生物利用度与生物等效性.ppt

1、七、生物利用度与生物等效性,生物利用度,生物利用度(bioavailability,BA)是指药物吸收进入大循环的速度与程度。 生物利用度可分绝对生物利用度与相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉注射制剂为参比标准,通常用于原料药及新剂型的研究相对生物利用度则是剂型之间或同种剂型不同制剂之间的比较研究,一般是以吸收最好的剂型或制剂为参比标准。,意义,它是药物制剂质量的重要指标,是新药开发与研究的基本内容药典及部颁标准收载的药物,改变剂型而不改变给药途径,测定生物利用度有更重要的意义,可以免作临床验证。有些药物临床指标不够明确而生物利用度的测定更显重要。,AUC Tmax Cmax,药物血药浓度

2、-时间曲线下的面积AUC与药物吸收总量成正比,因此它代表药物吸收的程度。达峰时Tmax表示吸收的速度。而峰浓度Cmax是与治疗效果及毒性水平有关的参数,也与药物吸收数量有关。Cmax太大,超过最小毒性浓度,则能导致中毒。若Cmax达不到有效浓度,则无治疗效果,生物等效性.,在相同实验条件下,给予相同剂量的药剂等效制剂,它们吸收的速度与程度没有明显差别的产品叫生物等效产品。当吸收速度的差别没有临床上的意义时,某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同,也可认为生物等效。,药剂等效性,药剂等效性是指同一药物相同剂量制成同一剂型,但非活性成分不一定相同,在含量、纯度、含量均匀度、崩解时间、溶出速率符合同一

3、规定标准的制剂。,生物等效性与药剂等效性不同,二者的主要区别药剂等效性没有反映药物制剂在体内的情况生物利用度或生物等效性的研究,反映了药物制剂的生物学标准,对临床疗效提供直接的证明,目前实际要求进行生物利用度的药物主要有,(1)新开发的药物产品,特别是口服制剂。(2)改变剂型的产品 (3)改变处方与工艺的产品(仿制产品)。,以下几类药物,进行生物利用度研究更有必要,1.预防与治疗严重疾病的药物2.治疗指数窄的药物3.水溶性低的药物4.溶解速度慢的药物5.有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药物 6.有特殊理化性质的药物7.赋形剂比例高的产品,预防与治疗严重疾病的药物,这类药物的质量对治疗效果影

4、响较大,生物利用度上的差别,有时会带来严重的后果。,治疗指数窄的药物,治疗指数是毒性浓度与有效浓度的比值治疗指数窄的药物制剂如苯妥英钠，若生物利用度不一致,过高可能引起中毒,过低可能达不到治疗浓度,水溶性低的药物,例如水溶解度低于5mg/ml的,此类药物溶解少,如果剂型设计不当或制剂处方设计不好,均能影响生物利用度。,溶解速度慢的药物,溶解速度慢的药物,用法定方法在30min内溶解少于50%的药物。也就是在整个吸收过程中,溶解速度是限速步骤,药物剂型因素对这类药物制剂生物利用度有显著的影响,有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药物。,此类制剂若设计不好，常造成生物利用度低通常需包衣或制成特殊剂

5、型,有特殊理化性质的药物,如多晶型药物,溶剂化物、粒度影响吸收的药物,赋形剂比例高的产品,如赋形剂与活性成分之比为5:1的情况。因为赋形剂多,有时对主药会产生一定的影响,免做生物等效性试验的药物,有些国家市售非处方药物:其中包括维生素类的保健用品;经有关主管部门批准免作临床试验的新的非处方复方制剂;长期使用后安全系数大的处方药物转变为非处方药物,评价(测定)生物利用度的方法.,血药浓度法尿药浓度数据法,绝对生物利用度,相对生物利用度,梯形法,积分法,尿药浓度数据法（7个半衰期）,生物利用度(生物等效性)的实验设计,研究对象试验制剂与标准参比制剂分析方法的指标与要求单剂量给药计划单剂量试验结果处

