常用生殖激素药物.ppt

1、,生殖内分泌激素,郁 琦,妇产科,提纲,生殖激素及其在月经周期中的变化生殖激素的作用激素测定方法现有各种生殖激素药物及其特点,下丘脑,垂体促性腺激素释放激素(GnRH),垂体,促性腺激素,FSH,LH,孕激素,雌激素,中枢皮层,生殖内分泌轴,？,相关腺体,皮层下丘脑垂体促性腺激素释放激素（GnRH）垂体卵泡刺激素（FSH）黄体生成素（LH）卵巢甾体激素：雌激素（E2）孕酮（P0）睾酮（T0）蛋白激素抑制素-激动素（Inhibin-Actin）上级激素对下级有刺激作用，下级激素对上级有副反馈也有正反馈作用,基础体温、激素水平与子宫内膜,性激素及相关药物点,GnRH正作用：LHRH抗激素：GnRH

2、a、GnRH拮抗剂Gn正作用激素：FSH、LH、HMG、HCG抗激素：GnRHa性激素雌激素、抗雌激素孕激素、抗孕激素雄激素、抗雄激素,提纲,生殖激素及其在月经周期中的变化生殖激素的作用激素测定方法现有各种生殖激素药物及其特点,雌、孕激素的合成,卵巢在FSH和LH的作用下分泌甾体类激素雌激素和孕激素,胆固醇,孕烯醇酮,17-羟孕烯醇酮,孕酮,17-羟孕酮,脱氢表雄酮,雄烯二酮,睾酮,雌二醇,雌酮,5,途径,4,途径,性激素生物合成途径,雌激素合成的两种细胞两种促性腺激素学说,由卵巢的卵泡膜细胞与颗粒细胞在FSH和LH的共同作用下完成。,雌激素合成,雌激素的代谢,雌二醇和孕酮主要在肝降解，雌三醇

3、是雌二醇主要代谢产物雌三醇亦有雌激素作用，其作用强度远小于雌二醇但大于雌酮代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，随尿排出体外,雌激素的全身作用,骨骼,大脑,眼睛,牙齿,血管舒缩症状,心脏,乳房,尿道,结肠,皮肤,雌激素受体的表达存在于全身几乎所有组织中，对全身所有系统都有作用,孕激素代谢,孕酮血中约48%与CBG结合，约50%与血浆白蛋白结合，其余为游离型主要在肝降解孕二醇是孕酮的主要降解产物代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，随尿排出体外,孕激素的生理作用,促使在雌激素作用下增生的子宫内膜进一步增厚，并发生分泌期的变化 ，有利于孕卵着床在子宫腔的生存和着床着床后促进子宫基质细胞转化为蜕膜细胞兴奋下丘脑

4、体温调节中枢代谢作用：促进水钠排泄,孕酮受体含量受雌激素调节，其绝大部分作用都必须在雌激素作用的基础上才能发挥,提纲,生殖激素及其在月经周期中的变化生殖激素的作用激素测定方法现有各种生殖激素药物及其特点,酶标免疫法测定原理,荧光或比色,待检测物质,酶标单克隆二抗,单克隆一抗,抗原抗体结合,检测方法,化学发光法在电极表面由电化学引起的特异性化学发光反应以三联吡啶钌为标记物,拜耳,雅培,罗氏Elecsys 1010电化学发光全自动免疫分析仪,电化学发光法（electro-chemiluminescence,ECL）,ECL电化学发光全自动免疫分析仪在电极表面由电化学引起的特异性化学发光反应以三联吡

5、啶钌为标记物（它是分子结构简单，高稳定的小分子）罗氏专利的链霉亲和素-生物素包被技术高效、稳定性，无噪音干扰，无环境污染,全自动荧光免疫测定仪,含全部此项测定所需试剂的试剂条,一次性使用采样针,荧光读数,370nm,450nm,提纲,生殖激素及其在月经周期中的变化生殖激素的作用激素测定方法现有各种生殖激素药物及其特点,性激素及相关药物点,GnRH正作用：LHRH抗激素：GnRHa、GnRH拮抗剂Gn正作用激素：FSH、LH、HMG、HCG抗激素：GnRHa性激素雌激素、抗雌激素孕激素、抗孕激素雄激素、抗雄激素,天然GnRH,1971年分离提纯，1975年人工合成10肽，半衰期2-4分钟焦谷-组

