糖尿病l课件.ppt

1、抗糖尿病药物的临床药理,糖尿病（diabetes mellitus)是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用缺陷导致的以慢性血糖水平增高为特征的代谢异常综合征。导致碳水化合物、蛋白质、脂肪以及水和电解质代谢的紊乱。 心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染病,糖尿病目前发病情况,随着人们生活水平的提高，饮食结构的改变，近年来糖尿病发病率逐年上升，其中最快的是发展中国家。据WHO估计，全球目前糖尿病患者已超过1.9亿，到2025年将增加到3亿。 糖尿病最多的国家是印度，其次是中国，第三是美国（6%）。发病率最高的是南太平洋岛国瑙鲁，50岁以上的人群几乎2个人就有1人患糖尿病。,患病率高 1980年我国

2、糖尿病患病率为0.67%，1994年达2.51%，1996年3.6%。我国患病总人数仅次于印度，具全世界第二位，约5000万。 危害大 久病可发生各种慢性并发症，尤其是眼、肾、血管病变，是导致病人残疾和死亡的主要原因。 认识不足 早期病人无症状，不易引起重视，社会上各种宣传混乱。 治疗不达标 多数病人治疗未达到要求,在发达国家上升45，在发展中国家上升200,糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显,中国2型糖尿病患病率和收入的关系,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,2534,3544,4554,5564,年龄（岁）,5000RMB,% 患 病 率,糖 尿 病 的 分 型,分为

3、4个类型：1型糖尿病（T1DM） 2型糖尿病（T2DM） 特殊类型糖尿病 妊娠糖尿病（GDM）,一、1型糖尿病,该型病情重、发病急、有酮症倾向；年龄主要是幼年及青少年，较瘦小。患者胰岛 细胞破坏引起胰岛素绝对缺乏。1.免疫介导糖尿病 本型是由于胰腺 细胞发生细胞介导的自身免疫反应损伤而引起。 自身免疫反应标志有：胰岛细胞自身抗体（ICA）； 胰岛素自身抗体（IAA） 谷氨酸脱羧酶自身抗体（GAD） 约8590%的病例有一种或几种自身抗体阳性。,一、1型糖尿病,2. 特发性糖尿病 较少见，具有1型糖尿病表现而无明显病因学发现，始终没有自身免疫反应的证据，胰岛素缺乏的表现明显，可频发酮症酸中毒。,

4、二、2型糖尿病,（占90以上） 此类患者病情较轻，起病缓慢，肥胖者较多。 主要原因是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺乏。 本型较少发生酮症酸中毒。 有较强的遗传易感性。 对磺脲类口服降糖药有效,三 、特殊类型糖尿病,1. 细胞功能遗传性缺陷2. 胰岛素作用遗传性缺陷 胰岛素敏感性降低与受体缺陷有关。 3. 胰腺外分泌疾病 如胰腺炎等引起的高血糖状态。 4.内分泌疾病 如肢端肥大症、柯兴综合症、甲亢等，可引起继发性糖尿病。,三 、特殊类型糖尿病,5.药物或化学物质诱发的糖尿病 指临床应用某些药物或接触某些化学物质过程中，病人的血糖水平升高，达到糖尿病的诊断标准。降压药，利尿药，解热镇痛药 6.病毒感染引

5、起的糖尿病 事实已说明某些病毒感染与糖尿病有一定的关系 7.免疫介导的罕见类型糖尿病 病人一般表现为低血糖者多于高血糖。 8.其他遗传综合征伴随的糖尿病,四、妊娠期糖尿病（GDM）,指妊娠期间发现的糖尿病或糖耐量减退，已知有糖尿病又合并妊娠者不包括在内。在怀孕的24-28周进行OGTT试验，符合糖尿病或糖耐量减退诊断标准者即诊断为妊娠糖尿病。在妊娠结束后6周按血糖水平再评估。 糖尿病 空腹血糖过高（IFG） 糖耐量减低（IGT） 正常血糖,病因和发病机制,一、1型糖尿病 1型糖尿病的发生应具备: 易感基因和环境因素 在易感基因和环境因素的共同作用下诱发胰岛细胞自身免疫引起胰岛 细胞损伤。在环境

