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1、第二章 药物代谢动力学,2,药动学定义 Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律。,药物体内处置 (Disposition),吸收 (Absorption),分布 (Distribution),代谢 (Metabolism),排泄 (Excretion),药物在体内吸收、分布、代谢及排泄的过程中，首先必须跨越多层生物膜，进行多次转运 因此了解生物膜、药物跨膜转运的类型及影响因素对于理解药动学的规律和影响因素是十分重要的,5,第一节 药物的跨膜转运 生物膜与药物转运方式,非载体转运,简单扩散,滤 过,载体转运主动转运易化扩散,非载体转运,（一)简单扩散(脂溶扩散) (lipid

2、diffusin 、 Simple diffusion) 即药物直接溶于膜的脂质层而顺浓度通过细胞膜的被动转运方式。 为绝大多数药物转运的方式。,其转运速度受多种因素影响,一、非载体转运,膜面积和膜两侧浓度差： 膜面积：面积越大扩散越快。 浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快；到膜两侧浓度相同时，扩散停止。血流量较大的组织器官能及时带走药物，因此可使膜两侧浓度差加大，从而加快药物扩散,影响简单扩散转运速度的4点因素：,药物的脂溶性（油水分配系数）分配系数愈大，药物在脂质膜中溶入越多，扩散就越快。每一药物都有自己固有的油水分配系数，是药物的基本理化性质。但是因为药物必须首先溶于体液才

3、能抵达细胞膜，故水溶性太低同样不利于药物通过细胞膜，所以药物在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性才能迅速通过脂质膜,药物的解离度：大多数药物都是弱酸性或弱碱性的，在溶液中都以非离子型和离子型两种形式存在非离子型的部分（分子状态）分子极性小，水溶性低而脂溶性高，才能以脂溶扩散方式通过脂质膜。反之，离子型部分分子极性大，水溶性高而脂溶性低，不易转运，一般较难通过脂质膜，称离子障。,酸性药(Acidic drug): HA H+ + A 碱性药(Alkaline drug): BH H+ + B-,分子型：极性低，疏水，溶于脂，易通过膜。 离子型：极性高，亲水，不溶于脂，通不过膜。,Ka =,p

4、Ka = pH - log,10pH-pKa =,酸性药,碱性药,药物所在环境的PH值：由H-H公式可见：药物解离多少，取决pH和pKa：,Ka的负对数,觧离常数,pKa为药物解离常数（ka）的负对数，其意 义是药物一半解离或一半非解离时，所在溶液 的pH值。 每个药物本身的pKa值是一个固定不变的常数。 所以药物所在体液的酸碱度（pH）则成为 了影响药物通过生物膜，跨膜转运速率的决定 性因素。,基本规律,药物 环境 解离 透过膜 吸收酸 酸 少 易 易 碱 多 难 难碱 碱 少 易 易 酸 多 难 难,15,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH

5、=4,1,1,102,105,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,如：色甘酸钠 弱酸性, pKa=2,(酸),（解离少）,(易),（碱）,（解离多）,扩散速率可随着所在溶液的pH值的变化发生相应变化。 “同性相吸，异性排斥” 故临床可应用此原理，以提高药物疗效、延长作用时间或用于药物中毒的解救等。,过量服用阿斯匹林（酸性药）中毒，有何办法加速其从血脑屏障脑一侧转入血液中，以及加速其从尿内的排出？,?,问 题,碱化血液和尿液，使血中APC解离增加，不易通过细胞膜吸收入脑，膜两侧浓度差加大，促使药物扩散入血；同时尿液碱化，减少药物重吸收，从而尽

