他汀应用从血脂到靶向治疗AS斑块.ppt

1、心血管疾病防治模式新探索：他汀应用从血脂到靶向治疗AS斑块,既往他汀类药物适应症范围：高胆固醇血症，或冠心病+高胆固醇血症,既往冠心病患者启动他汀治疗均受胆固醇水平限制,他汀“单纯血脂靶向治疗”的部分临床困扰,高血脂（高胆固醇）并无症状胆固醇升高不同于高血压，其本身没有直接症状，患者自身不易察觉,以LDL-C作为冠心病他汀治疗靶向易误解他汀治疗就“管箭头”，冠心病患者“箭头”消失后常常随意减量或停用他汀LDL-C水平达标的冠心病患者，是否还符合强化他汀治疗的“门槛”？,最近立普妥获批直接降低冠状动脉粥样硬化性心脏病五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制,立普妥降低冠心病五大风险的新适应症,冠心

2、病他汀管理从控制危险因素（血脂）管理转向动脉粥样硬化疾病管理！,长期阿司匹林冠心病 1/5,综合控制多重可改变危险因素成为近半个世纪心血管疾病防治的重心,降压,降胆固醇,抗血小板,收缩压10mmHg冠心病 1/6,TC1mmol/L冠心病 1/4,1980-2000年美国CHD死亡下降的重要经验：遵循循证证据，控制危险因素,ES. Ford et al. N Engl J Med 2007;356:2388-98,19802000美国CHD死亡(/10万人),1980年,2000年,542.9,266.8,263.3,134.4,其他国家的经验也一致证实，控制危险因素大幅度降低冠心病死亡,美国

3、1968-76新西兰1974-81荷兰1978-85美国1980-90IMPACT 苏格兰1975-94IMPACT 新西兰1982-93IMPACT 英格兰和威尔士1981-2000IMPACT 美国1980-2000芬兰1972-92IMPACT 芬兰1982-97,CHD死亡降低,治疗,控制危险因素,无法解释,ES. Ford et al. N Engl J Med 2007;356:2388-98,其中积极控制血脂对冠心病死亡降低贡献24.2%,降胆固醇24.2%,治疗47%,控制危险因素44%,原因不明9%,体重增加 -7.6%,戒烟 11.7%,体力活动5.1%,降压 20.1%,

4、ES. Ford et al. N Engl J Med 2007;356:2388-98,糖尿病 -9.8%,危险因素控制达标成为冠心病现代治疗的主要方向,是否严格控制多重危险因素就能高枕无忧？,高血压,动脉粥样硬化进展,心脑血管疾病,肥胖,糖尿病,不良生活方式,血脂异常,？,达标,研究显示，即使积极干预危险因素，仍有近60%的患者AS斑块在进展,J. David Spence, et al. Stroke. 2002;33:2916-2922Stroke. 2010;41:1193-1199,1,686名卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄患者，严格按照指南治疗传统危险因素。B超检测颈动斑块，观

5、察斑块面积与心脑血管事件的关系，平均随访2.51.3年。,* 进展或逆转定义：颈动脉斑块面积(纵向切面中所有可见的斑块面积)自基线变化0.05cm2,斑块进展患者发生心血管事件的风险是斑块无改变患者的2.1倍,动脉粥样硬化是进展性疾病斑块的进展破裂是导致事件的罪魁祸首,Circulation. 2005;111:143-149,患者于左前降支行介入操作时发现右冠状动脉有轻度病变133天后再行介入操作时发现该病变进展为重度狭窄,Steno-2：严格控制危险因素13年,仍有近50%的患者无法避免心血管事件,Gaede P, et al. N Engl J Med. 2008;358(6):580-

6、91.,死亡风险,任一心血管事件风险,2型糖尿病患者 (N=160),RRR57%,RRR59%,43%发生事件,41%发生事件,单纯关注危险因素的局限性越来越受到重视,许多冠脉事件在没有任何预警的情况下发生,American Journal of Roentgenology. 2010;194:1235-1243,Framingham危险评分是基于人群风险的评估，对个体针对性不强，尤其对女性和年轻人,Framingham危险评分虽然依据危险因素，但多种影响动粥进展的因素未包含在内，也未被干预（如BMI、炎症标记物升高、ECG阳性发现、精神压力及血管影像学发现等）,跳过,AJR 2010; 1

