咪达唑仑说明书.doc

1、咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 【药品名称】通用名：咪达唑仑注射液商品名：多美康（上海罗氏制药）弗塞得（印度兰伯西生产，广州南新制药公司代理）力月西 （恩华药业）瑞太（宜昌人福药业）英文名：Midazolam Injection汉语拼音名：Midzuolun Zhusheye 咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 【成分】本品主要成份为: 咪达唑仑盐酸盐(马来酸盐) 。其化学名称为：8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H- 咪唑并1,5-a1,4苯并二氮杂卓。结构式:分子式：盐酸盐 C18H13ClFN3HCl 分子量： 362.2分子式：马来酸盐 C18H13ClFN3C4H4O4 分子量：

2、441.8分子式： C18H13ClFN3 分子量： 325.75咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 【性状】无色至淡黄色的澄明液体。 （本品为无色至微黄绿色的澄明液体） 【药理毒理】 本品为苯二氮卓类的一种，属于苯二氮卓类激动剂。通过和苯二氮卓受体（BZ 受体）结合发挥作用。 BZ 受体位于神经元突触膜上，与 GABA 受体相邻。 GABA在中枢内是一个典型的抑制性递质。苯二氮卓类虽然不能直接与 GABA 受体结合，通过干扰 GABA 的再吸收，导致 GABA 蓄积，增强 GABA 与其受体的结合，使 GABA 能神经元传递增强，并依据和 BZ 受体结合的多少，依次产生抗焦虑、镇静、催眠甚至意识

3、消失、肌肉松弛、顺行性遗忘等作用。咪达唑仑与苯二氮卓受体有强的亲和力（大约为安定的二倍） ，咪达唑仑引起遗忘的作用机理和作用点尚不完全明确。 咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 毒理研究：致癌性和突变性：以 80mg/kg/day 的剂量长期给药，结果发现，雌鼠发生肝脏肿瘤，雄鼠出现良性甲状腺囊性细胞瘤的机会明显增加，以 9 mg/kg 的剂量（正常人体用量的 25倍）给药，以上肿瘤的发生机率无增加。经过 Ames 试验，中国仓鼠肺细胞试验，人类淋巴细胞或小鼠微核试验发现，咪达唑仑无致突变作用。妊娠、生殖毒性实验：以人类剂量 0.35mg/kg 的 10 倍剂量给药，未发现咪达唑仑有致生育能力减退

4、的现象。 咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 【药代动力学】本品为亲脂性物质，在 PH4 的酸性溶液中形成稳定的水溶性盐，临床制剂为盐酸盐或马来酸盐，pH=3.3。在生理性 pH 值条件下，其亲脂性碱基释出，迅速透过血脑屏障，作用迅速。因脂溶性高，口服后吸收迅速（口服后在肠道吸收，因其弱碱性） ，1/21 小时血药浓度达峰值，因通过肝脏的首过效应大，生物利用度为 50%，分布半衰期（T1/2a ）为 510 分钟，消除半衰期（T1/2b ）短，约 23 小时，蛋白结合率高达 96%，清除率为 611ml/（kgmin） 。 咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 肌内注射后吸收迅速且基本完全，注药后 30

5、 分钟血药浓度达峰值，生物利用度为 91%，消除情况与静脉注射后相似。静脉注射后由于迅速进入脑组织，随后再大量分布到脂肪组织，脑内浓度迅速下降，故静注后出现中枢作用快而短。静脉注射咪达唑仑后，药时曲线表现出 1 个或者 2 个明显的分布相，稳态分布容积为 0.71.2 升/千克，血浆蛋白结合率为96%98%，所结合的血浆蛋白主要为白蛋白。有微量的咪达唑仑缓慢进入脑脊液。健康志愿者的药物清除半衰期为 1.52.5 小时，血浆清除率为 300500 毫升/分钟。静脉输注咪达唑仑的药代动力学与单次静脉注射没有差异。 咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 咪达唑仑主要在肝脏经肝微粒体酶氧化（咪达唑仑被细胞色

