人工合成抗菌药.ppt

1、,人工合成抗菌药,喹诺酮类药物磺胺类药物其他合成抗菌药物,一、喹诺酮类药物概述,喹诺酮类是以4-喹诺酮（或称为吡酮酸）为基本结构的人工合成药物，在N1、C3、C6、C7、C8引入不同基团可形成不同药物,喹诺酮类基本结构,C6引入氟，与DNA回旋酶亲和力提高,N1引入环丙基，对G+、衣原体、支原体作用增强,C6脱氟、C8引入二氟甲基抗菌谱扩大毒性更低,喹诺酮类药物发展史,第一代 萘啶酸（1962，已弃用）第二代 吡哌酸（1974）第三代（含“F”）1990年前上市 诺氟沙星（1979）、环丙沙星、氧氟沙星1990年后上市 左氧氟沙星、洛美沙星已撤市 替马沙星 （可致肾衰、肝脑毒性）第四代 格帕沙

2、星 （心血管毒性） 曲伐沙星（肝毒，停止生产） 莫西沙星、克林沙星、加替沙星、佳诺沙星,共同特点,1、抗菌作用1）抗菌谱广G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）2）对静止期细菌有明显杀菌作用3）作用机制独特（抑制DNA回旋酶）4）PAE较长（26 h）,掌 握,2、给药途径广（口服、注射均可）3、生物利用度较高，通透性较好， 体内分布广4、不良反应较小,共同特点,掌 握,抑菌机制：1.抑制细菌DNA回旋酶，干扰DNA复制（G-）细菌直径约1-2 M，而DNA长度超过1000 M。 DNA分子需要高度扭转、形成超螺旋结构。DNA回旋酶是2个A亚基和2个B亚基组成

3、的四聚体，A亚基先将正超螺旋后链切开缺口，B亚基结合ATP并将其水解，使DNA的前链经缺口后移，A亚基再将此切口封闭，形成DNA负超螺旋。喹诺酮类药物作用于DNA回旋酶A亚基，通过抑制其切口和封口功能而阻碍细菌DNA合成，最终导致细菌死亡。,2.抑制拓扑异构酶（G+）拓扑异构酶主要负责将子代的DNA解环连，协助子代染色质分配到子代细菌。喹诺酮类抑制此酶，通过子代DNA解环连而干扰DNA复制。,喹诺酮类抗菌机制示意图,掌 握,抗菌作用（第二代）,抑菌谱窄，仅对G-菌有效对铜绿假单胞菌效果差尿中浓度高，可用于泌尿道、 消化道感染,抗菌作用（第三代）,抑菌谱扩大（广谱）G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形

4、、产气杆、淋球菌等作用强；铜绿假单胞菌（环丙、氧氟）G+菌：金葡、链球敏感分枝（环丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原体、衣原体、立克次体敏感,抗菌作用（第四代）,抗菌谱较第三代进一步扩大对厌氧菌、G+和铜绿假单胞菌活性提高有明显抗菌后效应,耐药性（存在交叉耐药，有增长趋势）,基因突变，回旋酶A亚基变异，药物与 回旋酶亲和力下降 基因突变导致细胞膜通透性 （通道蛋白的改变或缺失） norA基因高表达，主动排出机制增强常见耐药菌：铜绿假单胞菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌等,吸收：口服吸收迅速完全（诺氟沙星、环丙沙星除外） 80% 可螯合二价、三价金属阳离子，如Ca2+、Mg2+、Al3+、Zn2+等。不能

5、与含有这些离子的食品和药物同服,药动学,分布：组织穿透性好，分布广(Vd 100L)可进入骨、关节、前列腺、脑等达治疗浓度,氧氟、环丙、培氟沙星,掌 握,Vd=5L 主要分布于血浆中； Vd=1020L 分布于细胞外液； Vd40L 分布于组织器官； Vd100 高度集中于某个器官内或分布至大范围特殊 组织中（如集中分布于骨髂或脂肪）。,代谢与排泄：肝脏代谢70%原形肾排泄（氧氟、左氧、洛美沙星）胆汁排泄（培氟沙星）,药动学,临床应用,价格低廉、抗菌谱广、抗菌活性强、口服给药方便、与其他药物交叉耐药少用于各种敏感菌感染1、泌尿生殖道感染细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等首选（加替、环丙、氧