6、理生物利用度的计算多次给药计划结果处理结果统计分析,研究对象,一般在人体内进行。应选择正常、健康的自愿受试者,受试者应在各种条件一致的情况下进行。(个别毒性大的药物如抗癌药,可以采用动物) 受试者选择条件:年龄一般1840岁,男性,体重为标准体重, 受试者应经过肝、肾功能及心电图等项检查,试验前停用一切药物, 试验期间,禁忌烟酒。受试者人数,可考虑12例。国外一般用24例。新药研究到底选用多少例,应根据卫生行政部门颁布的指导原则的规定确定,不得随意制订。,试验制剂与标准参比制剂,试验制剂应是中试以上规模生产出来的,国外规定为大生产批量的10%或10万片以上的规模。绝对生物利用度研究,需选择静脉

7、注射剂作为标准参比制剂。相对生物利用度或生物等效性的研究,可选用已批准上市的、质量优良的同类剂型或相关剂型产品为参比制剂。应该说明,上述已批准上市系指国内经批准上市与国外产品经我国卫生部门批准在我国上市的产品,分析方法的指标与要求,测定方法要求专属性强、准确性高、精密、灵敏的分析方法。要求绝对回收率不低于70%,日内、日间相对标准偏差(RSD%)小于10%,浓度很低(如ng水平),也可小于15%或20%并提供分析方法的最低检测浓度。,单剂量给药计划,如试验制剂与参比制剂两种进行比较则采用双处理、两周期随机交叉试验设计两周期间称洗净期,一般相当药物10个半衰期,通常一周给药剂量一般应与该制剂临床

8、治疗剂量一致,且被试验制剂与标准制剂总剂量应相等。如非临床治疗剂量,应提供剂量设置的足够依据。若剂量不等应说明原因对非线性动力学的药物要用两个不同剂量进行试验,具体方案,受试者禁食10h后,早晨空腹时以200ml水将药吞服,服药后4h时统一食谱的标准餐。整个采样时间至少35个半衰期。如果药物半衰期未知,采样需持续到血药浓度为峰浓度的1/101/20。,采样安排:,根据预试验结果进行,一个完整的口服血药浓度一时间曲线,应包括吸收相、平衡相与消除相。服药前采样一次,吸收相与平衡相各采样3次,消除相采样48次,总数1115次。对个别药物,若采样次数较少,应说明理由,单剂量试验结果处理,列出试验制剂与

9、标准参比制剂每一个受试的血药浓度与时间的原始数据,同时计算平均值与标准差,列表并作图计算每受试者生物利用度或生物等效性有关参数,并求出平均值与标准差,列表,AUCo-t用梯形法计算。T1/2=0.693/K。Cmax、Tmax通过实验数据直接求出,或用抛物线法求得。,生物利用度的计算,绝对生物利用度与相对生物利用度：用药时曲线下面积的数据进行计算。,多次给药计划(多剂量给药计划,缓释、控释制剂除进行单剂量试验外,还要求进行多次给药试验多次给药同样采用交叉试验设计,洗净期一周,受试者选择、人数、制剂、分析方法等研究条件与单剂量法相同,缓释、控释制剂按设计要求给药(如每天一次或二次),若参比制剂为

10、普通速释制剂,则按临床常规方法给药(如每天二次或三次) ；,具体方案,连服一定时间，不少于待测药物7个半衰期后,开始测定谷浓度,至少测三次,以确证达到稳态。达稳态后至少要测定一个剂量间隔的血药浓度-时间曲线,特别要注意测定给药前(0时间)与剂量间隔末(时间)的血药浓度,其他采样时间可参考单剂量实验安排,以便求得生物利用度最好能测定达稳态后全天服药的血药浓度-时间曲线,特别对那些在一天内吸收与处置容易发生节律变化的药物。,多剂量试验的结果处理,实验数据整理与单剂量试验相同。然后计算每一个受试者生物利用度或生物等效性有关参数,并求出平均值与标准差,列表。,平均稳态血药浓度,结果统计分析,试验结果应