6、素酶 P450 3A4 同工酶羟化） ，于体内广泛分布，包括脑脊液和大脑组织。广泛与血浆蛋白结合,其蛋白结合率为 97%。咪达唑仑主要以葡糖苷酸结合物的形式从肾脏排出。本品在体内完全被代谢，仅有小于 1%的药物以原药的形式从尿中排出。尿和血浆中的主要代谢产物为 羟基咪达唑仑。给药剂量的 60%80%以与葡萄糖醛酸结合的 羟基咪达唑仑形式排泄到尿中。 羟基咪达唑仑的血浆浓度为母体化合物的 12%。代谢物的清除半衰期小于 1 小时。通过肝脏排出的部分估计占 30%60%。羟基咪达唑仑具有药理活性，但其药效仅占静脉注射咪达唑仑药效作用的很小一部分（约为 10%） 。其药理作用与药物原形相比可以忽略不

7、计。咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 【适应症】1麻醉前给药。2麻醉诱导和维持。3椎管内麻醉及局部麻醉时辅助用药。4诊断或治疗性操作(如心血管造影、心律转复、支气管镜检查、消化道内镜检查等) 时病人清醒镇静。5ICU 病人镇静。 咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 【用法用量】本品为强效镇静药,使用时需要缓慢给药。并且剂量个体化（剂量应根据临床需要、病人生理状态、年龄和伍用药物情况而调整） 。1肌内注射 用 0.9%氯化钠注射液稀释。静脉给药 用 0.9%氯化钠注射液、5或 10%葡萄糖注射液、 5%果糖注射液、林格氏液稀释。混合比例为每 1001000 毫升输注液中含 15mg 咪达唑仑。不能用

8、6的葡聚糖溶液稀释或者与碱性注射液混合。2麻醉前给药 ：于麻醉诱导前 3060 分钟深部大肌肉注射。 咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 成人：0.050.075mg/kg 体重，最大量不超过 5 mg。老年体弱者：必须减少剂量并进行个体化调整。如不合并使用麻醉药物，推荐剂量为0.0250.05mg/kg 体重，常用剂量为 23 mg。对 70 岁以上患者肌肉注射药物时应谨慎并严密观察，因为可能发生过度镇静。儿童：0.150.2 mg/kg 体重，平均剂量稍高。 3、麻醉诱导和维持：麻醉诱导：缓慢静注，注射时间 2030 秒、药物起效观察时间 2 分钟即可。咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 对 60

9、 岁以下的健康成人，通常静脉注射剂量为 0.150.2 mg/kg 体重，全麻诱导常用510mg。风险不大（ASAI 和 II）的老年外科手术患者的推荐初始剂量为 0.2 毫克/ 千克。对那些患有严重系统疾病或体弱的患者，所需剂量可能减小。对 60 岁以下未给予术前用药的成人，所需静脉注射剂量可能较大（0.30.35 mg/kg体重） 。如需完全诱导，则追加初始剂量的 25。也可以合用挥发性液体吸入麻醉剂来完成诱导。对耐药病例，用于诱导的总剂量最高可至 0.6 mg/kg 体重，但如此大的剂量可能使恢复期延长。咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 未给予术前用药的老年患者诱导时所需的剂量通常较小，推

10、荐的初始剂量为 0.3 mg/kg 体重。患有严重系统性疾病或体弱的患者所需剂量通常更小。初始剂量 0.20.25 mg/kg 体重即可，某些病例所需剂量甚至低至 0.15 毫克/千克。由于经验有限，不推荐将用于儿童的麻醉诱导。麻醉维持：维持剂量及间隔视患者反应而调整，可在合并使用其它麻醉药物的同时间断缓慢静脉注射或连续静脉输注，一般 0.030.1 mg/kg 体重/小时。4局部麻醉或椎管内麻醉辅助用药:分次静脉注射 0.030.04mg/kg 。咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 5诊断或治疗性操作(如心血管造影、心律转复、支气管镜检查、消化道内镜检查等) 时病人清醒性镇静。静脉给药当用于清醒

11、性镇静时，剂量也须个体化和逐步调整，不应单次大量或快速静脉内注射，建议 1mg/ml 的咪达唑仑用于清醒性镇静作缓慢注射，1mg/ml 和 5mg/ml 的二种剂型可以用 0.9%的氯化钠或 5%的葡萄糖溶液稀释。维持剂量：如要维持所希望的镇静作用，剂量可以比首剂量增加 25%,但点滴速度应缓慢，特别是老年有慢性病者或者极度衰弱病人。这种增加剂量仅限于全面临床评估后有明显需要的病人。 咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 对 60 岁以下的成年患者，初始剂量为 2.5 mg，在操作开始前 510 分钟给药。根据需要可以 1mg 的剂量追加给药。总剂量平均为 3.57.5mg 。总剂量通常不超过 5.

