系统性血管炎谌霞2016.pptx

1、原发性血管炎,-ANCA相关性血管炎,谌霞 湖南医药学院第一附属医院 2016.5.20,内容,原发性血管炎,ANCA相关性血管炎,我国ANCA相关小血管炎的特点,临床表现,诊断的进展,研究进展,治疗进展,原发性血管炎定义,：一类以血管壁炎症及坏死为基本特征的疾病。,Product,狭窄、闭塞、血管瘤,供血不足、出血或梗死,肺、肾主要受累器官,原发性血管炎分类,中等大小血管血管炎,小血管血管炎,1993年Chapel Hill Consensus Conference,大血管血管炎,巨细胞（颞）动脉炎,多发性大动脉炎,结节性多动脉炎 （PAN）,川畸病（Kawasaki Dis.）,Wegen

2、ers肉芽肿（WG）,嗜酸性肉芽肿性多血管炎 (CCS）,显微镜性多动脉炎(MPA）,过敏性紫癜,原发性冷球蛋白血症性血管炎,皮肤白细胞碎裂性血管炎,分类：2012，Chapel Hill Consensus Conference,原发性血管炎分类,1.大血管血管炎： 巨细胞（颞）动脉炎 多发性大动脉炎2.中等大小血管血管炎： 结节性多动脉炎（PAN） 川畸病（Kawasaki Dis.）,3.小血管血管炎（ AAV ）：,1.WG-GPA2. CSS-EGPA3.MPA,抗肾小球基底膜病、冷球蛋白性血管炎、IgA 性血管炎、低补体血症性荨麻疹性血管炎 （HUV）,免疫复合物性小血管炎,ANC

3、A 相关性血管炎,2012，Chapel Hill Consensus Conference,原发性血管炎分类,4.变异性血管炎: 白塞病和科根综合征,5.单器官受累的血管炎: 原发性中枢神经系统血管炎、SVV等,6.系统性疾病相关的血管炎: SLE、RA等,7.可能的病病原学相关的血管炎：,肿瘤、感染性疾病、淋巴细胞增殖性疾病、骨髓异常增生综合征、IgG4 相关性疾病、某些药物等,中华风湿病学杂志2014 年 6 月第 18 卷第 6 期 P261-364,http:/www.i- 组织血管缺血的症状,完整的病史及体格检查,评估系统累及的程度尿常规，血Cr，胸片，CNS影像学，CSF，CPK

4、，EMG，EKG，超声,血清学检查ANAs，RF，CH50, 冷球蛋白，肝炎抗原，ANCA， APL，LAC,符合诊断标准？,明确诊断？,No,治疗,Yes,血培养，活检，经食道心脏超声，血管造影,No,原发性血管炎诊断,ANCA相关性血管炎,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点,临床表现,诊断进展,研究进展,治疗进展,我国ANCA相关小血管炎的特点,我国发病情况 80年代认识不足90年代后期逐年增加北大医院近5年诊断1000例,认识水平提高方法学的改进,ANCA相关小血管炎的特点,疾病构成与纬度相关北欧：GPA南欧：MPA亚洲中国与日本：MPA疾病构成-北大医院GPA: 87/426（20

5、.4%）MPA: 337/426 （79.1%） EGPA: 2/426 （0.5%） ANCA的靶抗原-北大医院MPO:PR3=213:32（6.7:1),Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727,MPA 79.1%,20.4%,0.5%,GPA,EGPA,老年人患者的特点,99/234（42.3%）为老年人老年人vs中青年抗MPO抗体：94

6、.9% vs. 80.0%MPA：79.8% vs. 50.4GPA：18.2% vs. 37.8%肺受累重：发病和继发感染年龄和肺部感染是死亡的独立危险因素,Chen M, et al. Medicine 2008;87(4):203-209,我国以抗MPO抗体为主,我国ANCA相关小血管炎的特点,误漏诊现象严重发病至ANCA检测的时间均数237.6 （3-1460）天中位数 60天 23.2% 为 30 天内确诊11.0%确诊需要1年 肾、肺最常受累,Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al