11、进行统计分析,并作出判断。相对生物利用度值差异在土20时,一般认为可以被接受。生物等效性标准是试验制剂生物利用度的参数AUC平均值的90%可信限, 应落在标准参比制剂的80-125%置信区间之间。Cmax则在70%-145之间。,生物等效性统计分析,统计分析宜采用方差分析、双单侧检验、置信区间、内叶斯分析等由于AUC,因不呈正态分布,应先将其进行对数转换,才可进行方差分析。,方差分析,方差分析方差分析是检验差异的传统方法,且为其它方法的基础。方差分析的统计假设是:样品的随机化;方差齐性;统计模型的可加性;残差的独立性和正态性。,在生物等效性评价中方差分析的基础是,受试者的选择与分配应是随机的。

12、试验组与参比组的误差来源和影响因素应当相等或至少相当。误差的作用具有可加性,如受试者、周期间、药物间的作用应该具可加性,且上述作用之间无交互影响。实验数据应是正态分布。,若满足不了上述条件需采用其它措施如数据的对数转换以符合上述条件。许多生物学资料是非正态分布,接近于对数正态分布。由血药浓度数据计算出的AUC和Cmax趋于偏态分布,它们的变异随平均值增大而增大,对数转换后可改善这种情况,使其变异与平均值无关,方差分析用来检验试验组与参比组组内与组间差异,评价受试者、试验周期、制剂间的变异和其它试验设计的变异。一般差异的显著性水平定为0.05。方差分析是显著性检验,不是等效性检验。,双单侧检验(

13、two one-sided test),双单侧检验用于可信限检验,确定试验制剂与参比制剂生物利用度参数平均值的差异是否在允许范围内。,双单侧检验的假设为,分别为试验制剂与参比制剂AUC或Cmax的对数均值: r1为生物等效的低侧界限, r2为高侧界限; 如检验参数为AUC,则r1=0.8, r2 =1.25。,检验统计量,式中S为样本误差均方的平方根,由方差分析结果得到,n为样本人数,t1和t2均服从自由度的t分布(均误差均方自由度),临界值为t1-a它可以查t单侧分位数表得到。当t1t1-a,t2 t1-a同时成立,则拒绝Ho,接受Hl,即认为两制剂生物等效。,置信区间,置信区间分析生物等效

14、性分析中常用90%的置信区间分析即为试验制剂的生物利用度有90的可能性在此范围之间。,公式,体内外相关性研究,一旦这种关系建立后,就可能用体外试验代替体内试验,即用体外溶出或释放试验结果作为制剂产品体内生物利用度特性的指示。同时,也可用于筛选处方,保证制剂产品体内外性能的一致性,体内外相关性有三种情况,整个体外溶出、释放时间过程和整个体内时间过程之间存在相关关系 体外溶出时间过程和体内时间过程的参数之间存在相关关系。单点相关,整个体外溶出、释放时间过程和整个体内时间过程之间存在相关关系,具有这种相关关系其体外溶出曲线，和体内整个吸收曲线存在相关关系,这是最高水平的相关系。体内吸收曲线可通过Wa

15、gner-Nelson法或Loo-Reegelman法求得。,体外溶出时间过程和体内时间过程的参数之间存在相关关系。,这一相关的方法主要是利用统计矩分析原理,可以将体外平均溶出时间和体内平均滞留时间或体内平均溶出时间进行比较。如:a：体外平均溶出时间对体内平均溶出时间B：体外平均溶出时间对体内平均滞留时间C：体外溶出速度常数对体内吸收速度常数,为单点相关关系,某一溶出时间点,如T50%、T90%,和某一药动学参数如AUC、Cmax或tmax存在相关关系。可有以下三种情况（1）某一特定时间点体外溶出量和体内药动学参数之间相关性。(2)体外溶出某一百分数所需时间与体内药动学参数之间有相关性。(3体

16、外溶出参数与体内药动学参数之间有相关性,某一特定时间点体外溶出量和体内药动学参数之间相关性,如a:时间t时的溶出量对AUCB:时间t时的溶出量对CmaxC:时间t时的溶出量对平均滞留时间MRT,体外溶出某一百分数所需时间与体内药动学参数之间有相关性。,a :Tx%对AUCb :Tx%又才Cmaxc : Tx%对MRT,体外溶出参数与体内药动学参数之间有相关性,a:溶出速度常数kd或K。对Cmax或AUCB: MDT体外对Cmax或AUC,影响生物利用度的因素,剂型的影响药物在胃肠道内的代谢分解肝脏首过作用受试者本身变易的影响,剂型的影响,同种药物不同剂型,生物利用度往往不同。同种剂型,由于处工