6、快排出APC,（二）膜孔转运（diffusion through pores 滤过）：水溶性小分子药物受流体静压或渗透压的影响，通过细胞膜的膜孔（亲水通道）的方式。仅有水、尿素等小分子水溶性物质(分子量100)能通过膜孔，一般药物分子量100，不能通过。,.肠黏膜上皮细胞间的膜孔孔道窄（48 ） 所以口服药物一般都不是经滤过吸收。,.肌肉间隙中的毛细血管管壁的内皮细胞联接疏松，其间孔直径较大（达40） ；肾小球基底膜内皮细胞间孔道也较大（达40以上）。 所以:肌注药物，大多均可经膜孔滤过，直接进入 血管中，故吸收迅速、完全。 血桨中游离状态的药物均能被滤过，进入肾 小管内。,二、载体转运： 主

7、动转运 (Active transport)： 依赖细胞膜内特异性载体的转运方式。,特点 需要载体，有饱和及竞争性抑制；逆浓度差；需耗能。,如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等的转运,易化扩散 (Facilitated diffusion) 需要载体，有饱和及竞争性抑制；但顺浓度梯度、不耗能。三、膜动转运： 胞饮、胞吐,如：葡萄糖、Ca+、K+、Na+的转运。,第二节 药物体内过程 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion),吸收（absorption）,药物自用药部位进入血液循环的过程,影响因素,影响药物药物的吸收

8、的因素很多机体、药物本身（药物理化性质、剂型、给药量）及给药途径 其吸收快慢依次为：腹腔注射吸入舌下肌肉注射皮下注射口服直肠皮肤,一、口服给药 (Oral ingestion)：,吸收面积大(100 m2)、停留时间长血流丰富，吸收运转快pH58，所有药物均有最佳吸收部位吸收方式：简单扩散为主,主要在小肠，因为：,吸收部位：,27,胃肠道各部位的吸收面大小：口腔 0.5l.0 m2直肠 0.02 m2胃 0.10.2 m2小肠 100 m2大肠 0.040.07 m2,影响口服药物的吸收的因素：,药物理化性质 药物剂型 药物的制剂工艺首过消除 吸收环境,药物理化性质： 药物脂溶性、解离度、分子

9、量等药物剂型： 液体固体剂；水剂混悬剂油剂；散剂片剂、丸剂、胶囊剂；缓释、控释剂（三）药物的制剂工艺,代谢,代谢,肠壁,门静脉,首关消除 First pass eliminaiton,体循环,药物在胃肠道吸收后，都要先经门静脉进入肝脏后，再进入体循环。其在肠粘膜和肝脏中,部分药物被代谢灭活，使进入体循环的药量减少。,31,吸收环境：,胃酸 、排空stomach Acid,微生物群 microflora,蠕动度motility,消化酶 digestive enzymes,稀释 dilution,内容物,口服给药的特点,方便有效：临床最常用的给药方式吸收较慢，有首关消除，不适用于 首关消除多（硝酸

10、甘油） 胃肠道破坏较大（胰岛素、青霉素） 对胃刺激性大的药物 昏迷病人及婴幼儿不能口服的病人,二、直肠给药（per rectum）： 过去传统观点认为，直肠内给药可避开肝脏的首关消除。 近年，研究发现从直肠吸收的部分药物经痔上静脉通路，近50的药物仍避免不了首过消除。 加之，直肠吸收表面积小（0.02 m2），肠腔液体量少，pH为8.0左右，吸收反不如口服迅速和规则。 因此其唯一优点是药物对上消化道的刺激性。,三、舌下给药（sublingual）： 可通颊粘膜和舌下吸收，此处血流丰富，并药物可经舌下静脉不经肝脏，直接进入体循环 特别适合口服易于破坏或首过消除明显的药物，如异丙肾上腺素片、硝酸甘

11、油片等,四、注射给药： 1.静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管，无吸收过程。,2.肌肉注射、皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 吸收方式：脂溶扩散滤过吸收快而全。,36,肌肉间隙中的毛细血管管壁的内皮细胞联接疏松，其间孔直径较大（达40） 所以肌注药物，大多均可经膜孔滤过+脂溶扩散方式直接进入血管中，故吸收迅速、完全。,脂溶扩散方式,滤过方式,五、吸入给药 (Inhalation)： 气体和挥发性药物（全麻药）可直接进入肺泡肺泡表面积大（100-200M2）。血流量大(肺毛细血管面积80M2 )。 吸收迅速,六