7、. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727,我国ANCA相关小血管炎,误漏诊多，如何解决？提高认识，综合诊断思维临床和病理表现熟悉诊断标准规范化的ANCA检测,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点,临床表现,诊断进展,研究进展,治疗进展,ANCA相关小血管炎的临床表现,中老年为主非特异性表现发烧、乏力、体重下降多脏器受累 -皮肤、肌肉骨骼、肾脏、呼吸系统、神经系统实验室检查 -ANCA阳性、肺部影像学、肾脏活检有特征性,临床上怀疑恶性肿瘤、消耗性疾病者,小血

8、管炎肾损害,血尿、蛋白尿、RPGN可隐袭起病多为非少尿性易误诊为CRF免疫病理和电镜Pauci-immune?光镜襻坏死新月体形成病变不平行,肺受累的表现,90%肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染、肺水肿,头颈部受累的表现,多数病人可分别受累，问诊眼“红眼病”、畏光流泪、视力下降耳：中耳炎：耳鸣，听力下降鼻鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄,其他脏器受累,外周神经系统：约50%多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道-约2/3受累。食道炎，溃疡，出血前列腺炎，

9、睾丸炎,皮肤损害,MPA,EGPA,22,应用激素前胃镜检查为食道炎、胃炎,应用强的松后2.5个月复查胃镜正常,陈旻等。中华肾脏病杂志 2002;18(3):230-231,5年后成功停药, 8年后复发,实验室检查,一般指标ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高C3正常或偏低特异性指标-ANCAIIF + ELISA诊断，指导治疗，判断复发,抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）,中性粒细胞,IIF,c-ANCA(胞质型) ELISA：PR3-ANCA,p-ANCA(核周型) ELISA：MPO-ANCA,IIF检测ANCA阳性者对于进一步测定PR3抗体及MPO抗体有助于小

10、血管炎的诊断及鉴别,结合临床特征，ANCA阳性有助于诊断单纯免疫荧光阳性意义不大，单MPO阳性意义也不大ANCA阴性不能排除ANCA-相关的血管炎持续ANCA阳性，而临床病情已缓解无需继续治疗ANCA转阴性后对变成阳性，要警惕疾病复发,ANCA临床意义,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点,临床表现,诊断进展,研究进展,治疗进展,美国1990年GPA分类诊断标准,鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物胸片示结节，固定性浸润或空洞尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性，即可诊断为GPAcANCA/抗PR3抗体阳性？,（临床表

11、现有上、下呼吸道病变与肾小球肾炎三联征者， cANCA 阳性，病理检查呈坏死性肉芽肿）,1990年美国MPA诊断标准(尚不统一),体重下降4kg网状青斑睾丸痛或压痛肌痛、无力、腿肌压痛单或多神经病变舒张压90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV标记阳性动脉造影异常活检示中、小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）,对于不明原因发热、肺脏受累、肾脏受累的中老年人需考虑MPA。对于考虑该病的患者绝大部分ANCA阳性,主要是p-ANCA阳性,上呼吸道症状少见,1990年变应性肉芽肿性血管炎（EGPA),1.哮喘 喘鸣史或呼气时有弥漫性高调啰音血嗜酸性粒细胞增高10%单神经炎，多发性单

12、神经炎游走性或一过性肺浸润 （不包括固定浸润影）鼻旁窦炎 病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成 4/6阳性可诊断,如何诊断ANCA相关小血管炎？,临床表现非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病多脏器受累符合诊断标准？病理学证据：金标准ANCApANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%,综合分析，一元论？,如何判断病情活动？,临床病理表现BVAS积分高滴度的ANCA其它指标ESR，CRP（+）,BVAS积分系统,分为9大类或系统（63）全身非特异性表现（3）皮肤（6）粘膜（6）耳鼻喉（6）肺（6）心血管（6）胃肠道（9）肾脏（12）神经系统（9）,耳鼻喉无

13、0鼻分泌物/鼻堵2鼻窦炎2鼻出血4鼻痂4外耳道溢液4中耳炎4新发听力下降/耳聋6声嘶/喉炎2声门下受累 6,BVAS达到25即为高危,判断复发？,缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？症状与首次发病一致：70%降钙素原ANCA重新阳性或滴度4倍升高ESR和CRP？,Chen et al. J Rheumatol 2008;35:448-450,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点,临床表现,诊断进展,研究进展,治疗进展,诱导缓解治疗（初始治疗） 应力求达到完全缓解（强化免疫抑制治疗）维持缓解治疗 目标则为长期控制复发，尽可能减少治疗药物带来的毒副反应和长期保护肾功能。复发治疗,诱导缓解治疗,1