17、艺不同,有时生物利用度也不同产生这种现象的原因,主要剂型的性质与处方组成影响药物的吸收。这个问题是当前某些产品质量存在的主要问题,应通过改进剂型设计和制剂处方加以解决。,药物在胃肠道内的代谢分解,某些药物在胃肠道内停留时间较长,易受胃肠内微生物或酶的作用而发生代谢分解,使生物利用度降低。,肝脏首过作用,心得安、利多卡因等药物均有一定程度的肝脏首过作用首过作用的程度,可以用药物口服或静注后得到的曲线下的面积来预测。,受试者本身变易的影响,测求生物利用度,应进行交叉试验,以消除受试者之间药物清除率(KV)的变异。但是有时这些研究仍受到受试者本身变异的影响,也就是同一受试者对同次数所给药物消除作用不

18、完全相同,药物消除变异越大,F或Fr估算的标准差也越大。为了减少个体自身差异性的影响,一般假设分布容积不变,而校正消除速度常数或半期的差别。这就是半衰期校正法,研究目的及内容,临床前进行药物动力学研究,目的在于了解新药在动物体内动态变化的规律及特点,给临床合理用药提供参考;其内容包括药物的吸收、分布、排泄、蛋白结合等。根据数学模型,求算重要的药物动力学参数,药物在生物样品中的分离与测定,建立一个专属性强、准确、重现性好、灵敏的测定方法 (一)专属性(二)重现性.(三)灵敏度.(四)标准曲线及回收率(五)分离及测定,专属性,必须证明所测药物为原形药或其代谢产物。,重现性,用RSD%表示药物加入生

19、物样品中反复测定的相对标准偏差,在实际所用标准曲线(至少四个浓度)范围内,日内变异系数争取达到5%以内,但不能越过10%或20%(ng水平)。.,灵敏度,一般以ng(或ug/ml)生物样品表示。要求能测出35个半衰期后的血药浓度或者能检测出Cmax的1/10浓度。,标准曲线及回收率,1.要指明药物的化学纯度。2.要制备药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆等中的标准曲线,每条标准曲线在应用浓度范围内,最少包含四个药物浓度;并指出其相关系数。3、要注意不同组织的空白干扰及回收率可能不同，绝对回收率低于70。,分离及测定,1.根据实验室条件,首选先进的HPLC、GC等分离方法,以及紫外、荧光等测定方法2

20、.用放射性核素标记药物,在用前要进行纯度检查,放化纯度要95%。定位标记要指明标记位置。尽量不用以曝射制备的非定位3H标记物。3.放射免疫法和酶标免疫法具有一定特异性,灵敏度高,但原药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应,需提供证据,说明其特异性。4.生物检定法常能反映药效学本质,一般特异性较差,最好用特异性高的方法予以对比、证明,否则要加以说明。,动物选择与注意事项,必须采用成年、健康动物。常用动物为大鼠、小鼠、兔、豚鼠,狗等。首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研究所用动物一致。尽量在清醒状态下进行。动物进实验室应饲养35d再开始实验。给药途径要选择拟在临床上用的途径(如有特殊情况,要加以说

21、明,药物动力学参数测定,血药浓度-时间曲线(药-时曲线) 药-时曲线与数据处理实验报告材料,血药浓度-时间曲线,1.给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点分布,先做预试,摸索各自范围,静脉注射:分布相、平衡相和消除相。血管外给药,吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不小于3个半衰期2.口服给药,一般在给药前禁食12h。研究口服给药,不宜选用兔和反刍动物如羊等。3.最好从同一动物多次采样,尽量避免用多只动物合并样品。4、剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量,药时曲线及数据处理,1.要提出描述血-药时程的数学表达式,并确定其参数,对线性房室模型,一般要提供:静脉注射:T1/2()、T1/2

