率分别为95, 88, 83 %第8年的HBsAg转阴率及HBV DNA不可测率分别为88%及98%,Fung J, et al. Oral nucleoside/nucleotide analogs without hepatitis B immune globulin after liver transplantation for hepatitis B. Am J Gastroenter

22、ol. 2013; 108:942948.,无乙肝（n=236）乙肝（n=362）,p=0.734,患者基线特征,Fung J, et al. Oral nucleoside/nucleotide analogs without hepatitis B immune globulin after liver transplantation for hepatitis B. Am J Gastroenterol. 2013; 108:942948.,ETV疗效优于LAM和LAM+ADV,第1, 3, 5, 8年的病毒学突破率分别5, 10, 13, 16 %ETV治疗组3年病毒学突破率为0，显著

23、优于LAM单药和LAM+ADV组（p0.001 ）,Fung J, et al. Oral nucleoside/nucleotide analogs without hepatitis B immune globulin after liver transplantation for hepatitis B. Am J Gastroenterol. 2013; 108:942948.,0,0,LAM联合组ETV,p0.001,病毒学突破： HBV DNA较最低值增加 1 log IU/mLHBV DNA 检测下限为 20 IU / ml.,YMDD突变是导致病毒学突破的主要原因,42例患者出

24、现病毒学突破（LAM 组36例，联合组5例，ETV组1例），其中36例与YMDD变异相关，多变量分析证实：LAM治疗、HCC、HBV DNA载量与病毒学突破显著相关,Fung J, et al. Oral nucleoside/nucleotide analogs without hepatitis B immune globulin after liver transplantation for hepatitis B. Am J Gastroenterol. 2013; 108:942948.,小 结,HBV感染的肝移植患者，术后乙肝的再感染和复发是决定手术成败和影响长期存活的重要因素之一目前指南推荐肝移植术后的预防手段主要是HIBG联合NA（s）治疗因强效低耐药的NA（s）单用或联合小剂量HBIG的预防方案，术后复发率低，长期生存率高，故写进最新指南,