6、因素中病毒感染是重要因素， 直接损伤胰岛组织引起糖尿病， 诱发自身免疫反应导致糖尿病。,环境因素,遗传因素,免疫紊乱,HLAII类基因-DR3和DR4 DQA-52Arg(+) DQB-57Asp(-),病毒感染（柯萨奇） 某些食物、化学制剂,胰岛细胞免疫性损害 GAD、ICA、IAA等（+）,1型糖尿病,胰岛细胞进行性广泛破 坏达90%以上至完全丧失,1 型 糖 尿 病,二、 2型糖尿病,1、遗传因素 2型糖尿病具有更强的遗传倾向（较1型更明显） 研究发现，有糖尿病家族史的比无家族史的发病率明显增高，为后者的340倍。糖尿病患者遗传给下一代的不是疾病的本身，而是遗传易发生糖尿病的体质。临床上

7、称之为易感性。 单卵双生共显率(90100) 其父或其母有糖尿病或双亲皆有糖尿病的患者，均有很大遗传倾向。,二、 2型糖尿病,2、环境因素（1）肥胖 肥胖常常是糖尿病的早期状态，是重要的诱发因素，特别是中心型肥胖，是决定糖尿病危险因素的一个重要原因。 （2）饮食 饮食结构的改变，高脂、高热量、食物摄入的增加、营养过剩，成为糖尿病的发生因素。,二、 2型糖尿病,3. 体力活动减少 西方化的生活方式，上班路上缺乏体力活动，上班期间有自动化设施，业余时间看电视，家务劳动半自动化。 4. 应激状态 随着社会发展人们承受的 应激机会增多，易使人情绪紧张、波动，造成心理压力。,遗传,环境,2型糖尿病,2型

8、糖尿病的发病机制,正 常,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,糖尿病基因 糖尿病相关基因,肥胖 饮食 活动,年龄(岁),20 30 40 50 60,重 点,2008-5-24,20,临 床 表 现,糖尿病可以表现为“三多一少”。 即多尿、多饮、多食和体重减轻。 1型糖尿病患者三多一少症状明显。 2型糖尿病患者起病缓慢，症状相对较轻甚至缺少症状。有的仅表现为乏力，有的出现并发症后促使其就诊，如视物模糊、牙周炎、皮肤感染等。,胰岛素不足 胰岛素抵抗 胰岛素拮抗激素增多 葡萄糖利用降低 、 蛋白质脂肪合成减少、分解旺盛 血糖升高 消瘦、乏力、生长迟缓大量葡萄糖尿中排出 渗透性利尿 多食、易饥 多尿 渗透压升高

9、 口渴、多饮,糖尿病并发症的分类,急性 慢性,大血管 微血管,酮症酸中毒（1型常见） 高渗性昏迷（2型常见） 乳酸性酸中毒,冠心病脑卒中外周血管病,糖尿病肾病视网膜病变神经病变,糖尿病酮症酸中毒（Diabetic Ketoacidosis ，DKA）,糖尿病患者在各种诱因作用下，胰岛素严重不足，升糖激素不适当升高，引起糖、蛋白质、脂肪以及水、电解质、酸碱平衡失调，最终导致高血糖、高血酮、酮尿、脱水、电解质紊乱，并伴有代谢性酸中毒DKA是最常见的一种糖尿病急性并发症,乳酸酸中毒,定义：体内无氧酵解的代谢产物，乳酸在血中升高造成的酸中毒。糖尿病患者由于各种原因导致的乳酸酸中毒称为糖尿病乳酸酸中毒。

10、诱因：糖尿病合并肝功能不全、肾功能不全、慢性心肺功能不全等缺氧性疾病；糖尿病不恰当的服用苯乙双胍者，尤其是合并上述疾病时；糖尿病各种急性并发症合并脱水、缺氧时,糖尿病高血糖高渗昏迷（综合征）,利尿剂口渴中枢受损或不敏感 限制液体摄入,脱水、低血钾,应激激素分泌,胰岛素相对不足,高血糖,渗透性利尿,血渗透压,本病的预后不佳，死亡率高达40%70%，,糖尿病慢性并发症,糖尿病的主要危害也即致死致残的主要原因是慢性并发症。慢性并发症主要是指血管的并发症。它包括大血管和微血管的并发症。微血管的并发症主要包括糖尿病视网膜病变，糖尿病肾病，还有糖尿病的神经病变，此病变是糖尿病特有的，是非糖尿病病人没有的。

11、大血管病变主要是指糖尿病动脉中央硬化引起的一些病变。主要累及冠状动脉，脑血管，还有周围的血管：累及冠脉在临床上主要表现为冠心病、心绞痛、心梗；累及脑血管主要表现为脑血管病变、脑梗塞、脑出血等病变；累及外周血管主要是下肢比较多见，引起下肢动脉的动脉闭塞症，严重的引起间接性跛行，再严重的引起下肢的坏疽。,糖尿病并发症（慢性）患病率,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,糖尿病肾病,足损害,神经病变,坏疽,MAU,蛋白尿,心梗,/,脑卒中,糖尿病微量蛋白尿(MAU),血糖和尿糖监测的手段,血糖监测 生化分析 血糖试纸(半定量) 简易血糖计 全自动葡萄糖分析仪 袖珍式快速