22、(B)、k12、k21、K10、V、Cl、AUC.血管外给药:Ka、Tl/2、 Cl、AUC、V、Cmax、Tmax非线性过程:常以Michaelis-Menten式表达,要提供Vm及km值。2.在做了静脉及口服给药后,可计算原料药的绝对生物利用度。3.如用电子计算机处理数据,应指出所用程序名称。,实验报告材料,1.每只动物、每个时间点的原始数据、均数及标准误或标准差。2.比较曲线拟合计算值与观测值的符合程度。,药物的分布,选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。选择一个剂量(一般以治疗剂量为宜)后,、至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、体脂、骨髓肌等组织的分布。特别注意药物在靶器

23、官(包括药效学与毒理学)的分布。以药-时曲线作参考,选2-3个时间点分别代表分布相(或吸收相)、平衡相和消除相的药物分布消除相的组织分布必须包括在内)。每个时间点的组织,必须有至少5只动物的数据。,药物的排泄,1.尿和粪的药物排泄试验 2.胆汁排泄:,1、尿和粪的药物排泄试验,要将动物放入代谢笼内,给药后不同时间间隔收集尿或粪全部样品。记录尿体积,混匀,取一部分样品,测定药物浓度。尿、粪应每隔一定时间收集1次,以测定药物经此途径排泄的速度,2、胆汁排泄,一般用大鼠在麻醉下作胆管插管引流;待动物清醒后,以各种途径给药,并以合适的时间间隔分段收集胆汁,进行药物测定。,药物与血浆蛋白的结合,研究药物

24、与血浆蛋白结合的方法很多,如平衡透析法、超过滤法、分配平衡法、凝胶过滤法、光谱法等其中以平衡透析法最简单、经济,但较费时,一般约需24h方达平衡,最好置冷室进行,以免药物或蛋白质破坏。其它方法各有优缺点,根据所研究药物的理化性质及实验室条件,均可供选择使用。,血浆蛋白结合的百分数计算。,如按各种透析法进行实验,应按下式计算药物与血浆蛋白结合的百分数。结合百分数=1-（滤出液(自由形)浓度/总浓度）100,注意事项:,(1)药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响,如血浆pH、血浆浓度、药物浓度等。血浆pH应固定为7.4,至少选择三个血药浓度(包括有效浓度在内)进行实验。(2)必须证明药物与半透膜本

25、身有无结合,应做对照予以校正。 (3)可被血浆转化的药物,要加少量酶抑制剂,以终止其转化。,总结,通过全面实验观察,要对该药在动物体内的药代动力学特点做综合性论述。包括吸收、分布、消除的特点,自尿、粪、胆汁的排泄情况,有无蛋白结合,结合百分数,有无积蓄,在什么器官或组织积蓄,积蓄程度等。如首次发现的新药,应对药物的主要去向做探讨,以免积蓄中毒。,治疗药物监测在药物动力学中的应用,治疗药物监测（IDM)是近年来临床药学发展较快的一个新领域也是药物动力学应用的一个方面。它是以药物动力学与药效学基础理论为指导,借助先进分析技术与电子计算机手段检测血药浓度,探讨药物在体内的过程,使给药方案个体化,主要

26、工作,协助医师选择药物设计给药方案评价患者对药物治疗的反应确定是否需要进行血药浓度测定测定血液或其它体液中的药物浓度对血药浓度数据进行药物动力学评价必要时重新调整给药方案继续血药浓度监测当患者由于其它因素导致治疗效果较差时，能够推荐特殊处理方法,下列情况需进行治疗药物监测,1、给予同一剂量后个体差异大的药物2、具非线性动力学特征的药物3、治疗指数小、毒性反应强的药物4、毒性反应不易识别，用量不当或用量 不足的临床反应难以识别的药物5、患者胃肠道、肝、肾疾病，影响药物吸收、代谢、排泄,6、常规剂量下没有看到疗效，测血药浓度有助于分析原因7、常规剂量下出现毒性反应8、怀疑由于合并用药而出现的异常反