7、94:12351243,通过CT检测冠状动脉钙化(CAC)，发现Framingham评分10分的低危患者中：2/3的女性和1/4的男性存在动脉粥样硬化病变,American Journal of Roentgenology. 2010;194:1235-1243,跳过,权威学术网站述评：在亚临床动脉粥样硬化检测方面，CAC胜过Framingham评分,“ 冠状动脉钙化比Framingham危险评分检测到更多的患者存在冠状动脉粥样硬化”，研究者Johson说道，“如果Framingham评分作为冠状动脉粥样硬化进一步诊治的门槛，众多有冠状动脉粥样硬化病变的低危患者将失去这一机会”,http:/w

8、ww.theheart.org/article/1070043.do,跳过,防治心血管疾病，如何做得更好？,治疗模式能否突破？,危险因素控制达标,?,众所周知，他汀是抗动脉粥样硬化的基石,在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。,Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564,Topol EJ美国心血管专家,LDL-C,LDL-C达标,他汀应用能否超越LDL-C靶向治疗动脉粥样硬化斑块？,J. David Spence, 神经病学及临床药理学教授，卒中预防&动脉粥样

9、硬化研究中心(SPARC)主任,J. David Spence教授在寻找新的治疗靶点、探索新的治疗模式方面，迈出了成功一步。,动脉粥样硬化性疾病管理新理念探索,2010年动脉粥样硬化管理新理念：“Treating Arteries Instead of Risk Factors”,J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,研究背景,卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)从1990年开始使用颈动脉超声测量就诊患者的颈动脉总斑块面积(TPA)1992年对数据分析发现，尽管严格按照指南治疗危险因素，仍有69%的患者斑块在进展。Framingh

10、am评分为高危的患者中只有30%发生了事件，而70%的事件发生在高TPA患者中干预危险因素致半数以上患者治疗失败，使作者转变思路，从治疗危险因素转而治疗动脉粥样硬化。不管危险因素是否达标，对高TPA和斑块进展患者强化治疗，直至斑块稳定或逆转,J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,1997.1.12007.12.30在卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)就诊的患者(包括卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄等)，n 4378,研究方法,入选患者,控制危险因素达标,强化治疗稳定/逆转斑块,1997年,2003年,2007年,干预方法,所有患者

11、每年进行颈动脉斑块总面积（TPA）测量,J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特,强化治疗方案,降脂,针对斑块依然进展的患者进行强化：,有血管性疾病的患者确保使用ACEI或ARB(除非有禁忌症）血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗,降压,有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮,降糖,所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量,抗血小板,J. David Spence, et al.

12、Stroke. 2010;41:00-00.,以动脉粥样硬化斑块为靶目标进行强化他汀治疗，斑块进展率迅速降低,J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,控制危险因素为目的,治疗斑块为目的,颈动脉斑块进展（cm2）+-SE,斑块进展率迅速降低,以治疗危险因素达标为靶目标，斑块进展患者在增加,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,1997-1998,1998-1999,1999-2000,2000-2001,斑块进展患者（%）,斑块稳定患者（%）,斑块逆转患者（%）,61.7%,随访年,J. David Spence,

13、 et al. Stroke. 2010;41:00-00.,以斑块为靶目标强化治疗后斑块进展患者大幅减少，斑块稳定逆转患者在增加,J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,随访年,28.4%,J. David Spence研究的启示,如果以血脂作为动脉粥样硬化治疗的门槛，那么众多患者将失去斑块稳定或逆转的机会,转变治疗模式，更好防治心血管疾病从危险因素控制达标到靶向治疗动脉粥样硬化,冠心病患者他汀治疗无需考虑LDL-C水平LDL-C达标不是停药的原因持续强化他汀治疗，靶向治疗动脉粥样硬化,面临庞杂的学术信息：如何正确评价他汀疗效，合理选用他

14、汀？,证据为王，首选RCT,最高级别证据,最低级别证据,立普妥,GAIN（+）立普妥平均32.5 mg vs. 常规治疗,REVERSAL（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ESTABLISH（+）立普妥20mg vs. 常规治疗,ARBITER（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ASAP（+）立普妥80mg vs. 辛伐他汀40mg,ATROCAP（+）立普妥20mg vs. 安慰剂,辛伐他汀,普伐他汀,METEOR（+）瑞舒伐他汀40mg vs.安慰剂,ENHANCE（-）依折麦布10mg+辛伐80mg vs. 辛伐80mg,瑞舒伐他汀,现有他汀类药物的重要RCT斑

