民勤县人民医院骨髓纤维化.pptx

1、原发性骨髓纤维化,民勤县人民医院 赵伯元,概述,1.概述2.发病机制3.临床表现4.实验室检查5.诊断、鉴别诊断6.治疗7.预后,概述,原发性骨髓纤维化是一种造血干细胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性肿瘤,表现为不同程度的血细胞减少和/或细胞增多、外周血出现幼红、幼粒细胞、骨髓纤维化和髓外造血,常导致肝脾肿大。,PMF按疾病进展分为纤维化前期和纤维化期。特点 PMF可与其他类型MPN相互转化,晚期骨髓衰竭,少数转化为急性白血病。,病因,本病病因不明,与接触苯或电离辐射有关,某些病例呈常染色体隐性遗传趋势,发病机制,正常血细胞有的含G6PD （葡萄糖6-磷酸脱氢酶）同工酶A，有的含同工酶B.但骨髓纤维

2、化时血细胞只含有一种 G6PD 同工酶，提示骨髓纤维化时血细胞来自一个干细胞克隆。增生的血细胞引起骨髓功能紊乱时，胶原纤维与巨核细胞及血小板相接触，释放血小板衍化生长因子（ PDGF ）及转化生长因子（TGF- ） ，剌激原纤维细胞的分裂和增殖。现认为肝、脾、淋巴结内的髓外化生不是骨髓纤维化的代偿作用，而是本病特有的表现。,临床表现,一、症状本病起病缓慢，多见于40岁以上的中老年人，30%患者确诊时无临床表现。1、早期：乏力、低热、盗汗、体重减轻等代谢亢进症状，或出现腹胀、胃纳减退、左上腹或中上腹饱胀、脾大等压迫症状。,2、进展期和晚期：多数患者出现心悸、气促、出血骨痛等。巨脾引起上腹部或全腹

3、明显饱胀或肿块下坠感，合并脾周围炎或脾梗死时出现脾区持续性疼痛甚至剧痛。少数病例可因高尿酸血症并发痛风及肾结石，也有合并肝硬化者。因肝及门静脉血栓形成，可导致门静脉高压症。,二、体征 皮肤粘膜苍白，脾脏肿大，可呈巨脾，质地坚硬、表面光滑、无触痛。肝脏轻度或中度肿大，淋巴结肿大不明显。晚期可有出血、下肢浮肿等体征。,实验室和其他检查,（一）血液 贫血属正细胞正色素性，外周血有少量幼红细胞。成熟红细胞形态大小不一，常发现泪滴形红细胞，有辅助诊断价值。网织红细胞通常在 0.020.05 之间，白细胞数增多或正常，但很少超过 50 k/ul 以上，以成熟粒细胞为主，可见中幼及晚幼粒细胞，甚至出现少数原

4、粒及早幼粒细胞。约 70% 患者的中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。血尿酸增高，无 Ph 染色体。晚期血小板和白细胞减少。,血液生化,血清LDH升高,血尿酸升高,球蛋白增多,血沉增快。血、尿中组胺含量增加。,骨髓,骨髓涂片因骨质坚硬,常呈“干抽”现象。病程早期,常见骨髓有核细胞明显增生,特别是粒系和巨核系细胞,但后期增生低下,可局灶性增生。骨髓活检:是诊断PMF最重要的检查。主要病理改变以非均匀一致的纤维组织增生为主。,PMF患者治疗6个月前后骨髓组织切片免疫组织化学染色图1a:治疗前造血组织内以纤维组织增生为主,造血组织减少,可见多形巨核细胞灶及个别单圆核巨核细胞,巨核细胞CD34+染色阳性;图

5、1b:治疗后造血组织内可见散在分布之纤维母细胞,异常巨核细胞减少,部分纤维母细胞CD34+染色阳性,外周血和骨髓CD34+细胞,对于已诊断的PMF患者,如骨髓或外周血原始细胞达10%19%,免疫组化显示CD34+细胞集簇数量增多提示加速期,原始细胞20%为急性转化。,细胞遗传学和分子生物学检查,至今未发现PMF有特征性的细胞遗传学或分子生物学异常。30%的患者有克隆性染色体异常, del(13)(q12-22)或der(6)t(1;6)(q21-23;p21.3)高度提示PMF,但不能确诊PMF;其他染色体异常包括del(20q)、+1q、+9及+8等,del(7q)、del(5q)可见于接受