12、、经皮给药 (Transdermal) 传统认为：只有脂溶性极强的药物才可通过皮肤进入血液（如有机磷农药中毒） 但经剂改，药物中加入促皮吸收剂（如氮酮(azone) 二甲基亚砜、月桂酸等）制成贴皮剂或软膏后，不少药物都可经皮吸收，达到局部或全身疗效。 如硝苯地平、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油的缓释贴皮剂；后者用于预防心绞痛发作，每日只需贴皮一次,药物体内过程 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion),2. 分布(distribution ),药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程,基本规律,不均匀分布：

13、分布是具有选择性的（碘集中分布于甲状腺，甘露醇集中分布于血浆）再分布：血流量大 血流量小（硫喷妥钠）动态平衡：给药后一段时间，血循环和组织器官中药物浓度达到相对稳定,药物在血浆中存在的方式,1. 游离型：可以被转运，发挥 药理活性2. 结合型： 酸性药物多与白蛋白结合；碱性药物多与1酸性糖蛋白结合；少数药物与球蛋白结合。,药物的体内过程 分布,药物与血浆蛋白结合有以下特点： 差异性：不同药物结合率差异很大。 暂时失活和暂时贮存：一旦药物与血浆蛋白结合后，分子增大，不能再透出血管到达靶器官和代谢和排泄器官，故暂时失活和暂时贮存。 可逆性：药物与血浆蛋白的结合是疏松的、可逆的，当血液中游离药物减少

14、时，结合型药物又可转化为游离型，透出血管，恢复其药理活性。 饱和性及竞争性： 血浆蛋白总量和结合能力有限，饱和性。 药物与血浆蛋白的结合又是非特异性的，当同时使用两种或两种以上的药物时，可相互竞争结合。,竞争性： 如抗凝药双香豆素(结合率为99)与保泰松(结合率为98)同时使用时，将导致抗凝过度，发生出血倾向。 药物也可和内源性代谢物竞争：如磺胺类药物置换胆红素与血浆蛋白结合，可导致新生儿核黄疸症的发生。, 有利于药物的继续吸收，影响被动转运，但不影响主动转运： 药物与血浆蛋白结合，使游离型药物减少，膜两侧浓度差加大，促使药物从组织中吸收进入血液,1. 药物与血浆蛋白的结合率2. 局部器官血流

15、量与再分布 * 以肝最多，肾、脑、心血流量次之 * 再分布（如硫贲妥钠)3组织亲和力 * 碘甲状腺, 锑剂肝肾, 四环素骨,牙 * 分布在脂肪等无生理活性组织为贮存,影响药物分布的因素：,4. 体液pH与药物pKa(胞内pH7,胞外pH7.4) 弱酸性药在胞外解离多，无法跨膜转运至胞内，故主要分布在胞外弱碱性药在胞外解离少，可跨膜转运至胞内，在胞内解离增加，无法跨膜转运至胞外，故主要分布在胞内碱化血液，弱酸性药从组织血，经肾排出5体内屏障,血脑屏障： (Blood-brain barrier, BBB),血浆-脑细胞外液、脑脊液间的屏障。 它们对大多数药物的通过具有真正重要屏障作用。,图3-6

16、 血脑屏障示意图,血脑屏障 Blood-brain barrier, BBB,由毛细血管壁和N胶质细胞构成，间隙很小，一般药物很难通过膜孔转运,BBB 特点 大多数药物都很难通过。 中枢作用好的药物，脂溶度一般较高。 有可变性：炎症时通透性（如大剂量青霉素治流脑）。 也存在有载体转运，如葡萄糖的进入,胎盘屏障 （Placental barrier）,是指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。它能将母体与胎儿的血液分开 但对药物而言，通透性和一般毛细血管没有明显的区别，大多数药物都可自由通透 致畸、胎儿毒性！,药物体内过程 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Met