12、毛细血管血糖仪 便携式糖化血红蛋白仪动态血糖仪,尿糖监测用口尝(定性) 班氏液尿液 加热 尿糖试纸 尿生化分析仪 全自动葡萄糖分析仪,糖尿病诊断新标准（1999 WHO）,OGTT试验：是目前公认的诊断糖尿病的金标准，在血糖增高但尚未达到糖尿病诊断标准时，为明确是否患糖尿病时采用。让患者在空腹情况下口服75克葡萄糖，于2小时后抽血检查血糖水平，如果要诊断糖尿病则：服糖后2小时血糖 11.1mmol/L 。,1、2型糖尿病的鉴别,1型糖尿病 2型糖尿病 起病年龄 青少年发病40岁 起病方式 多急剧，少数缓起 缓慢而隐袭 症 状 常典型，消瘦 不典型或无症状，肥胖 急性并发症 自发性酮症倾向 酮症

13、倾向小，可有高渗性昏迷 慢性并发症 微血管病变为主 大血管病变为主 胰岛素及C肽 低下或缺乏 峰值延迟或不足 自身抗体 多阳性 常为阴性 胰岛素 依赖外源性胰岛素 生存不依赖胰岛素 治疗反应 对胰岛素敏感 有时对胰岛素抵抗,WHO推荐的血糖控制良好的标准,空腹血糖（FPG）6.1mmolL-1 餐后血糖（PPG）8.0mmolL-1 老年DM患者一般要求 空腹血糖：（FPG）7.0mmolL-1， 餐后血糖：（PPG）10.0mmolL-1,糖尿病的综合治疗,糖尿病教育 饮食治疗 运动治疗 药物治疗 自我监测血糖,治 疗 原 则,原则：早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个体化国际糖尿病联盟

14、（IDF）提出糖尿病现代治疗的5个要点：糖尿病教育、饮食控制、运动治疗、血糖监测、药物治疗治疗目标：纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状，防止或延缓并发症的发生，延长寿命，降低病死率，提高生活质量。,一、饮食治疗,基础治疗措施，长期严格坚持 1. 总热量：理想体重2540kcal 理想体重（kg）身高（cm）105 2. 碳水化合物：占5060%。产热4kcal/g. 蛋白质：占15%，0.81.2g/kg，动物蛋白1/3以 上。 产热4kcal/g。 脂肪：占30%，9kcal/g。 3. 合理分配：分3餐或4餐， 按1/3、1/3、1/3或1/5、2/5、2/5分配,二、运动治疗,不

15、宜参加比赛和剧烈的运动，应循序惭进。 选择自已爱好的、合适运动，如打网球、羽毛球、篮球、游泳、慢跑等、散步等。 运动时间的安排，每天3060分钟。 运动强度以中等有氧运动为宜。,胰岛素 口服降糖药主要有5类： 磺脲类 双胍类 a葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 餐时血糖调节剂。,三. 药物治疗,胰岛素的临床应用进展,胰岛素是一种荷尔蒙，由胰腺分泌，帮助我们食物中的糖份能够顺利进入身体细胞提供能量。当我们身体不再分泌胰岛素、胰岛素分泌不足或是胰岛素不能够被我们身体所利用时，就会出现糖尿病。 正常人的胰腺是根据血中葡萄糖的浓度来分泌胰岛素，血糖上升会刺激胰岛素的分泌。,胰岛素在糖尿病治疗中所发挥的作

16、用是其他任何药物不可比拟的。 目前临床上有动物胰岛素及人胰岛素系列。,人胰岛素与动物胰岛素的区别,免疫原性小 过敏反应少 生物效价较高 副作用少,41,胰岛素分泌与血糖的关系,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Insulin,Glucose,a.m.,p.m.,Breakfast,Lunch,Supper,75,50,25,0,Basal insulin,Basal glucose,Insulin (U/mL),Glucose (mg/dL),Time of Day,常用重组人胰岛素制剂及其效应时间,胰岛素的给药途径,皮下注射 最常用，可用

