多西他赛(艾素)说明书.docx

1、警告：中毒性死亡，肝毒性，中性粒细胞减少，超敏反应，体液潴留1.在具有肝功能异常的患者，接受高剂量治疗的患者，以及既往使用过铂类为基础的化疗再接受多西他赛单药 100mg/m2 治疗的患者中，治疗相关死亡的发生率增加。2.对于出现胆红素正常值（ULN）上限的患者，或者 AST 和/ 或 ALT1.5ULN 合并碱性磷酸酶2.5ULN 的患者，应该避免使用多西他赛。存在胆红素升高或转氨酶异常伴碱性磷酸酶升高的患者发生4 级的中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，感染，严重的血小板减少，严重胃炎，严重皮肤毒性以及中毒性死亡的风险更高。仅存在转氨酶1.5ULN 的患者 4 级的中性粒细胞减少发生率更

2、高，但中毒性死亡的发生率不高。因此，在每个周期开始给予多西他赛之前应进行胆红素、AST 或 ALT 以及碱性磷酸酶检查。3.中性粒细胞计数1/10)，常见(1/100，1/1000，1/10000 ，1/1000)；罕见(1/10000)。在每个频度组按严重程度由高到低的顺序列出不良反应。多西他赛单药治疗最常见报告的不良反应为：中性粒细胞减少可逆转且不蓄积 (见【用法用量】及【注意事项】)；减少至最低点的中位时间为 7 天，发生重度中性粒细胞减少(500/mm 3)的中位持续时间为 7天 ，贫血、脱发、恶心、呕吐、口腔炎、腹泻和虚弱。当多西他赛与其它化疗药物联合使用时可增加多西他赛不良事件的严

3、重程度。在联合曲妥珠单抗治疗中，列出10%的不良事件(所有级别)报告。在曲妥珠单抗联合组对比多西他赛单药组，SAE 发生率(40%比 31%)及 4 级 AE(34%比 23%)的发生率增高。多西他赛常见不良反应如下：免疫系统异常过敏反应大多发生在多西他赛开始输注的最初几分钟内，通常是轻度至中度的。最常报告的症状是伴或不伴有瘙痒的红斑及皮疹，胸闷，背痛，呼吸困难及药物性发热或寒颤。重度反应包括，低血压和/或支气管痉挛或全身皮疹/红斑，停止输注并进行对症治疗后即可恢复(见【注意事项】) 。神经系统异常当出现重度外周神经毒性症状时，应减少多西他赛的剂量(见【用法用量 】及【注意事项】) 。轻至中度

4、感觉神经症状包括感觉异常，感觉障碍或疼痛包括烧灼痛。运动神经事件主要表现为无力。皮肤及皮下组织异常观察到通常是轻至中度可逆转的皮肤反应，常表现为皮疹，包括主要见于手、足(包括严重的手- 足综合征)，或发生在臀部，脸部及胸部的局部皮疹，常伴有搔痒。皮疹多发生于输注多西他赛后一周内。较少见的重度症状如：极少导致干扰或中断多西他赛治疗的皮疹继而脱皮的报导(见【用法用量】及【注意事项】) 。重度的指甲病变，以色素沉着或色素减退为特点，有时发生疼痛和指甲脱落。在有些病例中，可能是多种因素造成了以上这些结果，例如：患者伴随的感染，伴随的其他药物以及潜在的疾病。全身及注射部位异常注射部位一般为轻度反应，包括

5、色素沉着，炎症，皮肤发红或发干，静脉炎或渗出及肿胀。体液潴留包括如外周水肿，也有少数报道发生胸膜腔积液、心包积液，腹水及体重增加。外周水肿通常开始于下肢并可能发展至全身伴体重增加 3kg 或以上。体液潴留的发生率及程度是可蓄积的(见【注意事项】)。多西他赛 100mg/m2单药：MedDRA系统器官分类非常常见不良反应10%患者常见不良反应1%-10%患者感染和感染性疾病 感染(20%，G3/4：5.7%，包括败血症及肺炎，致死性占 1.7%)感染合并 G4 中性粒细胞减少(G3/4：4.6%)血液及淋巴系统异常 中性粒细胞减少(96.6%，G4：76.4%)贫血(90.4%，G3/4：8.9