15、块研究,ASAP（-）立普妥80mg vs. 辛伐他汀40mg,REVERSAL（-）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ARBITER（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,GAIN：常规剂量立普妥（平均32.5mg/日）有效稳定冠脉斑块,斑块高回声指数变化百分比(%),立普妥组,常规治疗组,0,10,20,30,40,50,42%,10%,P=0.021,n=46,n=50,Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.,斑块内部高回声成分增加意味着斑块变得更稳定，减少了斑块破裂的危险。,随机对照多中心研究，入选131名患者，随机给予立普

16、妥10-80mg(平均32.5 mg)或常规治疗，随访1年。使用IVUS评估斑块进展和稳定性。,ESTABLISH：常规剂量立普妥（20mg/日）有效逆转冠脉斑块,P0.0001,立普妥组n=24,-13.1,与基线比显著逆转P0.0001,常规治疗组n=24,与基线比显著进展P=0.0276,8.7,10,5,0,-5,-10,-15,-20,逆转,斑块体积变化百分比（%）,进展,Okazaki S, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068,入选48名ACS-PCI术后患者，随机给予立普妥20mg/日或常规治疗，随访6个月，使用IVUS评估非PCI节段的

17、斑块体积。,-0.031,0.036,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,颈动脉内膜中层厚度的变化 (mm),立普妥80mg,辛伐他汀40mg,P=0.0001,ASAP：立普妥80mg显著逆转斑块，辛伐他汀40mg未能阻止斑块进展,与基线比显著逆转P=0.0017,与基线比显著进展P=0.0005,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,随机、双盲、对照研究，入选325名家族性高胆固醇血症患者，随机给予立普妥80mg或辛伐他汀40mg，随访2年。主要终点：CIMT厚度的变化。,ENHANC

18、E：辛伐他汀80mg未能阻止斑块进展,0.0111,-0.020,-0.015,-0.010,-0.005,0,0.005,0.010,0.015,0.020,颈动脉内膜中层厚度的变化 (mm),辛伐他汀80mg,P=0.29,与基线比显著进展P0.01,与基线比显著进展P=0.02,0.0058,辛伐他汀80mg+依折麦布10mg,John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43.,杂合子家族性高胆固醇血症患者(n=720)随机接受辛伐他汀80mg安慰剂 vs. 辛伐他汀80mg依折麦布10mg主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（CI

19、MT）的变化，随访时间2年,ENHANCE研究：依折麦布+辛伐他汀也无额外获益,John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43,METEOR：瑞舒伐他汀40mg未能逆转斑块，仅是延缓进展,12个颈动脉节点的CIMT变化（mm）,P=0.001,JAMA. 2007;297:1344-1353,P=0.32斑块未逆转,瑞舒伐他汀40mg,安慰剂,CIMT变化（mm）,ASTEROID 研究,*与基线值相比p0.001,瑞舒伐他汀40mg逆转了斑块进展,主要终点：斑块体积百分比的变化(PAV),JAMA. 2004;291:1071

20、-1080.JAMA. 2006;295(13):1556-1565.,ASTEROID：非RCT的自身对照影响了其结果的可信性,ASTEROID研究未设置对照组，因此没有办法排除可能的混杂因素斑块的逆转是由于服用了瑞舒伐他汀、还是其他因素的影响、还是瑞舒伐他汀+其他因素？,比较不同他汀类药物RCT斑块研究立普妥的斑块研究更具临床适用性,立普妥,GAIN（+）立普妥平均32.5 mg vs. 常规治疗,REVERSAL（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ESTABLISH（+）立普妥20mg vs. 常规治疗,ARBITER（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ASAP（

21、+）立普妥80mg vs. 辛伐他汀40mg,ATROCAP（+）立普妥20mg vs. 安慰剂,辛伐他汀,普伐他汀,METEOR（+）瑞舒伐他汀40mg vs.安慰剂,ENHANCE（-）依折麦布10mg+辛伐80mg vs. 辛伐80mg,瑞舒伐他汀,ASAP（-）立普妥80mg vs. 辛伐他汀40mg,REVERSAL（-）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ARBITER（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,常规剂量立普妥即可有效稳定逆转斑块,辛伐他汀40-80mg均未能阻止斑块进展,瑞舒伐他汀中国允许剂量未能证实可以稳定逆转斑块,靶向治疗动粥斑块，为什么立普妥稳定逆