17、注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注方式。 静脉给药 速效胰岛素，用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。 肌肉 临床很少使用。 鼻腔或口腔 生物利用度低，临床不实用。 肺吸 对餐后血糖的控制较好，已在临床应用。 其他给药途径：直肠给药；口服；腹腔；胰岛细胞或胰腺移植；基因治疗,笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点,剂量准确 使用和携带方便 注射无痛 可克服患者对注射器的恐惧 患者的依从性好,胰岛素泵（insulin pump）,胰岛素的主要作用,葡萄糖进入细胞 葡萄糖利用 葡萄糖产生 高血糖,1）促进血中的葡萄糖进入细胞内2）促进葡萄糖合成糖原或代谢供能3）抑制糖原分解和糖的异生4

18、）促进合成，抑制脂肪的分解5）增加氨基酸转运，促进合成，抑制分解,胰岛素治疗的适应症,1）1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病 2）对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者 3）严重并发症或伴发症、围手术期及感染应激等 4）对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗,胰岛素: 使用原则,个体化，从小剂量开始（皮下） 1 型糖尿病：替代治疗 初始剂量可按0.50.8U/（kg.d），一般不超过1.0U/（kg.d） 2型糖尿病：补充治疗或替代治疗 开始就单用胰岛素，初始剂量可按0.30.5U/（kg.d）计算。 若口服降糖药物转为胰岛素替代治疗，考虑到口服降血糖药物在体内的蓄积作用

19、，初始剂量可0.2 0.3U/（kg.d），每日初始剂量一般不超过20U。 联合胰岛素治疗（NPH）：初始剂量则更小0.10.2U/（kg.d）。,2型糖尿病胰岛素补充治疗,继续使用口服降糖药物 晚10点后使用中效或长效胰岛素 初始剂量为0.2 units/kg 监测血糖 3日后调整剂量，每次调整量在2-4 units 空腹血糖控制在4-8 mmol/L(个体化),胰岛素的副作用,低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大，未按时进餐，肝、肾功能不全，升血糖反应有缺陷的病人。 皮下脂肪营养不良（脂肪萎缩或增生） 胰岛素过敏（制剂不纯） 胰岛素抵抗（超过正常用量）:急性抵抗（感染，创伤，手术，酮酸中毒）；

20、慢性抵抗（胰岛素抗体）。可自愈，或改制剂。胰岛素水肿（钠潴留）：数日内可自行吸收 屈光不正：24周自愈 体重增加：尤以老年2型糖尿病人多见,药物相互作用,普萘洛尔能阻断糖原分解，延长胰岛素作用阿司匹林抑制糖异生，增强胰岛素作用促胰岛素分泌剂与胰岛素合用，增强降糖作用双胍类与胰岛素合用，可使IDDM（胰岛素依赖）不稳定的血糖平稳糖皮质激素、生长激素、肾上腺素、甲状腺素、雌激素等可拮抗胰岛素作用,常用口服抗糖尿病药物的分类,促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂： 磺脲类降糖药（SUs） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈） 促进外周组织增加葡萄糖利用的药物: 双胍类（二甲双胍） 抑制肠道葡萄糖吸收的药物

21、: -糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（TZDs）： 噻唑烷二酮类，双胍类,胰岛素促泌剂,通过作用于胰岛B细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果。 SU 临床使用已有数十年的历史，种类较多。SU是目前临床上用于治疗2型糖尿病的主要药物之一。 餐时血糖调节剂 新型降糖药那格列奈、瑞格列奈,常用的磺脲类药物,胰岛素促泌剂,磺脲类药物的降糖机制,胰腺内作用机制： 促使细胞敏感的钾离子（+）通道关闭，是刺激胰腺细胞释放胰岛素的主要机制；增加胰岛素与靶组织和受体之间的结合能力促进葡萄糖的利用及糖原和脂肪的合成胰腺外作用机制：增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加

22、胰岛素敏感性。,胰岛素促泌剂,磺脲类: 适应症,可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药； 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮； 轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮； 病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。 （空腹血糖）FPG13.9mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体（ICA）或谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好,胰岛素促泌剂,磺脲类药物使用方法,适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选 小剂量起步 餐前服用（餐前半小时） 剂量随血糖变化调整 可与双胍类、糖

23、苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用,胰岛素促泌剂,磺脲类：禁忌症,1型糖尿病患者； 妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病； 2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；对磺脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。,胰岛素促泌剂,磺脲类：副作用,低血糖： 增加药物低血糖事件的主要因素有高龄，饮酒，肝肾疾病，多种药物相互作用。 体重增加 其他不良反应 ： 恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹,胰岛素促泌剂,药物的相互作用,水杨酸类、磺胺类、保泰松、氯霉素、利血平、