6、%)发热性中性粒细胞减少(11.8%)血小板减少症(7.8%，G4：0.2%)免疫系统异常 过敏反应(25.9%，G3/4：5.3%) 代谢及营养异常 厌食(16.8%) 神经系统异常 外周感觉神经症状(50%，G3：4.1%)外周运动神经事件(13.8%，G3：4%)心脏异常 心律失常(4.1%，重度 0.7%)血管异常 低血压(3.8%)高血压(2.4%)出血呼吸，胸腔及纵隔异常 呼吸困难(16.1%，重度 2.7%) 胃肠道不适 口腔炎(41.8%，G3/4：5.3%)；腹泻(40.6%，G3/4：4%)；恶心(40.5%，G3/4：4%)；呕吐(24.5%，G3/4：3%)；味觉异常(

7、10.1%，重度 0.07%)便秘(9.8%，重度 0.2%)；腹痛(7.3%，重度 1%)；胃肠道出血(1.4%，重度 0.3%)皮肤及皮下组织异常 脱发(79%，重度 0.5%)；皮肤反应(56.6%，G3/4：5.9%)；指甲改变(27.9%，重度 2.6%)肌肉骨骼，结缔组织及骨异常 肌痛(20%，重度 1.4%) 关节痛(8.6%)全身及注射部位异常 体液潴留(64.1%，重度 6.5%)；虚弱(62.6%，重度 11.2%)；全身或局部疼痛(16.5%，重度 0.8%)注射部位反应(5.6%)；无任何心脏或呼吸系统胸痛事件(4.5%，重度 0.4%)其它 G3/4 血胆红素升高(5

8、%)；G3/4 血碱性磷酸酶升高(4%)；G3/4 AST 升高(3%)；G3/4 ALT 升高(2%)血液及淋巴系统异常少见：出血事件合并 G3/4 血小板减少症。神经系统异常数据表明多西他赛 100mg/m2 单药治疗后，35.3%具有神经毒反应患者是可逆转的。在 3 个月之内自行恢复。心脏异常不常见：心衰(0.5%)。胃肠道不适不常见：食道炎(1%，重度 0.4%)。皮肤及皮下组织异常非常少见：一例脱发，在研究结束时未逆转。73%皮肤反应在 21 天之内逆转。全身及注射部位异常至治疗中断的中位累积剂量为超过 1000mg/m2，至体液潴留恢复的中位时间为 16.4 周(范围 0-42 周

9、)。发生中度及重度体液潴留的起始时间，预防用药患者(中位累计剂量： 818.9 mg/m2)比未预防用药患者(中位累积剂量：489.7mg/m 2)延迟；然而，有报导在某些患者中，在治疗早期发生体液潴留。肝脏系统在接受多西他赛单药(100mg/m 2)治疗的患者中，观察到有低于 5%的患者出现了血清氨基转移酶AST，ALT，胆红素和碱性磷酸酶水平的升高，并超过正常值上限的 2.5 倍。多西他赛 75mg/m2单药：MedDRA系统器官分类非常常见不良反应10%患者常见不良反应1%-10%患者感染和感染性疾病 感染(10.7%，G3/4：5%) 血液及淋巴系统异常 中性粒细胞减少(89.8%，G

10、4：54.2%)；贫血(93.3%，G3/4：10.8%)；血小板减少症(10%，G4：1.7%)发热性中性粒细胞减少(8.3%)免疫系统异常 过敏反应(2.5%，G3/4：0%)代谢及营养异常 厌食(19%) 神经系统异常 外周感觉神经症状(24%，G3：0.8%) 外周运动神经事件(9.9%，G3：2.5%)心脏异常 心律失常(2.5%，重度 0%)血管异常 低血压（1.7%）胃肠道不适 恶心(28.9%，G3/4：3.3%)；口腔炎(24.8%，G3/4：1.7%)；呕吐(16.5%，G3/4：0.8%)；便秘(6.6%)腹泻(11.6%，G3/4：1.7%)皮肤及皮下组织异常 脱发(3

11、8%)；皮肤反应(15.7%，G3/4：0.8%)指甲改变(9.9%，重度 0.8%)肌肉骨骼，结缔组织及骨异常 肌痛(5.8%，重度 0%)全身及注射部位异常 虚弱(48.8%，重度 12.4%)；体液潴留(24.8%，重度 0.8%)；疼痛(10.7%)其它 G3/4 血胆红素升高(2%)多西他赛 75mg/m2联合阿霉素：MedDRA系统器官分类非常常见不良反应10%患者常见不良反应1%-10%患者不常见不良反应(0.1%-1%患者)感染和感染性疾病 感染(35.3%，G3/4：7.8%) 血液及淋巴系统异常 中性粒细胞减少(99.2%，G4：91.7%)；贫血(96.1%，G3/4：9