14、.糖皮质激素和CTX2. 糖皮质激素联合 MTX3.抗B 细胞的生物制剂( Rituximab) 4.MP冲击的适应症5.血浆置换,诱导治疗：,强的松剂量：1mg/kgd，4-6周10-15mg/d 维持CTX口服：2-3mg/kg d 静滴：0.5-1.0g/m X 6 或者2周/次 x 6上述剂量直到病情缓解,一线治疗方案,口服激素联合口服CTX,一线诱导缓解治疗方案缓解率8590%完全缓解：75%时间 3-12个月，少数需要2年CTX毒副作用大,2003 UpToDate 6/03,MP冲击的适应症新月体性肾炎纤维素样坏死肺出血0.5g/d x 3,血浆置换(PE)的适应症合并抗GBM抗

15、体肺出血ARF依赖透析血浆置换有助于ARF患者脱离透析,PE vs. MP: 69% vs 49%,血浆置换-Hammersmith,RCT48名ANCA相关小血管炎伴ARFScr500但不用透析依赖透析随机分为两组药物：Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+AZA1mg/kg/d药物+PE，每次4L，至少4次,Pusey et al. Kidney Int 1991;40:757-763,其他诱导缓解治疗方案,1.糖皮质激素联合 MTX 可以应用临床较轻的患者，且Scr 177 mol /L，尤其适合于应用CTX 有禁忌者。 2.抗B 细胞的生物制剂( Rituximab) 应用

16、每周静脉点滴 Rituximab)( 每周375 mg /m2，4 周) 其疗效也不逊于口服CTX 疗法。,诱导缓解期的感染问题,成为住院期间或前3个月致死的主要原因激素 vs 细胞毒或免疫抑制剂谁更危险？机会性感染，类似免疫缺陷？真菌卡氏肺孢子菌混合感染检测T细胞计数，CD4+T细胞计数预防治疗？复方新诺明？2# Biw,卡氏肺囊虫（PCP）的预防,TMP-SMX（160+800mg，Tiw）甲氧苄胺嘧啶/磺胺甲噁唑(TMP/SMX)是两种药物按1:5比例联合应用。,Arthritis & Rheum 1995,38(5):608-613,Up To Date 2003,Arthritis

17、& Rheum 1999,42(12):2666-2673,老年人药物剂量调整,强的松：40-60mg/d4-6周减半？12周10mg/d？起效的最小剂量CTX：按年龄、肾功能减量透析患者减半量,47,维持缓解治疗,激素：小剂量或停用除CTX外，维持缓解治疗证据最为充分的是AZA（硫唑嘌呤），其他还有：MTX（甲氨蝶呤）、MMF （吗替麦考酚酯） 、莱氟米特、CsA等。,小剂量糖皮质激素联合静脉CTX( 如每2 3个月1 次) 疗法，可维持1. 5 2. 0 年。,病情控制后，可较迅速减量，糖皮质激素治疗的时间应达到1. 5 2. 0 年,维持缓解治疗: CTX,CTX：静点 vs 口服RCT

18、（1）,Guillevin et al. Arthritis 40(12):2187-98,RCT（2）47名小血管炎病人（WG或MPA），随机分组激素+每日口服CTX（ 2mg/kg）激素+每月静点CTX（ 0.75g/m2 ）CTX用至病情缓解至少6个月后停药，随访3年。两组存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别CTX每月静点组WBC减少发生率低（P0.01）严重感染发生率低（P0.05）性腺抑制发生率低（P0.05）累积剂量小（16.43.7 vs 38.4 10.4，P0.05）,Haubitz et al.Arthritis & Rheum 1998,41(10):

19、1835-1844,维持缓解治疗: CTX,维持缓解治疗：AZA,2年以上禁忌与别嘌呤醇配伍？ EUVAS-CYCAZAREM 研究中发现，应用AZA可以成功地替代CTX 用于ANCA 相关小血管炎的维持缓解治疗。 EUVAS-IMPROVE 研究发现AZA 用于维持缓解疗效优于吗替麦考酚酯( MMF),EUVAS-CYCAZAREM研究RCT 以AZA替代CTX维持缓解入选病人：在应用激素+CTX治疗36个月后达到诱导缓解的血管炎患者,Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44,维持缓解治疗：AZA,诱导缓解治疗（3-6m）CTX：2mg/kg/d x

