帕博西尼说明书翻译.doc

1、Ibrance(palbociclib)使用说明书 2015 年第一版批准日期：2015 年 2 月 3 日；公司：Pfizer Inc.加速批准，突破性治疗指定和优先审评FDA 药品评价和研究中心血液学和肿瘤产品室主任说：“palbociclib 添加至来曲唑对被诊断有转移乳癌妇女提供一种新颖治疗选择，”“FDA 承诺通过我们的加快批准监管加快癌症药物的上市批准。”http:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/207103s000lbl.pdf处方资料重点 这些重点不包括安全和有效使用 IBRANCE 所需所有资料。请参阅IB

2、RANCE 完整处方资料。IBRANCE(palbociclib)胶囊，为口服使用美国初次批准：2015 适应证和用途IBRANCE 是一个激酶抑制剂适用与来曲唑联用为有雌激素受体(ER)-阳性，人表皮生长因子受体 2(HER2)-阴性晚期乳癌绝经后妇女的治疗作为初始基于内分泌治疗对其转移疾病。这个适应证是根据无进展生存(PFS)在加速批准下被批准。剂型批准此适应证可能取决于在验证性试验中临床获益的证明和描述。(1) 剂量和给药方法 IBRANCE 胶囊是与食物与来曲唑联用口服。(2) 推荐开始剂量：125 mg 每天一次与食物服用共 21 天接着 7 天不治疗。(2.1) 建议根据个体安全性

3、和耐受性中断和/或剂量减低给药。(2.2) 剂型和规格胶囊：125 mg，100 mg,和 75 mg(3) 禁忌证无(4) 警告和注意事项血液学：可能发生中性粒细胞减少。监视完全血细胞计数 IBRANCE 治疗开始前和在每个疗程开始，以及在头两个疗程第 14 天，和当临床指示时。(5.1) 感染：监视体征和症状和适当时不给药。(5.2) 胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。忠告患者对胎儿潜在风险和使用有效避孕。(5.4，8.1，8.3) 不良反应最常见不良反应(发生率 10%)是中性粒细胞减少，白细胞减少，疲乏，贫血，上呼吸道感染，恶心，口炎，脱发，腹泻，血小板减少，食欲减退，呕吐，乏力，周围神经

4、病变，和鼻衄。(6) 报告怀疑不良反应，联系 Pfizer 公司电话 1-800-438-1985 或 FDA 电话 1-800-FDA-1088或 www.fda.gov/medwatch. 药物相互作用CYP3A 抑制剂：避免 IBRANCE 与强 CYP3A 抑制剂的同时使用。如强抑制剂不能避免，减低IBRANC 剂量。(2.2，7.1) CYP3A 诱导剂：避免 IBRANCE 与强和中度 CYP3A 诱导剂的同时使用。(7.2) CYP3A 底物：有狭窄治疗指数敏感 CYP3A4 底物当与 IBRANCE 同时给予时剂量可能需要减低。(7.3) 完整处方资料1 适应证和用途 IBRA

5、NCE 是适用与来曲唑联用对有雌激素受体(ER)-阳性，人表皮生长因子受体 2(HER2)-阴性晚期乳癌绝经后妇女作为初始基于内分泌治疗对其转移疾病的治疗. 这个适应证是根据无进展生存(PFS)在加速批准下被批准的见临床研究(14)。对此适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的证明和描述。2 剂量和给药方法 2.1 一般给药信息 IBRANCE 的推荐剂量是一粒 125 mg 胶囊口服服用每天一次共 21 连续天接着不用治疗 7 天组成一个 28 天完整疗程。IBRANCE 应与食物服用见临床药理学(12.3)与来曲唑 2.5 mg每天一次联用连续 28-天疗程自始至终给予。应鼓励患