12、0mg。对于 60 岁以上的老年患者、体弱或者患有慢性疾病的患者，初始剂量必须降低至约1.0mg，在操作开始前 510 分钟给药。根据需要可以 0.51mg 的剂量追加给药。由于药物在这些患者中达到峰值药效的速度有所减慢，因此追加给药需要缓慢而谨慎。总剂量通常不超过 3.5mg。 6ICU 病人镇静:先静注 23mg, 继之以 0.05mg/(kg h)静脉滴注维持。 咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 【不良反应】中枢和外周神经系统紊乱以及精神紊乱：困倦和长时间镇静、警觉性降低、精神混乱、欣快、幻觉、疲劳、头疼、头昏、共济失调、术后镇静、顺行性遗忘，这些不良反应的持续时间与给药剂量直接相关。在用

13、药后期可能仍有顺行性遗忘的表现，并且曾有长时间遗忘的个例报道。异常反应如易激惹、无意识运动（包括肌强直/肌阵挛和肌颤） 、亢进、敌对、愤怒、攻击性、阵发性激动或攻击等均有报道，尤其多见于儿童和老年患者。 咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 咪达唑仑应用后最常见的反应是生命体征的不稳定。静脉注射后可能出现窒息。降低呼吸容量和呼吸频率，发生率约为 10.8%23.3% ；静脉注射后，有 15%患者可发生呼吸抑制。严重的呼吸抑制易见于老年人和长期用药的老年人，可表现为呼吸暂停，窒息，心跳暂停，尽至死亡。即使是治疗剂量，使用咪达唑仑也可能导致生理性依赖。在长期静脉注射后如果中断给药，尤其是骤然停药，可能会

14、伴随戒断症状，如戒断性痉挛等。胃肠系统紊乱：恶心、呕吐、打嗝、便秘、口干。 咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 心肺功能紊乱：在极少数病例中出现了严重的心肺功能紊乱，包括呼吸抑制、呼吸暂停、呼吸中断和/或心脏骤停。60 岁以上的老年患者、有呼吸功能不全或心脏功能受损病史的患者更易发生这些威胁生命的不良事件，尤其是在快速注射或使用高剂量时（见注意事项部分） 。 下述其它心肺功能紊乱的不良事件也有报道，包括：低血压、轻微心率增加、血管舒张、呼吸困难等。此外，还有注射咪达唑仑后出现喉痉挛的个例报道。皮肤和附属系统：皮疹、荨麻疹反应、瘙痒。咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 全身反应：有过全身过敏的个例报道，

15、其中包括轻度皮肤反应到严重过敏性反应的病例。局部反应：注射部位红斑和疼痛、血栓静脉炎、血栓。【禁忌】对苯二氮过敏的病人、重症肌无力患者、精神分裂症患者、严重抑郁状态患禁用。咪达唑仑禁用于已知对苯二氮卓过敏的病人，苯二氮卓禁用于急性闭角性青光眼的病人，而用于开角性青光眼时，病人应接受适当的治疗。 咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 【注意事项】1本品按照第二类精神药品管理，滥用本品可导致身体依赖性或精神依赖性。只有在与患者年龄和体重相匹配的复苏设备齐全时，才能对患者使用咪达唑仑注射液。每次使用咪达唑仑都应按每个人的不同情况调整剂量，用药之前，应备好氧气、抢救仪器和可以保持病人呼吸道通畅的急救人员，另

16、一方面，应严密观察病人的呼吸体征，以便及时发现病人的呼吸困难和采取应有的急救措施，否则可能导致低氧血症和心脏骤停。复苏期应严密观察病人的生命体征，咪达唑仑用于清醒性镇静时，注意不要快速或单次大剂量静脉注射。 咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 2对驾驶或操纵机械能力的影响：随着咪达唑仑的镇静或麻醉作用，可能出现运动精神机能的减退，这种现象由于合用药物和总剂量的不同，可能会持续长短不同的时间。咪达唑仑用于门诊病人时，应考虑到它对工作时需要特别清醒的人群(如:司机或其它技能工作)可能发生的副作用。在咪达唑仑的镇静作用如:昏睡，记忆丧失消退之前，不应进行机器操作或驾驶机动车辆；或者等到麻醉或手术过后一天