17、abolism) 排泄 (Excretion),3. 代谢(生物转化)（Metabolism ）,药物在体内主要是肝脏内经过酶的作用发生化学结构的改变而形成一系列代谢产物的过程,主要步骤： 相 氧化（oxidation）、还原（reduction）、水解（hydrolysis），使药物分子结构中引入或暴露出极性基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH) 相 结合（conjugation），药物分子结构中的极性基团与体内葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸等成分共价结合，生成易溶于水且极性高的代谢物排出体外,转化的结果： 1）失活: 使药理活性下降或消失，使极性增加易于排出，是药物从机体消除的方式之一 2

18、）活化: a. 前体激活：如无活性的前体物质 L-左旋多巴转化为具有活性的多巴胺 b. 代谢激活：母体和转化物均有活性，如地西泮去甲地西泮奥沙西泮 都是有活性的,酶系统1）专一性酶 * 有一定的专一性 如乙酰胆碱酶、单胺氧化酶等2）非专一性酶 肝药酶：为肝微粒体混合功能酶系统，主要的酶为P450（细胞色素P450 ）,肝药酶特点：（1）个体差异大 遗传因素，年龄，营养状态，机体功能状态，疾病（2）有饱和性 经相同途径代谢的药物相互竞争，相互抑制（3）专一性差（4）肝药酶可被药物诱导或抑制： 诱导剂：苯妥英钠、巴比妥类、水合氯醛、利福平； 抑制剂：氯霉素、异烟肼、保泰松等；,联合用药时应注意事项

19、： * 肝药酶诱导（酶促）使合用的药浓度，疗效 如：苯巴比妥双香豆素血浓 * 肝药酶抑制（酶抑）使合用的药浓度，中毒 如：氯霉素苯妥英钠血浓，毒性 * 导致药物耐受性（自身诱导）,药物体内过程 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion),4.排泄(Excretion）,途径肾脏（主要） 消化道 (肝肠循环)肺 腺体(唾液腺、泪腺、乳腺、汗腺等),药物及代谢产物经机体的排泄 器官或分泌器官排出体外的过程,一、肾小球滤过,肾小球毛细血管网的基底膜通透性大绝大多数游离型药物和代谢物可滤过进入肾小管结合型药物、大分子

20、物质（2万）、血细胞成分不能滤过,二、肾小管分泌,主动转运，将药物从血浆中分泌入肾小管竞争性抑制：如丙磺舒可抑制青霉素的分泌，导致青霉素血药浓度增高，疗效增强,三、肾小管重吸收,脂溶性大，非解离型药物和代谢产物在远曲小管上皮细胞以简单扩散方式进行重吸收，进入血液尿液的PH改变可影响药物在肾小管中的重吸收尿液酸性增加时，碱性药物解离增加，重吸收减少尿液碱性增加时，酸性药物解离增加，重吸收减少,肠肝循环,有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌至胆汁，随后排泄到小肠水解，游离型药物又可经肠黏膜上皮细胞吸收，由门静脉重新进入体循环，这种在小肠、肝、胆汁间的循环称肠肝循环（肝肠循环）意义：使某些药物（

21、地高辛、地西泮）的作用时间和半衰期明显延长,其他排泄途径,乳汁排泄 乳汁呈酸性，故碱性药物在乳汁中浓度高于血浆浓度,药物的代谢、排泄又称为消除,70,药动学定义 Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律。,药物体内处置 (Disposition),吸收 (Absorption),分布 (Distribution),代谢 (Metabolism),排泄 (Excretion),第三节 房室模型,药物应用后，吸收、分布、代谢、排泄是同时进行的，为了使复杂的生物系统简化从而能定量分析药物在体内的动态过程，人们提出了房室模型的概念 房室模型（compartment model）：为反映

