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1、他汀治疗 贯穿冠心病发展不同阶段,M004891104,冠心病是中国人群死亡主要原因,中国心血管病报告2007,因心脏原因导致的死亡,城市居民,农村居民,64.28%,35.72%,52.66%,47.34%,因冠心病死亡,其他原因导致死亡,冠心病发展不同阶段,危险因素,动脉粥样硬化,心肌梗死,冠心病,终末期心脏病死亡,充血性心力衰竭,可控危险因素血脂紊乱 高血压吸烟糖尿病肥胖,一级预防,二级预防,Wood D, et al. Atherosclerosis. 1998;140:199-270.,.,纠正致动脉粥样硬化血脂紊乱,他汀治疗 贯穿冠心病发展不同阶段,.,延缓动脉粥样硬化进展,.,稳

2、定冠状动脉粥样斑块,.,纠正致动脉粥样硬化血脂紊乱,他汀治疗 贯穿冠心病发展不同阶段,.,延缓动脉粥样硬化进展,.,稳定冠状动脉粥样斑块,LDL动脉粥样硬化进程的始动环节,降低LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响,0,-10,-20,-30,-40,下降百分比（%）,非致死性/致死性冠心病,LDL-C,卒中,心血管疾病死亡率,总死亡率,-30,-33,-29,-28,-22,Hebert PR, et al. JAMA. 1997;278:313-321.,降低LDL-C是调脂治疗的首要目标,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志 2007;35:390-413.,我国冠心

3、病患者LDL-C目标值,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志 2007;35:390-413.,研究表明：sdLDL更易导致冠脉粥样硬化,60,70,80,90,100,110,120,130,140,中等,严重,LDL-C,10,20,30,40,50,中等,严重,sdLDL-C,40,50,60,70,80,90,100,中等,严重,大LDL-C,Shinji Koba et al. J Atheroscler Thromb,2008;15:250-260.,严重冠脉粥样硬化：左主干狭窄超过50%，单支或多支血管狭窄超过75%,mg/dl,mg/dl,mg/dl, p0

4、.0083,sdLDL-C：小而致密低密度脂蛋白胆固醇,sdLDL水平与严重稳定性冠心病明显相关（odd 1.002,p0.0092)，并且不依赖于LDL-C水平。,从代谢角度来讲, 血脂正常的人群中, sLDL 的生成有两条途径: ( 1) 部分来自极低密度脂蛋白。该途径受肝细胞内合成的甘油三酯量的控制。当肝细胞合成甘油三酯减少时, 肝脏释放小颗粒、含甘油三酯低的极低密度LDL 入血, 甘油三酯逐渐被水解, 转变为大而轻LDL 及中密度LDL; 当肝细胞合成甘油三酯多时, 肝脏释放颗粒大、含甘油三酯高的极低密度LDL 入血, 甘油三酯被水解 主要转变为sLDL. ( 2) 随血浆甘油三酯升高

5、而增加。血浆中各种脂蛋白的脂类不断交换, 处于动态平衡之中。,sLDL有较强的致AS作用的可能机制:,( 1)LDL 颗粒变小而其数目增多, 更容易侵入动脉壁, 沉积于动脉壁内膜; ( 2) 小而密LDL 易粘附于动脉壁上, 启动胆固醇在动脉壁的沉积; ( 3) 小而密LDL 经血浆LDL 受体途径的清除缓慢; ( 4)发现sLDL 分子中维生素E 和辅酶Q10含量低, 因而内在抗氧化能力减弱，更易被氧化, 及被巨噬细胞摄取而形成泡沫细胞（5）认为环境、行为因素在一定的条件下对sLDL 的等位基因的表达起作用。也有人认为LDL 亚组份可能受多基因控制。,更易被氧化体积变小，更易通过血管壁进入内

6、皮下 apoB 结构改变，导致与肝脏上LDL受体亲和力下降，循环中滞留时间延长,sLDL具有更强的致动脉粥样硬化能力,Austin MA et al. Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171.,临床上识别sdLDL增高病人的方法TG水平与LDL颗粒结构有关,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志 2007;35:390-413.,TG1.70mmol/L,TG1.70mmol/L,大而轻的LDL为主,小而致密的LDL为主,（sdLDL）,促进胆固醇逆转运,抗炎症,抗氧化,抗血栓形成,促进血管舒张,Remaley AT 。AACC December 2