6、氟）绿脓杆菌性尿道炎首选（环丙）非特异性尿道炎、宫颈炎（混合感染）效果差,2、肠道感染 志贺菌肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒等（沙门氏菌、鼠伤寒沙门菌等）首选3、呼吸道感染 肺部及支气管感染（肺炎球菌、流感嗜血杆菌、克雷伯菌属、大肠杆菌、绿脓杆菌）替代大环内酯类治疗军团菌、支原体感染4、其他：骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤口感染化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,不良反应,少且轻微可能有胃肠反应、CNS兴奋症状、 过敏反应、软骨损害,1、胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐（发生率35%）2、中枢神经系统兴奋症状（可逆）焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（0.5%）3、过敏反应 药疹、红斑、光敏性

7、皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）4、其他 可能引起骨关节病（动物实验），可致关节痛，儿童孕妇、乳母避免用,【不良反应】,掌握,药物相互作用,抗酸药可减少其生物利用度 依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢 非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应,第三代常用药物,诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）第一个含“F”喹诺酮类F为3545%，血浓度较低主要用于肠道、尿路感染亦用于呼吸道皮肤软组织、眼科感染,环丙沙星（Ciprofloxacin）,F为60%80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低抗菌作用：对G-杆菌最强（大肠、痢疾、流感、绿脓等），对产酶淋球、耐药金葡、伤寒及TB杆菌有效，对厌氧菌不敏感

8、,环丙沙星（Ciprofloxacin）,临床应用：应用广，抗菌活性强 用于G-、耐药菌株引起的胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染二线治疗伤寒及抗TB药不良反应：诱发跟腱炎和跟腱撕裂,氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）,F比诺氟沙星高1倍，分布广肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度尿液浓度高（同左氧氟沙星）抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌），部分厌氧菌有效临床应用： 用于全身感染治疗伤寒及抗TB杆菌二线药,1、为氧氟沙星的左旋异构体，注射剂 2、抗菌谱同氧氟沙星，作用强，为氧氟的2倍 对绿脓的作用低于环丙沙星 3、不良反应少（目前此类药物中最小）,左氧氟沙星（Levoflo

9、xacin，可乐必妥）,洛美沙星（Lomefloxacin）,1、生物利用度高（90100%）2、抗菌活性同氧氟沙星3、t1/2长，有PAE4、光敏反应、跟腱毒性发生率较高,氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）,1、抗菌谱广除一般敏感菌外，对厌氧菌，支、衣原体有效2、体内抗菌活性强（氧氟、环丙）3、生物利用度高（近100%）4、t1/2长，1次/d,3个氟原子,司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）,t1/2长（17.6 h），1次/d抗菌活性及抗菌谱1）对G+菌作用强（葡萄球、链球环丙）， 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌高浓度抑制2）对支原体、衣原体强；结核分支杆菌有效,司帕沙星（

10、Sparfloxacin，司氟沙星）,临床应用1）敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌2）支原体、衣原体感染3）第二线抗TB药不良反应 光敏性皮炎,第四代喹诺酮类,莫西沙星、克林沙星,特点：1、对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟3、对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有效4、有PAE效应,磺胺类药物,一、药物发展史最早出现的人工合成抗菌药 甲氧苄啶有增效作用,二、抗菌作用与机制影响叶酸代谢,三、耐药性同类有交叉耐药 ，异类无交叉耐药,重点,【药理作用】,广谱抑菌剂对大多数G+和G-、部分放线菌及沙眼衣原体、弓形体、疟原虫等病原体均有较好的活性四无效：病毒、螺旋体、支原体、立克

11、次体（促进生长）磺胺米隆和磺胺嘧啶银盐对铜绿假单胞菌有效,掌 握,优点：1、抗菌谱较广2、有显著疗效：流脑（SD）3、使用方便（口服制剂），稳定性强,缺点：1、不良反应较多（肾损害，过敏）2、抗菌活性不高，易耐药且存在同类交叉耐药性,磺胺药和甲氧苄啶抗菌机制,抗菌机制,细菌生长繁殖过程中需要叶酸参与，对磺胺药敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸，只能利用对氨苯甲酸（PABA）、二氢蝶啶、L-谷氨酸在菌体内二氢叶酸合成酶的催化下形成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用还原成四氢叶酸。后者是一碳基团转移酶的辅酶，参与核酸的合成。磺胺药的化学结构与PABA极其相似，通过与PABA竞争性抑制二氢叶酸合