22、药物分布状况的假设空间，是将机体视为一个系统，系统内部按动力学特点分若干房室，只要体内某些部位摄取或消除药物速率相似的组织器官均可划为同一房室，其划分与解剖学部位或生理功能无关,72,一室模型 药物在进入体内瞬时，血中浓度和全身各组织器官的浓度基本达到平衡 。,二室模型 药物在进入体后，某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，叫中央室；而在另一些部位的转运则有另一速率过程，叫外周室。,图3-10 一室及二室模型浓度-时间曲线图及示意图,药量-时间关系：血药浓度随时间变化的过程。一、一次给药的时间-药物浓度曲线 ：以时间为横坐标，血药浓度为纵坐标，绘制出一条反映血药浓度随时间动态变化的曲线,

23、第五节 体内药物的药量-时间关系,时量曲线及曲线下面积（AUC),Area under curve (AUC) 曲线下面积 AUC是血药浓度随时间变化的积分值，与吸收进入体循环的药量呈正比,可代表被吸收到体内的总药量,P17,血药浓度mg/l,血管外一次给药的药时曲线,二、多次给药的时间-药物浓度曲线,药时曲线开始呈峰值与谷值交替组成的锯齿形上升，然后逐渐趋于平稳 稳态血药浓度（steady-state concentration,Css） 在临床治疗中多数药物是通过重复给药来达到有效治疗浓度，并维持在一定水平，此时给药速度和消除速度达到平衡，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血药浓度

24、称为稳态浓度 应使Css维持在最低中毒浓度（MTC）与最低有效浓度（MEC）之间（安全范围）,多次给药 Constant repeated administration of drugs,稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围: MTCCssMEC,Css-max MEC,需4-5 half-life,第六节 药物代谢动力学重要参数,半衰期清除率表观分布容积生物利用度,半衰期（Half-life, T1/2）,定义：指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度。,意义： 药物分类的依据:

25、超短效：t1/21h，短效：14 h，中效：48 h，长效为824 h，超长效为24 h 确定给药间隔时间 预测药物达到稳态血药浓度和基本消除的时间,P19,清除率（clearance，CL）,定义：机体单位时间内清除药物的血浆容积，也就是指单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净。又称血浆清除率是体内肝肾和其他所有消除器官清除药物的总和，如果仅计算某一器官在单位时间内能将多少容积血浆中药物清除，则为该器官的清除率，如CL肝脏计算公式： CL = A/AUC CL=CL肾脏CL肝脏CL其它意义：反映肝肾功能,P20,表观分布容积 （apparent volume of distribution

26、, Vd),定义：指在药物充分均匀分布的假设前提下，按血药浓度C0推算体内全部药物A在理论上应占有的体液容积。设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。 体内药物总量和血浆药物浓度之比 Vd =A / C0意义：估算欲产生期望药物浓度所需理论上的给药剂量推测药物在体内分布情况:,P21,70kg正常人： Vd 5L 表示药物大部分分布于血浆。 Vd 1020L 则分布于全身体液。 Vd 45L 则表示药物巳分布到了组织器官中 Vd 100 则表示药物肯定集中分布至某个器官内（如碘集中于甲状腺）或更大范围组织内分布（如骨髂、肌肉或脂肪等组织中）,血浆

27、5L 细胞间液10L 细胞内液30L,Vd的含义：,生物利用度（Bioavailability）,定义：经任何途径给予一定剂量药物后到达全身血循环内药物的百分数。与药物到达全身血循环内的相对量和速度相关。,2. 吸收速度： 比较到达Tmax 的时间,绝对生物利用度：,1. 吸收相对量,相对生物利用度：,计算：F=A(吸收入血的量）/D(给药量）*100%,P21,同一受试人群口服0.5mg 地高辛（digoxin）,A制药公司产品,B制药公司生产的两批产品,意义：1、评价药物吸收程度； 绝对生物利用度用来评价同一种药物不同给药途径的吸收程度； 相对生物利用度用来评价不同厂家同一制剂或同一厂家的