12、.4%)；发热性中性粒细胞减少(34.1%)；血小板减少症(28.1%，G4：0.8%)免疫系统异常 过敏反应(4.7%，G3/4：1.2%)代谢及营养异常 厌食(8.5%) 神经系统异常 外周感觉神经症状(30.2%，G3：0.4%)外周运动神经事件(2.3%，G3：0.4%)心脏异常 心力衰竭；心律失常(1.2%，重度 0%)血管异常 低血压(0.4%)胃肠道不适 恶心(64%，G3/4：5%)；口腔炎(58.1%，G3/4：7.8%)；腹泻(45.7%，G3/4：6.2%)；呕吐(45%，G3/4：5%)；便秘(14.3%)皮肤及皮下组织异常 脱发(94.6%)；指甲改变(20.2%，重

13、度 0.4%)；皮肤反应(13.6%，G3/4：0%)肌肉骨骼，结缔组织及骨异常肌痛(8.5%，重度 0%) 全身及注射部位异常 虚弱(54.7%，重度 8.1%)；体液潴留(35.7%，重度 1.2%)；疼痛(17.1%)注射部位反应(3.1%) 其它 G3/4 血胆红素升高(2.5%)；G3/4 血碱性磷酸酶升高(2.5%)G3/4 AST 升高(1%)；G3/4 ALT 升高(1%)总之，接受多西他赛单药治疗的患者与接受多西他赛联合阿霉素治疗的患者相比，发生的不良反应是相似的。多西他赛 75mg/m2联合顺铂：临床上重要的治疗相关性不良事件显示如下。下表中的安全数据，来自于一项随机，开放

14、，3 组方案对照的临床试验。在该临床试验中，807 例不能切除的 IIIB 或者 IV 期非小细胞肺癌患者，接受了多西他赛的联合治疗，这些患者以前没有接受过化疗。采用美国的国立癌症研究所制订的常见毒性标准，对这些不良反应进行了描述。除血液系统毒性或者另行注明以外，这些不良反应被认为可能或很可能与治疗有关。MedDRA系统器官分类非常常见不良反应10%患者常见不良反应1%-10%患者不常见不良反应(0.1%-1%患者)感染和感染性疾病 感染(14.3%，G3/4：5.7%) 血液及淋巴系统异常 中性粒细胞减少(91.1%，G3/4：74.8%；G4：51.5%)；贫血(88.6%，G3/4：6.

15、9%)；血小板减少症(14.9%，G3/4：2.7%；G4：0.5%)发热性中性粒细胞减少(4.9%)免疫系统异常 过敏反应(10.6%，G3/4：2.5%) 代谢及营养异常 厌食(28.8%，重度 4.9%) 神经系统异常 外周感觉神经症状(40.4%，G3/4：3.7%)；外周运动神经事件(12.8%，G3/4：2.0%)心脏异常 心律失常(G3/4：0.7%) 心力衰竭血管异常 低血压(G3/4：0.7%) 胃肠道不适 恶心(G3/4：9.6%)；呕吐(G3/4：7.6%)；腹泻(41.1%，G3/4：6.4%)；口腔炎(23.4%，G3/4：2.0%)便秘(9.4%) 皮肤及皮下组织异

16、常 脱发(73.6%，G3：0.7%)；指甲改变(13.3%，重度 0.7%)；皮肤反应(11.1%，G3/4：0.2%)肌肉骨骼，结缔组织及骨异常肌痛(13.8%，重度 0.5%) 全身及注射部位异常 虚弱(51.5%，重度 9.9%)；体液潴留(25.9%，重度 0.7%)；非感染性发热(17.2%，G3/4：1.2%注射部位反应(6.2%)；疼痛(5.4%)其它 G3/4 血胆红素升高(2.1%)；G3/4 ALT 升高(1.3%)G3/4 AST 升高(0.5%)；G3/4 血碱性磷酸酶升高(0.3%)多西他赛 100mg/m2联合曲妥珠单抗：下面的表格显示了在接受多西他赛与曲妥珠单抗

