1、血管紧张素受体拮抗剂,药理作用与临床应用黄文仲,血管紧张素肽链结构,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Angiotensinogen:Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-SerAng I Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-LeuAng II Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Ang III Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Ang IV Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Angiotensin
2、 1-7 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro,血管紧张素受体,血管紧张素受体：AT1，AT2，AT3，AT4，AT1（AT1A，AT1B ）AT1可被losartan抑制，二硫苏糖醇(dithiothreitol)兴奋AT1AT2可被PDR3177抑制，AT3不被losartan和 PDR3177抑制AT1A，AT1B存在于两栖动物和视神经母细胞瘤中AT4仅与AngIV亲合，AT3对AngIII亲合力很低,AT1与AT2受体,dithiothreitol,PDR3177,_,+,_,AT2,AT1,Losartan,AT1与AT2受体,AT1，AT2属于G蛋白偶联家族，有七
3、个跨膜区。它们氨基酸末端在种属间和组织间是相同的。AT1，AT2结构34%相同，但传递不同的信息。AT1分布在：肾，心，血管平滑肌，脑，肾上腺，血小板，脂肪细胞和胎盘。AT2分布于：子宫，肾上腺，中枢神经，心肌细胞，纤维母细胞，肾。胎儿期较多，出生后减少，成人低水平。AT2受体在心肌肥厚，心肌梗塞和创伤后上调。AT2功能：抑制细胞生长，促进分化和凋亡。AT2还有很多不 清楚的地方。,AT1受体结构图示,血管紧张素AT1受体生理作用,AT1：血管收缩（冠脉，肾，脑） 钠潴留（醛固酮分泌增加） 水潴留（释放加压素） 抑制肾素分泌（负反馈） 肌细胞，平滑肌细胞增生，血管心肌纤维化 致心律紊乱 心肌细
4、胞正性肌力作用 激活血浆素元活化抑制物（PAI-1） 激活交感神经 增加内皮素分泌 刺激过氧化物形成,血管紧张素AT2受体生理作用,抑制细胞增生，生长 促进细胞分化，凋亡 组织修复 血管扩张 肾，尿道发育,血管紧张素AT4受体生理作用,大脑记忆功能有关调节肾血流抑制肾小管钠重吸收抑制心肌肥厚,血管紧张素AT4受体,主要分布于大脑新皮质，海马，扁桃体，基底节，红核，黑质，肾，膀胱，心，脾，前列腺，肾上腺和结肠血管紧张素AT4受体与 血管紧张素IV连接,血管紧张素1-7生理作用,血管紧张素1-7降解为血管紧张素1-5，此反应需要ACE。血管紧张素1-7能引起血管扩张和抑制Ang2所引起的缩血管反应
5、。血管紧张素1-7抑制人心血管中ACE活性。血管紧张素1-5仅抑制ACE活性血管紧张素1-7为肾素-血管紧张素系统重要的调节物,AT1受体拮抗剂药理作用,美国FDA批准六个AT1受体拮抗剂Candesartan, Losartan (洛沙坦), Telmisartan（替米沙坦）,Valsartan（纈沙坦）, Eprosartan（依普沙坦）, Irbesartan依贝沙坦）,AT1受体拮抗剂分子结构,Losartan(科素亚，洛沙坦）,它与Ag 竞争性抑制，作用较弱， 中位抑制浓度：20nmol/L它的代谢产物是EXP3174，是Losartan的10-20倍。但EXP3174口服利用率很
6、低，所以市面销售是 Losartan。EXP3174经 肝，胆排出，透析不能去除。,Valsartan（纈沙坦）,Valsartan是一强有力的血管紧张素的AT1受体拮抗剂Losartan 的咪唑基被无环化氨基酸所代替。30%经肾排泄。食物可减少大约40%吸收。它的拮抗作用是剂量依赖性的，中位有效浓度为2.7nmol/L。,Irbesartan(依贝沙坦),其结构含imidazolinone环，无活性代谢产物。80%经胆汁排泄，20%由肾排泄。中位有效浓度为1.3nmol/L,Candesartan,Candesartan是长效，强作用血管紧张素的AT1受体拮抗剂。口服不易吸收，所以口服药是其
7、酯质前体。对主动脉亲合力是Losartan的80倍，是EXP3174的10倍。60%经肾排泄，40%经胆汁排泄。,AT1受体拮抗剂临床药理特性,上述六种药均有：剂量依赖关系不影响心率种族，性别，年龄不影响疗效降压作用与ACEI，钙拮抗剂，利尿剂相同降压作用除Losartan较弱外，其他作用均较强,安全和耐受,咳嗽，血管神经性水肿少见首剂低血压少见对肾血管病的影响同ACEI偶儿肝酶 ，K+升高,AT1受体拮抗剂与ACEI,ACEI：可使缓激肽 ，不能阻断旁道来的Ang2AT1受体拮抗剂:可使Ang2,临床应用,适应症： A，各期高血压（降血压作用稍弱于ACEI），对肾脏的保护作用与ACEI相同
8、B，治疗充血性心力衰竭,副作用和禁忌症,1. 副作用 副作用很少，干咳：1%，(ACEI为5.8%)，偶见血管神经水肿，肝酶升高，神经精神 症状。2禁忌症：妊娠，高血钾3注意：与ACEI一样，在双肾动脉狭窄，单肾情况下，肾动 脉狭窄时慎用。,参考文献,1.Burnier M,Brunner H R.Lancet 2000;355:637-6462. de Gasparo1 M, Catt K. J, Inagami T. Pharmacology review 2000 52, 415-472, 3. Anton J. M. Roks; Peter Paul van Geel; Yigal M. Pinto; Hendrik Buikema; Hypertension. 1999;34:296-301.),