6、者在每天接近相同时间服用他们的剂量。如患者呕吐或丢失一剂，在那天不应服用另外剂量。在寻常的时间服用下一次处方剂量。IBRANCE 胶囊应被整吞(在吞咽前不要咀嚼，压碎或打开胶囊)。如破碎，压碎或不完整时不应摄入胶囊。2.2 剂量调整 建议根据个体安全性和耐受性调整 IBRANCE 剂量见警告和注意事项(5)。某些不良反应的处理见警告和注意事项(5)可能需要暂时中断剂量/延迟和/或减低剂量，或永久终止如同表 1，2 和 3 提供每种剂量减低计划见警告和注意事项(5)，不良反应(6)和临床研究(14)。见制造商处方资料对共同给药产品，来曲唑，在毒性事件中剂量调整指导原则和其他相关安全性资料或禁忌证

7、。为与强 CYP3A 抑制剂使用剂量调整避免强 CYP3A 抑制剂的同时使用和考虑没有或小 CYP3A 抑制作用另外同时药物。如患者必须用强 CYP3A 抑制剂共同给药，减低 IBRANC 剂量至 75 mg 每天一次。如强抑制剂被终止，增加 IBRANCE 剂量(抑制剂的 35 个半衰期后)至强 CYP3A 抑制剂使用前剂量见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3)。3 剂型和规格 125 mg 胶囊：不透明硬明胶胶囊，大小 0，有焦糖帽和体，帽上用白墨汁印，体上“PBC 125”。 100 mg 胶囊：不透明硬明胶胶囊，大小 1，有焦糖帽和浅橙色体，帽上用白墨汁印，体上“PBC 10

8、0”。75 mg 胶囊：不透明硬明胶胶囊，大小 2，有浅橙色帽和体，帽上用白墨汁印，体上“PBC 75”。4 禁忌证 无 5 警告和注意事项5.1 中性粒细胞减少 在临床试验用 IBRANCE 中曾观察到嗜中性计数减低。在随机临床试验接受 IBRANCE 加来曲唑患者报道嗜中性计数 3(57%)或 4 级(5%)减低(研究 1)。任何级别中性粒细胞减少每实验室数据的首次发作中位时间为 15 天(13-117 天)。3 级中性粒细胞减少中位时间为 7 天见不良反应(6.1)。在 IBRANCE 临床计划中曾报道发热性中性粒细胞减少事件，虽然在研究 1 中未观察到发热性中性粒细胞减少病例。IBRA

9、NCE 治疗开始前和在每个疗程开始，以及在头两个疗程第 14天，和当临床指示时监视完全血细胞计数。建议对发生 3 或 4 级中性粒细胞减少患者剂量中断，剂量减低或延迟治疗疗程开始见剂量和给药方法(2.2)。5.2 感染 在研究 1 中用 IBRANCE 加来曲唑治疗患者与单独来曲唑治疗患者比较曾报道感染较高率。用 IBRANCE 加来曲唑治疗患者 3 或 4 级感染发生 5%而单独用来曲唑治疗患者没有经受 3 或4 级感染。监视患者感染的体征和症状和当医疗适当时治疗。5.3 肺栓塞 在研究 1 中用 IBRANCE 加来曲唑治疗患者(5%)曾报道肺栓塞较高率，与之比较单独用来曲唑治疗患者无病例

10、。监视患者肺栓塞体征和症状和当医疗适当时治疗。5.4 胚胎胎儿毒性 根据动物中发现和作用机制，IBRANCE 可能致胎儿危害。在大鼠和兔中在母体暴露根据曲线下面积(AUC)人临床暴露大于或等于 4 倍时 IBRANCE 致胚胎胎儿毒性。忠告有生殖潜能女性在用 IBRANCE 治疗期间和末次剂量后至少 2 周使用有效避孕见在特殊人群中使用(8.1，8.3)和临床药理学(12.1)。6 不良反应 在说明书其他处描述以下标题：中性粒细胞减少见警告和注意事项(5.1) 感染见警告和注意事项(5.2) 肺栓塞见警告和注意事项(5.3) 6.1 临床研究经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观