17、联合治疗的转移性乳腺癌患者中，发生率10%的不良事件( 所有级别的)：MedDRA 系统器官分类 非常常见不良反应 10%患者血液及淋巴系统异常 中性粒细胞减少(G3/4：32%)；发热性中性粒细胞减少(包括中性粒细胞减少伴发热及应用抗菌素)或中性粒细胞减少性败血症(23%)代谢及营养异常 厌食(22%)精神异常 失眠(11%)神经系统异常 感觉异常(32%)；头痛(21%)；味觉障碍(14%)；感觉减退(11%)眼部异常 流泪增加(21%)；结膜炎(12%)血管异常 淋巴水肿(11%)呼吸，胸腔及纵隔异常 鼻衄(18%)；咽喉痛(16%)；鼻咽炎(15%)；呼吸困难(14%)；咳嗽(13%)

18、；鼻液溢(12%)胃肠道不适 恶心(43%)；腹泻(43%)；呕吐(29%)；便秘(27%)；口腔炎(20%)；消化不良(14%)；腹痛(12%)皮肤及皮下组织异常 脱发(67%)；红斑(23%)；皮疹(24%)；指甲异常(17%)；指甲毒性(11%)肌肉骨骼，结缔组织及骨异常 肌痛(27%)；关节痛(27%)；肢端疼痛(16%)；骨痛(14%)；背痛(10%)全身及注射部位异常 虚弱(45%)；外周水肿(40%)；发热(29%)；疲劳(24%)；粘膜炎(23%)；疼痛(12%)；流感样虚弱(12%)；胸痛(11%)；寒战 (11%)其它 体重增加(15%)与接受多西他赛单药治疗相比，接受联合

19、治疗的患者中，严重不良事件(40%比 31%)和 4 度不良事件(34%比23%)的发生率较高。血液及淋巴系统异常非常常见：在接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗患者中，比多西他赛单药治疗的血液学毒性增加(用 NCI-CTC 标准，G3/4 中性粒细胞减少，32%比 22%)。需要注意的是该反应可能被低估，因为单用多西他赛100mg/m2 时的最低全血计数的检验结果显示，97%患者发生中性粒细胞减少症，其中 76%为 4 级。发热性中性粒细胞减少/中性粒细胞减少性败血症的发生率也在多西他赛联合曲妥珠单抗治疗组患者中较高(23%比 17%于多西他赛单药治疗组)。心脏异常在接受多西他赛联合曲妥珠单抗组中

20、报告有 2.2%的患者发生症状性心衰，而多西他赛单药组为 0%。在接受多西他赛联合曲妥珠单抗组，64%前期接受过蒽环类辅助治疗，在多西他赛单药组仅为 55%。全身及注射部位异常常见：嗜睡。多西他赛 75mg/m2联合强的松或强的松龙：以下数据来源于 332 例接受多西他赛 (75mg/m2，每 3 周一疗程) 联合强的松或强的松龙(5mg ，口服，每日 2 次)治疗前列腺癌的患者(TAX327)。MedDRA系统器官分类非常常见不良反应10%患者常见不良反应1%-10%患者感染和感染性疾病 感染(12.0，G3/4：3.3%) 血液及淋巴系统异常 中性粒细胞减少(40.9%，G3/4：32%)

21、；贫血(66.5%，G3/4：4.9%)血小板减少(3.4%，G3/4：0.6%)；发热性中性粒细胞减少(2.7%)免疫系统异常 过敏反应(6.9%，G3/4：0.6%)代谢及营养异常 厌食(12.7%，G3/4：0.6%) 神经系统异常 外周感觉神经症状(27.4%，G3/4：1.2%)味觉错乱(17.5%，G3/4：0)外周运动神经事件(3.9%，G3/4：0%)眼部异常 流泪(9.3%，G3/4：0.6%)心脏异常 左室功能减退(3.9%，G3/4：0.3%)呼吸、胸腔及纵隔异常 鼻衄(3.0%，G3/4：0%)；呼吸困难(4.5%，G3/4：0.6%)；咳嗽(1.2%，G3/4：0%)

22、胃肠道不适 恶心(35.5%，G3/4：2.4%)；腹泻(24.1%，G3/4：1.2%)；口腔炎/咽炎(17.8%，G3/4：0.9%)；呕吐(13.3%，G3/4：1.2%)皮肤及皮下组织异常 脱发(65.1%)；指甲改变(28.3%，G3/4：0%)剥脱性皮疹(3.3%，G3/4：0.3%)肌肉骨骼，结缔组织及骨异常关节痛(3.0%，G3/4：0.3%)；肌痛(6.9%，G3/4：0.3%)全身及注射部位异常 疲劳(42.8%，G3/4：3.9%)；体液潴留(24.4%，G3/4：0.6%)另一相关的数据来源于 54 例接受多西他赛(75mg/m 2，每 3 周一疗程)联合强的松(5mg