17、(或等待更长的时间) 。肌内或静脉注射咪达唑仑后至少 3 个小时不能离开医院或诊室,之后应有人伴随才能离开。至少 12 个小时内不得开车或操作机器等。 咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 3长期静脉注射咪达唑仑,突然撤药可引起戒断综合症,推荐逐渐减少剂用量。4高危手术或老年患者，不管是否给药前用药，都应用较低剂量。有慢性阻塞性肺部疾病的病人对有呼吸抑制作用的咪达唑仑有异常的敏感性。肾功能减退和老年病人首剂量应减少。慎用于体质衰弱者或慢性病、肺阻塞性疾病、慢性肾衰、肝功能损害或充血性心衰病人,若使用咪达唑仑应减小剂量并进行生命体征的监测。 咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 5急性酒精中毒时，与之合用将

18、抑制生命体征。病人可出现昏迷或休克，低血压的作用将延长；充血性心力衰竭可延长 T1/2 时间，增加容积分布 23 倍；出现肝功能损害。【孕妇及哺乳期妇女用药】目前尚缺乏咪达唑仑对孕妇安全性的有关资料。除非没有更安全的选择，否则应避免在孕期使用苯二氮卓类药物。咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 1咪达唑仑不能用于孕妇,在分娩过程中应用须特别注 意,单次大剂量注射可致新生儿呼吸抑制,肌张力减退,体温下降以及吸吮无力。除非医师认为有绝对的必要，否则不应用于怀孕的头三个月。2咪达唑仑可随乳汁分泌,通常不用于哺乳期妇女。 【儿童用药】至今没有文献记载儿童用药出现的问题，具体参见用法用量。新生儿不应使用咪达唑

19、仑。【老年患者用药】老年病人常有与年龄有关的肾功能减退，因此应减量使用。60 岁以上老人为高风险病人之列。咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 【药物相互作用】1咪达唑仑可增强催眠药、镇静药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗癫痫药、麻醉药和镇静性抗组胺药的中枢抑制作用。给药前应用吗啡，哌替啶，芬太尼使静脉注射咪达唑仑的镇静作用增强，必须根据给药前用药量来调整咪达唑仑的用量。咪达唑仑肌注后，硫喷妥钠用于诱导麻醉的剂量应适当减少。静脉注射咪达唑仑可降低用于全身麻醉的氟烷的最低肺泡浓度。2当咪达唑仑与 -受体阻断剂、钙通道拮抗剂、利尿剂、ACE 抑制剂、左旋多巴、硫酸镁、硝酸盐和其它降压药物同时用药时，咪达唑仑有潜

20、在的降压作用。 咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 3一些肝酶抑制药,特别是细胞色素 P450 3A4 抑制药物,可影响咪达唑仑的药代动力学,使其镇静作用延长。咪达唑仑的代谢主要由细胞色素酶 P450 3A4（CYP3A4）介导。成人肝脏中总细胞色素 P450 系统约 25%来自 CYP3A4 亚族。该同功酶的抑制剂或诱导剂可能与咪达唑仑产生药物相互作用（见注意事项部分） 。CYP3A4 抑制剂：依曲康唑和氟康唑：和依曲康唑或氟康唑共同使用可以使咪达唑仑清除半衰期延长，分别从 2.9 小时延长到 7.0 小时（依曲康唑）或者 4.4 小时（氟康唑） 。咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 静脉推注咪达唑

21、仑进行短期镇静时，合用依曲康唑和氟康唑将使咪达唑仑的作用增强，但无临床意义，不需要因此降低剂量。然而，在使用大剂量咪达唑仑时可能需要调整剂量。接受全身抗真菌治疗的病人，例如重症监护治疗的病人，如果长期静脉输注咪达唑仑而未根据疗效进行剂量调整，可能会导致长时间催眠作用。红霉素：和红霉素合用可以使咪达唑仑的清除半衰期从 3.5 小时延长至 6.2 小时。虽然仅观察到很小的相关药理变化，还是建议调整静脉注射咪达唑仑的剂量，尤其在使用大剂量时（见注意事项部分） 。 咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 西米替丁和雷尼替丁：西米替丁使咪达唑仑稳态血浆浓度增加 26%，雷尼替丁则没有影响。咪达唑仑与西米替丁或雷