11、察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。在研究 1 中评价 IBRANCE(125 mg/day)加来曲唑(2.5 mg/day)相比单独来曲唑的安全性。下面描述数据反映在研究 1 中在 83/160 例有 ER-阳性，HER2-阴性晚期乳癌接受至少 1 剂治疗患者对 IBRANCE 暴露。对 palbociclib 治疗中位时间为 13.8 个月而对单独来曲唑臂来曲唑治疗中位时间为 7.6 个月. 在研究 1 中接受 IBRANCE 加来曲唑患者由于某种任何级别不良反应剂量减低发生 36%。对来曲唑不允许剂量减低。接受 IBRANCE 加来曲唑患

12、者由于一种不良反应永久终止发生 7/83(8%)和单独接受来曲唑患者为 2/77(3%)。接受 IBRANCE 加来曲唑患者中导致终止不良反应包括中性粒细胞减少(6%)，乏力(1%)，和疲乏(1%)。在 IBRANCE 加来曲唑臂患者中被报道最常见任何级别不良反应(10%)是中性粒细胞减少，白细胞减少，疲乏，贫血，上呼吸道感染，恶心，口炎，脱发，腹泻，血小板减少，食欲减退，呕吐，乏力，周围神经病变，和鼻衄。接受 IBRANCE 加来曲唑患者被最频报道严重不良反应是肺栓塞(3/83; 4%)和腹泻(2/83; 2%)。在 palbociclib 加来曲唑臂(55%)与单独来曲唑臂(34%)比较观

13、察到感染事件发生率增加。在 IBRANCE 临床计划中曾报道发热性中性粒细胞减少事件，虽然在研究 1 中未观察到病例。通过剂量减低和/或剂量延迟或暂时终止处理3 级中性粒细胞减少由于中性粒细胞减少与永久终止率 6%一致见剂量和给药方法(2.2)。表 4 中列举在研究 1 中接受 IBRANCE 加来曲唑或单独来曲唑患者报道的不良药物反应(10%)。7 药物相互作用 Palbociclib 是主要地被 CYP3A 和磺基转移酶(SULT)酶 SULT2A1 代谢。在体内，palbociclib 是一种 CYP3A 时间-依赖性抑制剂。7.1 可能增加 Palbociclib 血浆浓度药物 CYP

14、3A 抑制剂的影响 在健康受试者中某种强 CYP3A 抑制剂(伊曲康唑itraconazole)的共同给药增加palbociclib 的血浆暴露 87%。避免强 CYP3A 抑制剂的同时使用(如，克拉霉素clarithromycin，茚地那韦indinavir，伊曲康唑，酮康唑ketoconazole，洛匹那韦lopinavir/利托那韦ritonavir，奈法唑酮nefazodone，奈非那韦nelfinavir，泊沙康唑posaconazole，利托那韦，沙奎那韦saquinavir，特拉匹韦telaprevir，泰利霉素telithromycin，维拉帕米verapamil，和伏立康唑v

15、oriconazole)。IBRANCE治疗期间避免柚子或柚子汁。如 IBRANCE 与某种强 CYP3A 抑制剂的共同给药不能避免，减低 IBRANCE 剂量见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)。7.2 可能减低 Palbociclib 血浆浓度药物 CYP3A 诱导剂的影响 在健康受试者中一种强 CYP3A 诱导剂的共同给药(利福平rifampin)减低 palbociclib 的血浆暴露 85%。避免强 CYP3A 诱导剂(如，苯妥英phenytoin，利福平，卡马西平carbamazepine和圣约翰草的同时使用)见临床药理学(12.3)。中度 CYP3A 诱导剂的共同给

16、药也可能减低 IBRANCE 的血浆暴露。避免中度 CYP3A 诱导剂的同时使用(如，波生坦bosentan，依非韦伦efavirenz，依曲韦林etravirine，莫达非尼modafinil，和奈夫西林nafcillin)见临床药理学(12.3)。7.3 可能被 Palbociclib 改变其血浆浓度的药物 在健康受试者中，与单独给予咪达唑仑比较，咪达唑仑与多次剂量 IBRANCE 的共同给药增加咪达唑仑血浆暴露 61%。敏感 CYP3A 治疗指数狭窄的剂量(如，alfentanil，环孢素cyclosporine，二氢麦角胺，麦角胺ergotamine，依维莫司everolimus，芬太