7、007 ；33Clinical Laboratory News: HDL-C,流行病学资料发现血清HDL-C每增加0.4mmolL，则冠心病危险性降低2%3%,HDL天然的血管“清道夫”,即使LDL-C70mg/dl，HDL-C降低是心血管事件强的预测因子,HDL-C 值（mg/dl）,Q137,Q237- 42,Q342- 47,Q447-55,Q555,Bater P et al. N Engl J Med 2007;357(13):1301-1310,他汀治疗3个月，2188例患者LDL-C70mg/dl(平均57.8mg/dl），TG 平均126.3mg/dl,氟伐他汀钠缓释片冠心病患

8、者调脂治疗新选择,全球接近100个国家批准了氟伐他汀钠缓释片的应用全球接受来适可治疗的患者达到3千万人年,他汀单次口服剂量加倍LDL-C较原来再降6%,缓释剂型他汀LDL-C降低突破6%,Ballantyne CM et al. Clin Ther 2001;23:177192.,氟伐他汀缓释片降脂疗效,他汀的6%原则,10,20,30,40,50,LDL-C降低%,0,6%,6%,他汀药物 10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,6%,Alsheikh-Ali AA et al. J Am Coll Cardiol ; 50: 409-18,11%,8小时缓慢释放，避免肝脏饱和现象,

9、Data on file. Novartis Pharmaceuticals Corporation.,胶体外层逐渐溶解，药物缓慢释放,摄入,外层为亲水聚合物,水合后形成胶体层,不良反应减少,0,0,5,10,15,20,25,30,28%,密度,密度,氟伐他汀钠缓释片（n=31）,基线,8周,显著降低小而致密的低密度脂蛋白(sdLDL),Winkler et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(12):5485-90,L-2, P0.001,ApoB (mg/dL),sdLDL,0,5,10,15,20,25,30,ApoB (mg/dL),安慰剂（n=3

10、9）,基线,8周,sdLDL,氟伐他汀钠缓释片与辛伐他汀对sdLDL影响的比较,Bevilacqua M, et al. Advances in Therapy 2005,22:527-542.,idLDL(中等密度的LDL),sdLDL(小而致密的LDL),94例2型糖尿病患者经过1个月的生活方式干预之后，随机接受氟伐他汀钠缓释片（80mg/d，n=48）或辛伐他汀（20mg/d，n=46），治疗2个月。,N= 450 272 750 98 64 203 21 15 36,HDL-C较基线幅度(%),Ballantyne CM et al. Clin Ther 2001;23:177192.

11、,24周,*P0.01, +P300,速释胶囊 40mg QN,速释胶囊 40mg BID,氟伐他汀钠缓释片 80mg QN,缓释片对HDL-C的作用,氟伐他汀缓释片全面改善致动脉粥样硬化血脂异常,药物 LDL-C HDL-C TG,氟伐他汀80mg -38 +21 -31,普伐他汀40mg -34 +12 -24,辛伐他汀40mg -41 +9 -18,阿托伐他汀20mg -43 +9 -26,他汀类对LDL-C、HDL-C和甘油三酯的调节幅度比较,Ballantyne CM, F Pazzucconi, X Pinto, et al，Clin Ther 2001; 23: 177-192,

12、.,纠正冠心病患者致动脉粥样硬化血脂紊乱,他汀治疗 贯穿冠心病发展不同阶段,.,延缓动脉粥样硬化进展,.,稳定冠状动脉粥样斑块,内皮功能紊乱动脉粥样硬化“危险因素的危险因素”,Bonetti PO et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:168-175.,同样降低LDL-C只有他汀改善内皮功能,-20,-15,-10,-5,0,辛伐他汀10mg,依折麦布10mg,LDLC改变的百分率,15.6,15.4,NS,-25,LDL-C的变化,血流依赖性的血管舒张功能,Landmesser U et al.Circulation.2005;111:2