20、3-6mPred：1/mg/d-12周0.25mg/kg/d维持治疗1（-12m）-分组CTX：1.5mg/kg/d x 6-9mAZA: 2.0mg/kg/d x 6-9mPred: 10mg/d维持治疗2（-18m）AZA: 1.5mg/kg/dPred: 7.5mg/d随访18个月研究终点：复发,Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44,CTX累计9-27g,CTX再累计9-27g,研究结果：144/155（93%）缓解，8例死亡（7例在3个月内）,结论：在维持缓解阶段，应用AZA的复发率与继续应用CTX的复发率相似,Jayne et al. N

21、Engl J Med 2003;349:36-44,EUVAS-NORAM研究,(Non-Renal Wegeners granulomatosis treated Alternatively with Methotrexate)RCT研究，无肾脏受累强的松：1mg/kg/d, 4wMTX：1525mg/w，12个月CTX：2mg/kg/d，3-6M1.5mg/kg/dCTX累积至少20g12m时停药，观察到18个月研究终点：诱导缓解率,Lancet 2004,维持缓解治疗：MTX,初步结果6个月的缓解率相似MTX：83%CTX：84%MTX的复发率高,关于MTX用于维持期的总体评价,可以应用

22、于维持治疗限于Scr177mol/L者补充叶酸。,维持缓解治疗：MTX,德国的临床观察,12例WG莱氟米特维持（3050mg/d）缓解随访15（1224）个月11例保持缓解活动积分进一步下降c-ANCA滴度下降,Metzier et al. Clin Exp Immunol 1998;112(S1):56,维持缓解治疗:莱氟米特,维持缓解的持续时间,一般认为应维持2年，也有作者认为应延长到4年EUVAS正在进行REMAIN研究是否需要将维持治疗延长到4年,治疗总结,激素和CTX为一线方案不推荐单独使用激素激素应及时减量激素联合MTX可以用于轻型患者血浆置换有助于ARF患者脱离透析,注意卡氏肺囊

23、虫感染CTX: 0.6-0.8g静点，每2-3月一次，1-2年CTX维持缓解减少复发，鉴于其副作用，不建议在维持缓解期长期应用除CTX外，维持缓解治疗证据最为充分的是AZA（硫唑嘌呤）,治疗总结,复发的治疗,缺乏循证医学证据。建议：病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。,Up To Date,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点,临床表现,诊断进展,研究进展,治疗进展,研究进展,天然自身抗体补体活化药物诱发的血管炎-PTU,正常人血清或血浆中检测不到ANCA，但研究发现正常人血

24、浆中存在天然ANCA。天然抗MPO抗体与患者的抗MPO相比，具有滴度低亲和力低和抗体亚型较为局限的特点。特别是缺乏可激活补体的IgG3亚型。天然抗MPO抗体诱发中性粒细胞呼吸爆炸的能力也较差。但是患者血清中的ANCA是否由天然抗体转换而来有待进一步研究。,天然自身抗体,Xu PC, et al. Rheumatology 2011; Epub,Cui et al. Kidney Int 2010;78:590-597,研究进展,天然自身抗体补体活化药物诱发的血管炎-PTU,补体活化参与了人血管炎肾损害,肾组织补体沉积C3c: 37/112 (33.0%)蛋白尿多肾损害重,Chen M et a

25、l. Nephrol Dial Transplant 2009;48(4):355-8.,Complement activation,C3c-C3d,C4d,抑制补体C5的单克隆抗体,经典激活,替代激活,凝集素激活,人类pauci-immune是否有补体参与？,经典的MPA：无免疫沉积C3c （-）C3d和MAC共沉积（7/7）FB和MAC共沉积（7/7）C4d无沉积（7/7）,C3d,MAC,merge,FB,MAC,merge,C4d,MAC,merge,Xing GQ et al. J Clin Immunol 2009; 29:282291,补体旁路途径参与ANCA相关小血管炎的组织损伤,研究进展,天然自身抗体补体活化药物诱发的血管炎-PTU,谢谢,