17、尼fentanyl，匹莫齐特pimozide，奎尼丁quinidine，西罗莫司sirolimus和他克莫司tacrolimus)可能需要减低因 IBRANCE 可能增加其暴露见临床药理学(12.3)。8 在特殊人群中使用 8.1 妊娠 风险总结 根据动物中发现和作用机制，IBRANCE 当给予妊娠妇女可能致胎儿危害见临床药理学(12.1)。在动物研究中，在母体暴露根据 AUC 在推荐人剂量时人临床暴露是 4 倍时palbociclib 致畸胎性和胎儿毒性。没有可得到的药物-关联风险信息人数据。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。不知道对指示人群重大出生缺陷和流产的背景风险。但是，在美国一般人群背景风

18、险重大出生缺陷为 2-4%和临床上识别妊娠的流产是 15-20%。数据动物数据在雌性大鼠一项生育力和早期胚胎发育研究，在交配前至妊娠第 7 天口服给予palbociclib 共 15 天，没有致胚胎毒性在剂量至 300 mg/kg/day 有母鼠全身暴露在推荐剂量时人暴露(AUC)约 4 倍时。在大鼠和兔中胚胎胎儿发育研究，妊娠动物在器官形成期时分别接受口服剂量至 300 mg/kg/day 和 20 mg/kg/day palbociclib。在大鼠中母畜毒性剂量 300 mg/kg/day 是胎儿毒性，导致胎鼠体重减轻。在大鼠中在剂量 100 mg/kg/day，有骨骼变异发生率增加(在第

19、七颈椎处存在肋骨发生率增加)。在兔中在母畜毒性剂量 20 mg/kg/day，有骨骼变异的发生率增加，包括前肢小指骨。在大鼠中 300 mg/kg/day 和在兔中 20 mg/kg/day 时，母畜全身暴露是人在推荐剂量时暴露(AUC)约 4 和 9 倍。曾报道 CDK4/6 双敲除小鼠由于严重贫血死于胎儿发育晚期(妊娠第 14.5 天直至出生)。但是，敲除小鼠数据可能不能预测人中效应由于靶点抑制作用程度的差异。8.2 哺乳风险总结在人乳汁中 palbociclib 的存在，IBRANCE 对哺乳儿童的影响，或 IBRANCE 对乳汁生成的影响没有数据。因为许多药物排泄在人乳汁中和因为哺乳婴

20、儿来自 IBRANCE 严重不良反应潜能，忠告哺乳妇女用 IBRANCE 治疗期间终止哺乳喂养。8.3 有生殖潜能女性和男性 避孕女性忠告有生殖潜能女性在用 IBRANCE 治疗期间和末次给药后至少两周使用有效避孕。忠告女性如她们成为妊娠，或如用 IBRANCE 治疗期间怀疑妊娠，联系其卫生保健提供者见在特殊人群中使用(8.1)。不孕不育 男性根据动物中发现，用 IBRANCE 治疗男性生育力可能被累及见癌发生，突变发生，生育力受损(13.1)。8.4 儿童使用未曾研究 IBRANCE 在儿童患者中安全性和疗效。 8.5 老年人使用在研究 1 中 84 例接受 IBRANCE 患者中，37 例患者(44%)为65 岁和 8 例患者(10%)为 75岁。这些患者和较年轻患者间未观察到 IBRANCE 安全性或有效性总体差别但不能除外有些老年个体敏感性较高。8.6 肝受损 根据一项群体药代动力学分析包括 183 例患者，其中 40 例患者有轻度肝受损(总胆红素 ULN 和 AST ULN，或总胆红素 1.0 至 1.5 ULN 和任何 AST)，轻度肝受损对palbociclib 的暴露没有影响。尚未研究有中度或严重肝受损(总胆红素 1.5 ULN 和任何 AST)患者中 palbociclib 的药代动力学见临床药理学(12.3)。