13、356,氟伐他汀显著改善动脉僵硬状态,前瞻性、随机、单盲、单中心研究，93例冠心病伴高血脂患者随机分为两组，分别接受氟伐他汀40mg/d（n=50）或苯扎贝特400mg/d，随访5年。,*P0.01VS基线值；+P0.01，+P0.001VS对照组,baPWV：肱-踝动脉脉搏波速度,Hongo M, et al. Circ J 2008; 72: 722 728.,*,*,*,*,*,*,*,*,+,*,+,*,+,*,+,*,+,2000,2500,1500,1000,0,3,6,12,24,36,48,60,氟伐他汀组,苯扎贝特组,Baseline,baPWV（cm/s）,氟伐他汀改善内皮

14、功能减轻冠脉痉挛,Yasue et al.J Am Coll Cardiol 2008;51:17428,0,25,50,75,100,氟伐他汀治疗,非他汀治疗,冠脉痉挛发生率,100%31/31,100%33/33,48.4%15/31,78.8%26/33,基线时乙酰胆碱诱导患者发生冠脉痉挛比例6个月后乙酰胆碱诱导患者发生冠脉痉挛比例,P0.0001,P=0.0110,P=0.0231,LDL,血管内腔,单核细胞,巨噬细胞,粘附分子 (VCAM-1, ICAM-1),炎症介质(CRP, CD40/CD40L,TNF-, IL-1, IL-6),内膜,泡沫细胞,炎症反应使动脉粥样硬化过程恶性

15、循环,血管内皮,LDL,Ox-LDL,CD40L=CD40 配体； TNF-=肿瘤坏死因子-alpha; IL=白介素; VCAM=血管细胞粘附分子; ICAM=细胞间粘附分子.,Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15:1987-94; Andre P et al. Circulation. 2002;106:896-9; Libby P. Circulation. 2001;104:365-72; Libby P et al. Circulation. 2002;105:1135-43; Ross R. N Eng

16、l J Med. 1999;340:115-26.,NATURE动脉粥样硬化的可能干预点：脂质代谢和炎症反应,At present, the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism, and manipulation of inflammatory processes. 迄今为止，干预脂质代谢和干预炎症反应是理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段

17、,Darviel J ,et al. Nature 2008;451:904-913,炎症反应通过多种途径促进斑块的破裂,Darviel J ,et al. Nature 2008;451:904-913,DECREASE III研究：氟伐他汀显著降低hs-CRP和IL-6,DECREASE III study group. N Engl J Med 2009;361:980-9.,DECREASE III研究是一项前瞻、随机、对照研究，入组497例既往未服用他汀类药物治疗的血管手术患者，随机分为两组，分别接受氟伐他汀缓释剂80mg每日1次或安慰剂治疗，术前中位应用37天。,DECREASE

18、III：明显减少术后心脏事件,DECREASE III study group. N Engl J Med 2009;361:980-9.,47%,安慰剂47/247(18.9%),氟伐他汀27/250(10.9%),p=0.016,手术后天数,术后30天内心肌缺血发生率%,0,5,10,15,20,25,0,5,10,15,20,25,30,心肌缺血发生率,52%,p=0.039,安慰剂25/247(10.1%),氟伐他汀12/250(4.8%),手术后天数,心源性死亡和非致死性心梗发生率%,0,5,10,15,20,25,30,0,3,15,12,9,6,心源性死亡/非致死性心梗发生率,D

19、ECREASE III结果证实了作者的假设,他汀的抗炎作用可能阻止手术应激引起的斑块不稳定，而不依赖于其降低胆固醇作用。,DECREASE III study group. N Engl J Med 2009;361:980-9.,LDL-C轻中度升高的冠心病患者随机接受氟伐他汀（来适可）, 20 mg 每天2次或安慰剂，随访2.5 年和安慰剂相比，来适可 明显延缓冠心病的进展(最小管腔直径的变化分别为-0.028 mm vs. -0.100, p 0.01)随访期间来适可 减少了32.8 %的心血管事件的发生,Herd et al. Am J Cardiol 1997;80:27886,19