6、-色-丝-酪-甘6-亮-精-脯-甘10NH2下丘脑脉冲式分泌，垂体门脉系输送脉冲频率、振幅受雌、孕激素的调控有3种异构体，生理意义不明,GnRH的生理功能及作用特点,促进LH、FSH合成、分泌，升调自身受体 作用特点小量、间断刺激：兴奋垂体， 放大自身作用大量、持续刺激或给药间隔30分钟先兴奋，LH、FSH大量释放，后降调垂体GnRH受体，去敏感，LH、FSH合成分泌受抑制,GnRH制剂-戈那瑞林,国外Averst公司生产国内80年代初期上海计生所人工合成，东风生化制药厂生产，100ug/支90年代重新通过药审，现由安徽新力药业公司， 马鞍山东风生化制药厂生产，提高了纯度， 25ug/支相当于

7、80年代的 100ug/支,GnRHa：类似物、激动剂,9肽, 改变第6、10位氨基酸亲脂性、与受体亲和力增强，生物活性上升10-200倍， 耐酶降解，半衰期延长初期兴奋，10-15天后出现抑制，指标为E2 100pmol/L、LH降低、卵泡直径 1.0cm、 子宫内膜厚度0.5cm,GnRH 激动剂的种类及生物学特性,GnRH-拮抗剂(第3代）,Cetrorelix dNal1-dPhe2-dPal3,dCit6, dAla10：思则凯 Ganirelix dNal1-dPhe2-dPal3,dhArg6,HArg8, dAla10竞争结合GnRH受体，阻断内源GnRH的 作用6小时后抑制L

8、H 70%，FSH 30%,天然GnRH的临床应用,兴奋试验： 测试垂体Gn细胞的储备及敏感性 中枢是否激活？ 鉴别下丘脑与垂体性闭经？ 协助下丘闭经的分类 预测GnRH治疗结局治疗下丘脑性无排卵,GnRH 兴奋试验正常反应,LH：注药后15-30分钟达峰（2-9倍FSH：注药后60-90分钟达峰（1.5-5倍），3小时后降到基值,促性腺激素,人绝经后促性腺激素HMG理论上含FSH和LH各75单位杂蛋白多FSH：提纯自HMGhFSH：高纯FSHrFSH：基因重组FSH普丽康：先灵葆雅公司，50单位/支果纳芬：德国默克公司，75单位/支,雌激素分类,天然植物来源雌二醇雌酮动物来源马烯雌酸,合成甾

9、体类乙炔雌二醇非甾体类乙烯雌酚,SERM克罗米酚他莫昔酚雷诺昔酚苯卓昔酚,其他植物雌激素,常用雌激素制剂,常用雌激素制剂,天然雌激素的雌激素活性,雌二醇（E2)、雌酮(E1)、 雌三醇(E3)雌激素活性E1 / E2 = 1/10E3 /E2 = 1/100E1 和 E2在 体内可互相转换E3 是E2 及 E1的不可逆代谢产物,- 是多种成份的 结合物- 临床活性基于 其完整的组成， 并非其组份中 的某一部分,倍美力片剂的主要成份,1. 雌酮2. 马烯雌酮3. 17a - 二氢马烯雌酮4.17a - 雌二醇5.8，9 - 去氢雌酮6.马萘雌酮7. 17b - 二氢马烯雌酮8.17b - 雌二醇

10、9.17a - 二氢马萘雌酮10. 17b - 二氢马萘雌酮,(Arists rendering of approximate composition),临床常用雌激素药物的种类,天然类 雌二醇类：- 17-雌二醇 - 戊酸雌二醇 结合雌激素（倍美力）,合成类甾体类： 乙炔雌二醇 非甾体类:-己烯雌酚 -尼尔雌醇,倍美力,60多年临床应用的历史3500多篇研究文献支持成熟的雌激素产品,戊酸雌二醇的代谢过程,+,E2V,+,雌二醇酯戊酸雌二醇,补佳乐2mg 和微粒化雌二醇比较雌二醇平均血清浓度,Pg/ML,戊酸雌二醇,几种常见雌激素制剂的比较,补充的雌激素相当于卵泡早期水平,天然孕激素自然界中固

11、有的,合成孕激素结构与孕酮或睾酮相关,孕激素分类,17 -羟孕酮,19-去甲基睾酮,醋酸甲羟孕酮 (MPA) 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 醋酸环丙孕酮,甾烷 炔诺孕酮 地索高诺酮 诺孕酯 孕二烯酮,19-去甲基孕酮,地美孕酮 普美孕酮 Nestorone 屈美孕酮,雌烷 炔诺酮 (NETA) 烯丙雌醇 Ethinodiol diacetate 利奈孕酮 Norethinodrel,黄体酮,黄体酮衍生物 美屈孕酮,逆转孕酮 地屈孕酮,天然孕激素和达芙通化学结构,CH3,CO,CH3,CH3,O,H,天然孕激素黄体酮,CH3,CO,CH3,CH3,O,H,地屈孕酮,逆转甾体,碳原子6-7之间多了一