27、应9、诊断和外理药物过量或中毒10、为确定新药的群体给药方案，进行临床药动学研究,建立灵敏的血药浓度或其他体液浓度的测定方法,这是治疗药物监测的前提,若方法不准,则可导致错误的结果,常用的方法有高效液相.色谱法,荧光偏振免疫法、酶免疫法等,其中以高效液相色谱法与荧光偏振免疫法为常用。在测定一个药物的血药浓度时,首先对方法进行确证,测定三个浓度的回收率及相对标准偏差RSD%,同时要求出方法的灵敏度即最低检测浓度与检测限。,TDM与临床诊断,在治疗过程中,有时病人症状增多,是病情加重还是药物中毒需诊断清楚,否则带来严重的效果。某癫痫病人,连续服用苯妥英钠,发作仍不能控制, 经采血分析监测,患者苯妥

28、英钠血药浓度40mg/L,正常治疗范围应为10-2Omg/mL,故患者确系苯妥英钠中毒,于是停服苯妥英钠,后症状缓解,TDM与给药方案,IDM的核心是个体化给药,药物的疗效不是完全由剂量决定,而是由血药浓度决定的,由剂量到血药浓度受到许多因素的影响,尤其是病人的生理、病理因素的影响,因此要根据病人情况用药即个体化给药。而个体化给药关键是获得个体参数,多次采血可以求出病人药动力学参数,但临床不易接受,近年来关于群体药动学的发展,为这问题的解决提出办法在临床取1-2个点,然后将此数据与文献上得到的该药物的群体参数混合运算,即可得到个体的药动学参数,可依此计算给药剂量、间隔时间、制订个体给药方案。,

29、TDM与有效安全用药,合理用药要保证安全有效,治疗药物监测是保证某些药物安全有效的重要手段, 患者庆大霉素血药浓度监测结果, 庆大霉素有效血药浓度为118mg/L,血药浓度过高将会带来严重毒副反应, 两次给药间隔时间太短,会使血药浓度升高，故应进行调整,避免了严重不良后果,TDM与中毒急救,TDM能及时准确对中毒物进行定性与定量监测,有针对性地采取救治措施,提高救治的成功率。某医院有一患者吞服大量安眠药,但具体药名不详, 采血用多种安眠药为外标进行定量分析,速可眠呈阳性反应,血药浓度高达34mg/l,进行血透析,再次采取血进行.监测,速可眠血浓下降至11.5mg/L,患者自主呼吸恢复,次日神志

30、恢复。,给药方案设计,给药方案就是为治疗提供药物剂量和给药间隔的一种计划表,以达到合理用药的目的,根据半衰期确定给药方案,1.确定给药间隔时间: 2.负荷剂量加倍,确定给药间隔时间,一般选用=T1/2,这种办法对多数药物是适用的,此方案不会在体内造成积累,故用药较安全但一些杀菌性抗菌药如利福平、青霉素等,因抗菌效力及其后续杀菌作用与药物血浆峰浓度有关,故可将每次用量加大而给药次数减少,一些半衰期较短的药物,一般应参照半衰期长短在一天内多次给药,不能简化为一次给药,否则剂量将大大增加,而使毒性增加。有些半衰期特别长的药物按半衰期给药,血药浓度波动太大,所以,将总剂量分次服用, 比较安全。,负荷剂

31、量加倍,关于负荷剂量为维持量的2倍,其原理已讨论过。当采用T=T1/2给药,用首次剂量加倍法可收到迅速控制病情之效,如抗菌药(磺胺、土霉素）用于控制感染,苯妥英钠用于控制心律失常等,都可用首次剂量加倍法。,根据平均稳态血药浓度制订给药方案,对某一药物制剂,其k、V或cl、F基本上恒定,只能通过调节Xo或,以达到治疗所需平均稳态血药浓度的目的。如果药物治疗血药浓度范围很窄,且半衰期很短,为了不使血药浓度波动太大,给药次数可频繁一些,可超过每天4次,但这类药物最好采用缓释剂型。,使稳态血药浓度控制在一定浓度范围内的给药方案,根据最低稳态血药浓度制定给药方案,例,与肾衰病人的剂量调整,肾是机体调整体