20、92年10月6日,管腔直径狭窄 64%,1995年4月10日, 管腔直径狭窄31%,长期治疗延缓冠状动脉狭窄的进展,LCAS研究（脂蛋白和冠状动脉粥样硬化研究）显示：,.,纠正冠心病患者致动脉粥样硬化血脂紊乱,他汀治疗 贯穿冠心病发展不同阶段,.,延缓动脉粥样硬化进展,.,稳定冠状动脉粥样斑块,斑块是心血管事件的核心问题,Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H,不稳定心绞痛,心肌梗死,猝死,稳定性 心绞痛,稳定斑块的进展过程,斑块破裂,血栓形成,稳定斑块,斑块体积增加,管腔狭窄,不稳定斑块,不稳定斑块的进展过程,氟伐他汀改变斑块组份，稳定

21、斑块,Nasu et al. J Am Coll Cardiol Intv 2009;2:689-96,氟伐他汀治疗前,氟伐他汀治疗后,纤维脂肪组织,纤维组织,坏死核心,钙化成份,氟伐他汀逆转斑块,P0.0001,380,390,400,410,420,430,440,450,基线,氟伐他汀治疗12个月后,斑块中膜体积（mm3)*,* 斑块中膜体积外弹力膜体积(EEM)管腔体积(Lumen),IVUS,EEM Area,(EEM area Lumen Area),氟伐他汀60mg/日，治疗1年,440.2,403.8,Nasu K, et al. J Am Coll Cardiol Intv

22、2009;2:689 96,目前中国患者他汀应用情况,他汀使用率,中国心血管病报告2008-2009, 中国冠心病患者胆固醇水平筛查及干预项目，于2006年6月至2007年1月在北京、上海等6个城市，52个中心实施，收集有效病例4778名，年龄（6410）岁。,患者长期服用他汀意识有待提高,全国21家省部级医院和6家地县级医院，2004年1月1日到2006年2月28日间对2237位开始服用降脂药物的患者跟踪调查显示：,第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究组. 中华心血管病杂志2007;35(5):420-427.,平均服药时间,最长服药时间,最短服药时间,56天,210天,995天,服药天

23、数,长期服用他汀，临床获益更明显,58项他汀随机对照试验荟萃分析表明，服用他汀治疗时间越长，缺血性事件减少越明显。,0,10,20,30,40,50,19,31,50,缺血性事件降低幅度（%）,6年,1-2年,3-5年,治疗组n76,359安慰剂组n71,962,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,他汀类药物长期服用总体是安全的，但是横纹肌溶解是其最危险的不良反应,美国和中国FDA均对大剂量辛伐他汀与胺碘酮联用引起横纹肌溶解提出警告,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPat

24、ientsandProviders/ucm204882.htm#SafetyAnnouncement,缓释剂型氟伐他汀保证安全,血药浓度减少50%,速率：Cmax/AUC0-t 0.19 vs.0.37药量：AUC0-t (ng*h/ml) 564 vs.1165,Barilla D ,et al.Biopharm.Drug Dispos.2004;25:51-59Hubert Scharnagl ,et al. Cardiology 2006;106:241248,与40mg胶囊比较不良事件的发生情况,Ballantyne CM et al. Clin Ther 2001;23:177192

25、.,不同他汀与其它药物发生相互作用的风险, 表示无相互作用的报道；,表示有相互作用的报道,Corsini A, et al. Int J Clin Pract 2004;58:494503,特殊的药代动力学保障患者的依从性,与食物同服吸收不受影响,Appel-Dingemanse et al. Abstract presented at European Symposium on Clinical Pharmacy Congress, Basel, Switzerland. 2000 Data on File. XUO320B Study W 251.Novartis Pharmaceuticals CorporationHubert Scharnagl ,et al. Cardiology 2006;106:241248,早晚服用效果相同,缓慢释放8小时,总 结,氟伐他汀缓释片全面干预血脂谱，长期应用稳定斑块，是冠心病患者调脂治疗的优选方案,有效降低LDL-C延缓动脉粥样硬化进展,稳定冠脉斑块,一级预防,二级预防,