22、尼替丁联合使用不会显著影响咪达唑仑的药代动力学和药效动力学。这些数据表明，在常规应用西米替丁和雷尼替丁时可以静脉注射咪达唑仑，并不需要进行剂量调整。环孢素：咪达唑仑和环孢素之间没有药代动力学和药效动力学相互作用。因此当与环孢素合并使用时，咪达唑仑的剂量不需调整。尼群地平：尼群地平不影响咪达唑仑的药代动力学和药效动力学。两种药物可合并使用，咪达唑仑的剂量不需调整。咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 尼群地平：尼群地平不影响咪达唑仑的药代动力学和药效动力学。两种药物可合并使用，咪达唑仑的剂量不需调整。沙奎那韦：12 名健康志愿者中使用 3 天或 5 天沙奎那韦（1200 毫克 t.i.d.）后，单次静

23、脉注射 0.05 毫克/千克咪达唑仑，咪达唑仑的清除率降低 56%，清除半衰期从 4.1 小时延长至 9.5 小时。只有使用者对咪达唑仑的主观效应（对“总药物作用”的视觉模拟评分）被沙奎那韦增强。因此，静脉咪达唑仑制剂可与沙奎那韦合并使用。长期输注咪达唑仑时，建议将初始剂量降低 50%（见注意事项部分） 。咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 口服避孕药：口服避孕药不会影响肌肉注射咪达唑仑的药代动力学。两种药物可以合并使用，咪达唑仑的剂量不需调整。 4.其它药物相互作用丙戊酸钠：丙戊酸钠可以将咪达唑仑从其血浆蛋白结合位点置换下来，从而增强咪达唑仑的作用，因此对癫痫患者应小心调整咪达唑仑的剂量（见注意

24、事项部分） 。利多卡因：对使用利多卡因治疗心律不齐或应用利多卡因进行局部麻醉的患者，咪达唑仑不影响利多卡因的血浆蛋白结合。咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 乙醇：可能增强咪达唑仑的镇静作用。氟烷：静脉注射咪达唑仑能够降低常规麻醉所需的氟烷最低肺泡浓度（MAC） 。【药物滥用和依赖性】给猴子用药 5-10 周后，会出现轻到中度的药物依赖性，现有资料表明，咪达唑仑的滥用和潜在依赖性与安定相同。 【药物过量】药物过量症状主要是药理作用增强，表现为：中枢抑制从过度镇静到昏迷、精神失常、昏睡、精神混乱、呆滞、肌肉松弛或者异常兴奋。咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 在大多数情况下,只需注意监测生命体征即可。与

25、其它苯二氮卓类药物一样，药物过量并不危及生命，除非与其它中枢神经系统抑制剂（包括乙醇）联合使用。更严重的症状包括反射消失、低血压、心脏呼吸抑制、呼吸暂停，极少数患者出现昏迷，需采取相应的措施(人工呼吸、循环支持),以及采用苯二氮类受体拮抗剂如氟马西尼逆转。治疗：大多数药物过量病例只需进行生命体征监测。在药物过量的处理中，应特别注意重症监护患者的呼吸和心血管功能。药物过量可以用苯二氮卓类药物拮抗剂氟马西尼加以控制。在使用氟马西尼时应注意观察，特别是对混合药物过量的病例以及用苯二氮卓类药物治疗的癫痫患者。 咪达唑仑注射液 咪达唑仑注射液 【规格】本公司规格：（1）2ml:2mg （2）2ml:10mg 包装：10 支/盒；5 支/ 盒；上海罗氏：（1）5ml:5mg （2）3ml:15mg印度弗赛得规格：安瓿装:5mg/1ml；小瓶装:5mg/5ml。包装：安瓿装:10 支/ 盒。小瓶装:5 支/ 盒。【贮藏】25以下，避光保存。不得冷冻。本品不宜冷冻贮存以防冻裂。【有效期】24 个月咪达唑仑注射液