24、受体阻滞剂等可以增强其降血糖效应。 机制：减少葡萄糖异生，降低磺脲类药物与血浆蛋白结合，降低药物在肝脏代谢和肾排泄等。噻嗪类利尿药、呋塞米、依他尼酸、糖皮质激素等可以降低SUs的降血糖效应。 机制：抑制胰岛素释放、或拮抗胰岛素作用、或促进SUs在肝脏降解等。,胰岛素促泌剂,餐时血糖调节剂,Repaglinide （瑞格列奈）Nateglinide （那格列奈）,胰岛素促泌剂,作用机制 与SU类似，作用位点也是胰岛细胞膜的K+ATP，促进胰岛素的分泌 作用时间更短，药物吸收速度更快 控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低。,适应症 正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者； 不能使用

25、二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者； 不能固定进食时间的患者。,胰岛素促泌剂,双胍类药物抑制肝葡萄糖生成的药物,作用机制 抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。 改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用； 减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果 其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常,双胍类,双胍类: 适应症,2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选 对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用 在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以

26、增强降糖效应 1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量； 在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖的控制,双胍类,二甲双胍：禁忌症,糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗； 严重肝病（如肝硬化）、肾功能不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手术等应激情况。 妊娠期妇女；年龄65岁；进食过少的患者。 有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病。 由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者。,双胍类,药物的相互作用,与抗凝药合用，可增强其抗凝血作用，导致出血倾向西咪替丁可增加双胍类药物的生物利用度，减少肾清除率与胰岛素合用，降血糖

27、作用加强,双胍类,减少碳水化合物吸收的药物,糖苷酶抑制剂 阿卡波糖：主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程； 伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶） 米格列醇：同上,糖苷酶抑制剂: 作用机制,可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。 作用部位在小肠上段，持续约4-6小时。 对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖 。,糖苷酶抑制剂,适应症 空腹血糖在6.1-7.8mmolL-1 、餐

28、后血糖升高为主的患者，是单独使用AGI的最佳适应症 空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用 治疗糖耐量异常，可延缓或减少T2D的发生,禁忌症 炎症性肠病 血肌酐大于177mol L-1 （2.0mg/dl） 18岁以下 妊娠及哺乳者禁用,糖苷酶抑制剂,副作用 常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常 单独使用AGI不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。 不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。,用法及用量 小剂量开始，逐渐加量可减少副作用。 必

29、须与第一口饭同时嚼碎服下。,糖苷酶抑制剂,药物相互作用,与磺酰脲类、双胍类、胰岛素合用可出现低血糖，应减少药物剂量避免同时服用抗酸剂、考来烯胺、肠道吸附剂，消化酶类制剂，以免影响疗效服用新霉素可使餐后血糖降低更为明显,糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（TZDs),TZDs是80年代初研制 环格列酮(Ciglitazone) 曲格列酮(Troglitazone，TRG) 罗格列酮(Rosiglitazone，RSG) 吡格列酮(Pioglitazone，PIO) 统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类(G1itazones),增敏剂,噻唑烷二酮类: 作用机制,降糖作用 ：作用于肌肉、脂肪组织的核

30、受体-过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终胰岛素的作用，改善胰岛素抵抗。 非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用，血压、心肌功能、改善血管内皮细胞功能、 纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖， HDL-C和LDL-C浓度、 血浆游离脂酸（FFA） 、 尿白蛋白排泄量,增敏剂,噻唑烷二酮类的作用机制,噻唑烷 二酮类,Cusi, 1999,脂肪细胞, 胰岛素敏感性 = 葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 leptin 和 TNF-a 分泌 (?), 血浆 FFA,Muscle,肝脏,?,b-细胞,肌肉,

31、?, 葡萄糖摄取, 肝糖产生, 胰岛素分泌 ?,增敏剂,噻唑烷二酮类: 适应症,适用于肥胖/超重的T2D（2型）患者，胰岛素抵抗。 TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用TZD可显著改善SU继发失效患者的血糖。 与胰岛素联用治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。 虽然同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。,增敏剂,噻唑烷二酮类: 副作用,水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。 体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。TZD导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下 TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，故在TZD使用前后应定期检查肝功能。 罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率，匹格列酮升高肌酸激酶，机理不明,增敏剂,噻唑烷二酮类: 禁忌症,慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。 对心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引起心力衰竭(伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭)。以最小有效剂量开始，逐渐增加剂量可能有助于了解患者对水潴留的敏感性。 肝功能或肾功能障碍，严重贫血。,增敏剂,