12、个双键9、10位碳原子上的氢原子和甲基和天然孕激素反向,地屈孕酮结构的特殊之处,具备三维立体（逆转）的结构，是选择性最强的孕酮代谢产物具有相同的结构不与孕激素受体以外的其它受体结合产生效应高生物利用度肝脏负担小,地屈孕酮,孕酮,Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S/-S16,孕激素类药物的受体亲和力,Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S/-S16,P: 孕激素活性 Anti-E:抗雌激素活性 E:雌激素活性 A:雄激素活性 GlucoC: 糖皮质激素活性 Anti-MC:抗盐皮质激素活性,孕激素类药

13、物的生物活性,King RJ, Whitehead MI Fertil Steril. 1986 Dec;46(6):1062-6.,比较不同的口服孕激素促使子宫内膜达到分泌期的剂量,常用药物及其特点雌激素,【口服途径】 天然：结合雌激素（倍美力，每片0.3mg/0.625mg）戊酸雌二醇片（补佳乐，每片1mg）合成：尼尔雌醇片（维尼安，每片1mg/2mg/5mg）己烯雌酚片（乙菧酚，每片0.5mg/1mg）推荐应用天然雌激素,常用药物及其特点雌激素,【非肠道途径】经皮用：松奇贴、雌二醇凝胶经阴道：倍美力霜更宝芬胶囊、更宝芬霜、可宝净葆丽软膏欧维婷霜,常用药物及其特点孕激素,天然：注射用孕酮针

14、剂、口服及阴道用微粉化黄体酮胶丸（琪宁，每丸含100mg孕酮）合成衍生于孕酮与17a羟孕酮：有较强的抗雌激素作用最接近天然孕酮的地屈孕酮(达芙通，每片10mg)较接近天然孕酮的醋甲羟孕酮(国产，安宫黄体酮，每片2mg)，无明显雄激素活性甲地孕酮（国产，妇宁，每片1mg）衍生于19去甲睾酮：炔诺酮（国产，妇康，每片0.625mg），有轻度雄激素活性,复方制剂,克龄蒙: 11片戊酸雌二醇2mg10片戊酸雌二醇2mg加醋酸环丙孕酮1mg芬吗通: 14片17雌二醇1mg14片17雌二醇1mg加地屈孕酮10mg,7-甲基异炔诺酮,替勃龙，2.5mg/片，利维爱、紫竹爱维该药在体内的作用具有雌、孕和雄激素

15、三种活性。因其在子宫内膜处具有孕激素活性，因此有子宫的绝经后妇女，不必再加用其他孕激素中国人推荐用法：1.25mg/日,HRT的常用方法,单用孕激素：周期使用，调整月经问题单用雌激素：适用于已切除子宫的妇女联合应用雌、孕激素：适用于有子宫的妇女序贯：在用雌激素基础上，每月加用孕激素1014天周期性：每周期停用药27日连续性：雌激素每日都用，不停顿联合并用：每日均联合应用雌、孕激素周期性：每周期停用药27日连续性：每日都用，不停顿,来月经,不来月经,各种HT方案的示意图,使用雌激素 使用孕激素,C 连续联合法,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,1

16、8,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,激素用法,连续联合：补佳乐1mg或倍美力0.625mg、0.45mg、0.3mg/日+达芙通5mg/日或安宫黄体酮4mg/日或琪宁100mg/日利维爱1.25mg/日周期：雌激素：补佳乐1mg或倍美力0.625mg/日2528天天孕激素：后10天加用达芙通10mg/日或安宫黄体酮4mg/日或琪宁100mg/日序贯疗法雌激素：补佳乐1mg或倍美力0.625mg/日不间断孕激素：每月用1014天达芙通10mg/日或安宫黄体酮4mg/日或琪宁100mg/日单用雌激素（ERT）补佳乐1mg或倍美力0.3mg0.625mg/日连续应用适用于子宫切除者,阴道局部雌激素用法,经阴道用，每日一次，连续使用2周症状缓解后，改为每周用药23次常用制剂倍美力霜（0.5g/次）、欧维停（雌三醇乳霜，0.5g/次）经阴道粘膜少量吸收，36个月通常不需加孕激素无长期（一年以上）应用的安全性资料普罗雌烯阴道栓剂和乳剂（更宝芬、可宝净）不经阴道粘膜吸收，理论上不需加孕激素但仍无一年以上全身和子宫内膜安全性研究资料监测子宫其内膜，根据检测情况定期应用孕激素撤血应用较大剂量雌激素，或出现突破性阴道出血症状长期使用者,