22、转斑块疗效更出色？,独特的分子结构是立普妥预防动脉粥样硬化卓越疗效的重要基础,化学结构中的芳香环使循环中生成羟基化活性代谢产物是他汀中独有的,Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F.,瑞舒伐他汀中国允许剂量降脂疗效弱于立普妥,中国允许剂量，立普妥实现最强效降脂,1.BMJ 2003: 326;1-7.,27%,32%,37%,37%,43%,49%,55%,43%,48%,20%,24%,29%,33%,21%,29%,37%,15%,21%,27%,33%,10mg,20mg,40mg,80mg,辛伐他汀80mg因显著增加肌肉不良反应，临床很少应用,降脂,+,

23、改善内皮功能抗炎抗氧化,Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.,除降脂作用外，他汀尚通过其它机制稳定/逆转斑块,立普妥(80 mg),REVERSAL： 降低相同LDL-C，立普妥逆转斑块，普伐他汀斑块仍在进展,任何LDL-C降低幅度，阿托伐他汀组斑块的进展速度均低于普伐他汀组,Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.,20,15,10,5,0,-5,-10,-15,LDL-C改变 (%),斑块体积改变 (mm3),-80-70-60-50-40-30-20-1001020,普伐他汀 (

24、40 mg),斑块容积变化(mm3),LDLCRP,LDLCRP,LDLCRP,LDLCRP,进展,逆转,+8mm3,+2mm3,- 1mm3,- 2mm3,Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38,中位数 LDL 降低 37.1% (LDL = 94 mg/dl)中位数 CRP 降低 21.4% (CRP 2.3 mg/L),-4,-2,0,2,4,6,8,10,REVERSAL：他汀的抗炎作用对动脉粥样硬化病变影响明显,*P0.01 vs 对照组 (ANOVA Dunnett 多元事后比较检验); 数值 = 平均值 标准差 (n = 3) Cu2+ =10 M;

25、药物浓度 = 10 M,*,*,立普妥,立普妥,普伐他汀,普罗布考,-10,0,10,20,30,40,50,母体,辛伐他汀,代谢产物,对oxLDL的抑制作用（%）,瑞舒伐他汀,Mason et al. JACC 49(9):336A;1997.,立普妥独有的羟基化活性代谢产物：实现最强的抗氧化效果,小结：RCT研究证实立普妥是唯一常规剂量即可稳定/逆转斑块的他汀,20-80mg立普妥能够逆转斑块，增加斑块稳定性,辛伐他汀40-80mg均未能阻止斑块进展,瑞舒伐他汀中国剂量未能证实可以稳定逆转斑块,立普妥是唯一常规剂量（20mg/日）即可稳定逆转斑块的他汀,靶向治疗动粥斑块，遏制稳定型CHD向

26、ACS转化除斑块证据，立普妥具有一致的临床终点证据,GAIN（+）立普妥平均32.5 mg vs. 常规治疗,REVERSAL（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ESTABLISH（+）立普妥20mg vs. 常规治疗,ARBITER（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ASAP（+）立普妥80mg vs. 辛伐他汀40mg,ATROCAP（+）立普妥20mg vs. 安慰剂,斑块证据,PROVE IT（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,MIRACL（+）立普妥80mg vs. 安慰剂,IDEAL（+）立普妥80mg vs. 辛伐他汀40mg,TNT（+）立普

27、妥80mg vs. 10mg,GREACE（+）立普妥平均20mg vs. 常规治疗,临床终点证据,以危险因素（如LDL-C）达标与否或患者是否属于Framingham评分高危人群作为他汀等强化治疗的“门槛”存在不足，不建议冠心病患者 “达标”后轻易减量或停药“以稳定逆转斑块取代危险因素作为治疗靶向”是AS疾病（如冠心病，缺血性卒中等）管理新模式探索成功的一步强化他汀治疗稳定逆转斑块证据充分，冠心病患者强化他汀治疗的优化方案是：可耐受的更大剂量、更长期治疗强化降压、降糖和抗血小板联合治疗将更有利于AS疾病管理,“Treating Arteries Instead of Risk Factors”总 结 一,跳过,稳定型CHD冠脉斑块并不稳定。积极他汀干预，靶向治疗动脉粥样硬化，遏制稳定型CHD向ACS转化立普妥，唯一常规剂量（20mg/d）即可实现稳定逆转斑块的他汀立普妥，唯一在中国获得冠心病适应症的他汀,总 结 二,