6、细胞毒药物治疗的患者。约50%的纤维化期PMF患者存在JAK2V617F点突变,但此突变也见于95%以上的PV及约50%的ET。,10%的PMF还可出现MPL W515FK/L突变,但此突变也可出现于ET。纤维化前期此二者突变的发生率不清楚。JAK2V617F、MPL W515FK/L突变可鉴别PMF与反应性骨髓纤维化,但不能与其他类型MPN鉴别。最近Tefferi等报道MPN的TET2突变,进一步促进了MPN的研究。,国内对原发性骨髓纤维化的诊断标准（1991）如下：,1、脾肿大；2、可有贫血，外周血涂片可出现幼粒一幼红细胞；3、骨髓穿刺多次干抽或呈增生低下；4、肝、脾、淋巴结病理检查有造血

7、灶；5、骨髓活检病理切片显示胶原及网状纤维增生。前4项中任何两项加第五项，并能排除继发性骨髓纤维化者可诊断为PMF。,2008年WHO的诊断标准：,PMF诊断必须符合所有的3个主要标准和2个次要标准主要标准巨核细胞增生及异型性表现： 伴随网硬蛋白和/或胶原纤维化;或者如无明显网硬蛋白纤维化,巨核细胞改变必须伴有特征性的粒系增生、红系常减低的骨髓明显增生,不符合WHO定义的PV、BCR-ABL1阳性的CML、MDS或其他髓系肿瘤,存在JAK2V617F或其他克隆性标记(如MPL W515K/L);或不存在克隆性标记,也无反应性骨髓纤维化的依据 。,次要标准,(外周血)幼红、幼粒细胞;血清乳酸脱氢

8、酶(LDH)水平增高;贫血;脾脏肿大。,鉴别诊断,继发性骨髓纤维化有明显病因,多见于恶性肿瘤、感染(主要是结核)和暴露于某些毒物和电离辐射后、骨髓转移癌所致者,一般病程短,脾略大,骨髓中可找到癌细胞,部分可找到原发病灶,纤维化也较局限。无JAK2V617F、MPL W515FK/L突变。,与CML、PV等其他各类MPN相鉴别,治疗,目前,PMF的治疗多为姑息性的，处于纤维化前状态的PMF患者和无症状的纤维化PMF患者生存期较长，所以治疗大多针对有症状者。仅为减轻贫血、脾大等症状,改善造血功能。一、小剂量沙利度胺和激素治疗沙利度胺50mg/d，泼尼松30mg/d，连用3个月，约60的患者有脾缩小

9、，血小板增加，白细胞减少的疗效。,二、纠正贫血 严重贫血可输红细胞。司坦唑醇等可加速幼红细胞的成熟及释放，红细胞生成素也有一定疗效。,三、羟基脲和活性维生素D3（骨化三醇，calcitriol） 当白细胞和血小板明显增多、有显著脾大而骨髓造血障碍不很明显时，可用小剂量羟基脲口服。活性维生素D3，（骨化三醇，calcitriol）被认为有抑制巨核细胞增殖、诱导髓细胞向单核巨噬细胞转化的作用。每日0.51.0g口服，个别病例有效。用时需注意测定钙、磷浓度，防止高血钙、低血磷。,四、脾切除指征有：有脾大或脾梗死引起的压迫和疼痛症状，患者难以忍受；无法控制的溶血；并发食管静脉曲张破裂出血。但是，脾切除

10、后可使肝迅速增大肝功能衰竭或血小板增多，加重血栓形成的可能，因而对脾切除应权衡利弊，慎重考虑。,五 、异基因造血干细胞移植是根治PMF的惟一方法，但相关失败率高。移植的合适对象是不良预后足以抵消移植本身的高风险患者。,预后,最近国际MF工作组制定了PMF新的预后积分系统,诊断时年龄65岁;全身症状(诊断前1年内体重减轻10%和/或不能解释的发热或明显盗汗持续1个月);Hb25k/uL;外周血原始细胞1%各积1分,分为4组:低危组:0分,中位生存期135个月;中危-1组:1分,中位生存期95个月;中危-2组:2分,中位生存期48个月;高危组:3分,中位生存期27个月。对高危组、中危-2组患者推荐异基因造血干细胞移植。,预后,病程为 1-20 年，肯定诊断后中位生存期为 5 年。本病近 20% 的患者最后演变为急性白血病。死因多为严重贫血、充血性心力衰竭、出血或反复感染、急性白血病转化、脾切除术后并发症等。,谢谢,谢谢！,