28、不同批号药品间的吸收情况是否相近或等同。2、是评价药物制剂质量的一个重要指标,第四节 药物消除动力学,药物的消除（elimination）指药物进入血液循环后进行代谢和排泄，其血药浓度不断衰减的过程药物消除的规律： dC/dt = -keCn n=1，一级消除动力学（first-order kinetics）n=0，零级消除动力学（zero-order kinetics）,一、零级消除动力学,dC/dt = -k0,Ct=-k0t+C0,t=(C0-Ct)/k0,t1/2=0.5C0/ k0,t1/2不是常数,时量曲线纵坐标为浓度时即为直线,dC/dt = -kCn,恒量消除,二、一级消除动力

29、学,dC / dt = -keC恒比消除Ct = C0 e-ket,lgCt = -ke/2.303 t+lgC0纵坐标为对数浓度时其时效关系曲线为直线,t=lgC0/Ct 2.303/ke,t1/2 = 0.693 / ke,t1/2为常数,一级消除动力学,公式：dC/dt = -keC 消除特点：恒比消除 时量曲线： 普通坐标：曲线 对数剂量：直线 半衰期：固定不变 t1/2 = 0.693 / ke Css: 约需45个半衰期 此时机体代谢能力 给药量,零级消除动力学,dC/dt = -ko 恒量消除 直线 曲线 不恒定 t1/2 = 0.5C0 / k0 不存在CSS 药物量 机体代谢

30、能力,稳态血药浓度(Css),Css: 按照一级动力学规律消除的药物, 在恒速恒量给药时,约经4-5个半衰期,此时消除速度与给药速度基本相等,体内药物总量基本不再增加而达到稳定状态,此时血药浓度即为Css.,Css的特点,思考:改变每次给药剂量改变给药时间间隔,?, Css的高低取决于每次给药的剂量及给药间隔，曲线波动的大小（峰浓度与谷浓度之差）与给药间隔时间有关, 静脉恒速滴注时量曲线平滑上升达Css；分次给药可使Css随吸收、分布、和消除的过程有明显的上下波动。 不论恒滴还是分次给药，在达到Css后，如中途改变给药速度或给药量，则需再经5个t1/2才能达到新的Css。,三、混合消除动力学,

31、符合米-曼式方程:,给药剂量远小于机体的代谢能力时为一级动力学,给药剂量远大于机体的代谢能力时为零级动力学,C:初始给药剂量Vmax: 最大消除速率Km:米氏常数,一、维持量（mainernance dose , Dm ）,多次间歇给药或静脉滴注，维持Css在一个治疗浓度范围,给药速度=CL*Css/F给药速度为药量和间隔时间的比值,第七节 药物剂量的设计和优化,二、负荷量（loading dose , DL ）,首次用药剂量加大，然后给予维持量，使稳态血药浓度提前出现,负荷量=靶浓度*Vss（平均稳态表观分布容积）/F,注意负荷过大造成药物毒性,第七节 药物剂量的设计和优化,某病人病情危急，

32、需立即达到稳态浓度以控制病情，又要照顾用药安全，应如何给药？,?,问 题,增加用药剂量,缩短给药间隔时间,首次加大剂量,Time,Plasma Drug Concentration,MTC,MEC,加大剂量,Time,Plasma Drug Concentration,MTC,MEC,缩短给药间隔时间,Time,Time,Log Concentration,三、负荷量 （Loading dose）,三、个体化治疗,药动学参数在正常人中变异很大，故制定治疗方案时需个体化,尤其治疗范围窄的药物，如强心苷、茶碱等,1. 选择靶浓度（TC）2. 参考正常值并根据病人体重、肝肾功能等因素预估病人的Vd和CL3. 根据TC, Vd, CL，F计算并给予负荷量或维持量；4. 观察病人效应并监测血药浓度 5. 根据测得浓度修正 Vd和CL如需要，根据病人反应修正靶浓度重复步骤35调整剂量以达到和维持TC,设计合理治疗方案步骤,谢谢,我可爱的崽崽,