32、液和电解质平衡，排除代谢废物和药物的重要器官肾功能减退不仅影响体内体液和电解质平衡，而且会引起机体生理和代谢功能的变化，改变药物的分布和蛋白结合以及药物消除，进而改变药物动力学性质和药效学对于治疗指数较小的药物，如不进行剂量调整，有可能发生药物中毒等不良反应。,方法,1、根据患者的药物清除率和消除速度常数调整剂量2、Wagner法3、Ritschel一点法4、重复一点法,缓释、控释制剂的定义,中国药典对缓释、控释制剂的定义已有明确规定:缓释制剂指口服药物在规定溶剂中,按要求缓慢地非恒速释放,且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少1次或用药间隔时间有所延长的制剂。控释制剂指口服药物在规定溶剂中

33、,按要求缓慢地恒速或接近恒速释放,且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药间隔时间有所延长的制剂。,缓释、控释制剂的特点,1、对半衰期短的或需要频繁给药的药物.可以减少服药次数,如普通制剂每天3次,制成缓释或控释制剂改为每天1次。这样可以大大提高病人服药的顺应性,使用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病的患者2、使血药浓度平稳,避免峰谷现象,有利于降低药物的毒副作用。,缓释、控释制剂的类型,1.骨架片:有亲水凝胶骨架片(含胃内滞留漂浮片)、蜡质骨架片、不溶性骨架片）2.缓释或控释颗粒(或微囊)压制片3.缓释或控释胶囊(内含小丸或颗粒或小片)4.渗透泵控释片-5.透皮给药系统6.避孕

34、给药系统、植入剂、眼用控释膜剂.7.脉冲式给药系统与自调式给药系统,缓释、控释制剂的设计,药物的选择设计要求缓、控制剂的剂量计算缓控制剂药物动力学模拟设计缓、控制剂的处方与工艺设计,药物的选择,缓释、控释制剂一般适用于半衰期较短的药物,如T1/2=2-8h半衰期小于1h或大于24h的,一般不宜制成缓释、控释制剂。其他如剂量很大的、药效甚剧的以及溶解吸收很差的药物,剂量需要精密调节的药物,一般也不宜制成缓释或控释制剂。抗菌素类药物,由于其抗菌效果依赖于峰浓度,故一般不宜制成缓释、控释制剂。,设计要求,1、生物利用度(bioavailability):缓释控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂8

35、0%-120%的范围内2、若该药物吸收部位主要在胃与小肠,宜设计每12h服1次,若药物在大肠也有一定吸收,则可考虑设计24小时服1次。3.峰浓度与谷浓度之比应等于或小于普通制剂, 制剂血药浓度平稳。,缓释、控释制剂的剂量计算,关于缓释、控释制剂的剂量,一般根据普通制剂的用法和剂量可采用药物动力学方法进行计算,但涉及因素很多,如人种因素,计算结果,仅供参考,缓释、控释制剂体外、体内评价,体外释放度试验(一)溶出度试验方法1.转篮法(第一法) 2.桨法(第二法)3.小杯法(二)释放度试验方法1、可用溶出度测定第一法与第二法的装置.2、转瓶法3、流室法,释放试验的介质,溶出介质及pH常用人工胃液、人工肠液,0.1mol/L盐酸,pH6.8的磷酸缓冲液或pH48的缓冲液。个别难溶性药物可加少量十二烷基硫酸钠（0.5%以下)、异丙醇、乙醇(浓度10%以下,不得超过30%),最好不用氢醇类的溶出介质,如要使用应提供体内外相关依据。溶出介质的量要能使药物溶出保持较好的漏槽状态,一般要求不少于形成药物饱和溶液的量的3倍,并脱气。,试验安排与释放度标准,至少测定三个时间点1、1-2小时，释放量控制在15-40主要考察是否有突释2、4-6小时，释放量控制在50-703、7-10小时，释放量控制在70以上，此点说明释药基本完全,药物释入机制,扩散作用溶解作用渗透压作用离子交换作用,再见！谢谢大家！,