23、，口服，每日 2次) 治疗前列腺癌的患者( 中国注册研究) ，该结果与 TAX327 类似，未发现新的不良事件。MedDRA系统器官分类非常常见不良反应10%患者常见不良反应1%-10%患者感染和感染性疾病 感染(7.4，G3/4：3.7%)血液及淋巴系统异常 中性粒细胞减少(42.6%，G3/4：31.5%)；贫血(14.8%，G3/4：0%)免疫系统异常 过敏反应(3.7%， G3/4：0%)神经系统异常 外周感觉神经症状(11.1%，G3/4：1.9%) 心脏异常 心力衰竭(1.9%，G3/4：1.9%)呼吸、胸腔及纵隔异常 肺部感染(5.6%，G3/4：5.6%)；咳嗽(1.9%，G3

24、/4：0%)胃肠道不适 恶心(22.2%，G3/4：1.9%)；腹泻(11.1%，G3/4：0%)口腔炎/咽炎(7.4%，G3/4：1.9%)；呕吐(9.3%，G3/4：1.9%)皮肤及皮下组织异常 脱发(31.5%，G3/4：5.6%) 皮疹(3.7%， G3/4：0%)；指甲改变 (3.7%，G3/4：0%)肌肉骨骼，结缔组织及骨异常骨痛(7.4%， G3/4：0%)全身及注射部位异常 疲劳(31.5%，G3/4：1.9%) 多西他赛 75mg/m2联合阿霉素及环磷酰胺：下表给出了在 744 例淋巴结阳性的乳腺癌患者治疗中出现的不良事件(TEAEs) ，这些患者接受了多西他赛75mg/m2

25、 联合阿霉素和环磷酰胺的治疗，每 3 周为一个疗程。MedDRA系统器官分类非常常见不良反应10%患者常见不良反应1%-10%患者不常见不良反应(0.1%-1%患者)感染和感染性疾病 感染(29.2%，G3/4：3.2%)；中性粒细胞减少性感染(17.3%)；血液及淋巴系统异常 贫血(92.1%，G3/4：4.2%)；中性粒细胞减少(71.8%，G3/4：65.3%)；血小板减少症(39.5%，G3/4：2.0%)；发热性中性粒细胞减少(24.6%)。免疫系统异常 过敏反应(9.0%，G3/4：0.9%)代谢及营养异常 厌食(19.9%，G3/4：2.2%) 神经系统异常 味觉异常(27.3%

26、，G3/4：0.7%)；外周感觉神经症状(23.1%，G3/4：0%)外周运动神经事件(2.7%，G3/4：0%)；昏厥(0.4%，G3/4：0%)嗜睡(0.3%，G3/4：0%)眼部异常 流泪增多(21%，G3/4：0.9%) 结膜炎(3.8%，G3/4：0.0%)心脏异常 心律失常(2.8%，G3/4：0.3%)血管异常 潮热(21.4%，G3/4：0.9%) 低血压(1.5%，G3/4：0%) 静脉炎(0.9%，G3/4：0%)；淋巴水肿(0.3%，G3/4：0%)呼吸、胸腔及纵隔异常 咳嗽(3.0%，G3/4：0%) 胃肠道不适 恶心(80.4%，G3/4：5.1%)；口腔炎(68.4

27、%，G3/4：7.1%)；呕吐(42.5%，G3/4：4.3%)；腹泻(30.9%，G3/4：3.2%)；便秘(24.5%，G3/4：0.4%)腹痛(6.5%，G3/4：0.5%) 大肠炎/肠炎/大肠穿孔皮肤及皮下组织异常 脱发(97.7%)；皮肤异常(16.1%，G3/4：0.7%)；指甲异常(18.4%，G3/4：0.4%)肌肉骨骼，结缔组织及骨异常肌痛(22.8%，G3/4：0.8%)；关节痛(15.1%，G3/4：0.4%)生殖系统及乳腺异常 闭经(26.2%) 全身及注射部位异常 虚弱(79.2%，G3/4：11%)；非感染性发热(36.6%)；外周水肿(26.6%，G3/4：0.4%)其它 体重增加 (12.5%，G3/4：0 %)体重减少 (2.6%，G3/4：0.3 %)接受 TAC 方案治疗的 744 例患者中，与随访期内 13.8%相比，治疗期内 36.7%的患者出现了严重不良事件。在 1%的治疗周期中,因为患者出现血液系统的毒性反应，而减少了多西他赛的剂量。6%的患者因为