12、成酶，阻碍二氢叶酸的形成，从而影响核酸的合成，最终抑制细菌的生长繁殖。,临床使用注意, PABA对二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺药5,00015,000倍，使用磺胺药时须用足够的剂量和疗程，首剂加倍量，使血药浓度迅速达到有效抑菌浓度。 脓液及坏死组织中含有大量的PABA，可减弱磺胺药的抗菌作用，用于局部感染时应先清创排脓。 局麻药普鲁卡因体内分解产生PABA、酵母片和中药神曲内含PABA，减弱磺胺的疗效，不宜同用。,掌 握, 能利用外源性叶酸的细菌对磺胺药不敏感。 人体可直接从食物中摄取叶酸而无需自身合成，因此对人体叶酸代谢没有影响。 与甲氧苄啶合用可双重阻断细菌叶酸代谢，使抗菌活性明显增加，建

13、议与甲氧苄啶合用。,分 类,1、用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（t1/2 10 h）：磺胺异噁唑（SIZ） 4次/d 磺胺二甲嘧啶（SM2） 4次/d中效（10 - 24 h）： 磺胺嘧啶（SD） 2次/d 磺胺甲噁唑（SMZ） 2次/d长效（t1/2 24 h）：磺胺多辛（SDM） 1次/3-7d2、用于肠道感染的磺胺（难吸收）：柳氮磺吡啶（SASP）3、外用磺胺： 磺胺米隆（SML）、磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）,抗菌谱（较广，多数G+、G-菌）,敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌(腺鼠疫）次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感（SD)、

14、 伤寒（SMZ）、绿脓（SML、SD-Ag）沙眼衣原体、疟原虫无效：立克次体、螺旋体、支原体、病毒,临床应用,1、流脑 首选：SD次选：氯霉素、第三代头孢菌素2、呼吸道感染 选用中、短效，如SD，SMZ+TMP3、尿路感染 选用中、短效，如SIZ，SMZ+TMP,掌 握,4、肠道感染 溃疡性结肠炎（SASP）、肠炎、菌痢（SMZ+TMP）、伤寒（SMZ+TMP）5、外用1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤SML、SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）2） 眼部感染（沙眼） 磺胺醋酰SA6、疟疾预防 磺胺多辛SDM（防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶）,选择性：SD脑膜炎球菌SML、SD-Ag铜绿假

15、单胞菌,掌 握,不良反应,1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD多见1）多饮水（大于1.5L/d），增加尿量、减少药物浓度2）碱化尿液（NaHCO3），预防结晶尿3）老年人、肾功能不全慎用,掌 握,2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史3、造血系统：粒细胞，血小板葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶缺乏症可致溶血性贫血4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服可减轻5、神经系统：头晕、乏力,蚕豆病,红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）有遗传缺陷者在食用青鲜蚕豆或接触蚕豆花粉后皆会发生急性溶血性贫血症（蚕豆病）。有遗传缺陷的敏感红细胞，因G6PD的缺陷不能提供足够

16、的NDPH以维持还原型谷胱甘肽（GSH）的还原性（抗氧化作用），在遇到蚕豆种某种因子后更诱发了红细胞膜被氧化，产生溶血反应。G-6-PD有保护正常红细胞免遭氧化破坏的作用，新鲜蚕豆是强的氧化剂，当G-6-PD缺乏时则红细胞被破坏而致病。,甲氧苄啶（trimethoprin，TMP）,抗菌谱：与磺胺相似，较广 抗菌机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺类合用协同增效如：SD+TMP，SMZ+TMP,掌 握,临床应用：与磺胺合用，不单用（易产生耐药性）呼吸道、流脑、泌尿道、伤寒不良反应：1）大剂量、长疗程：可逆性血细胞减少，巨幼红细胞贫血（叶酸缺乏引起）2）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用,磺胺类药物与甲氧苄啶优势？, 增强抗菌作用 扩大抗菌谱 延缓耐药性产生,硝基呋喃类,呋喃坦啶/呋喃妥因（furadantin）尿药浓度高，用于尿路感染呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）难吸收（仅5%），肠炎、菌痢、溃疡病呋喃西林（furacillin）内服毒性大，仅外用。烧伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎,抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大,甲硝唑、替硝唑、尼莫唑临床应用：1. 厌氧菌感染（需氧菌无效）2. 滴虫病3. 阿米巴病4. 贾第鞭毛虫病,硝基咪唑类,首选,