解热镇痛药和非甾体抗炎药药物化学.ppt

1、第八章解热镇痛药和非甾体抗炎药,药物化学配套光盘,背景介绍,解热镇痛药（antipyretic analgesics）系指既能使发热病人的体温降至正常，又能缓解中等程度疼痛的一类药物，其中多数兼有抗炎和抗风湿作用。 非甾体抗炎药（NSAIDs）多有解热、镇痛作用，无甾类药物的副作用，在临床上主要侧重于抗炎、抗风湿。,炎症的起因,环氧化酶,用于降温,人体的适宜体温约 37C;前列腺素(PG) 合成抑制；治标不治本，6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；,用于镇痛,氯丙嗪 阿司匹林,药物类别 抗精神病药 解热镇痛抗炎药效应 抑制体温调节 解热机制 抑制体温调节中枢 抑制PG的合成和释放 导致失灵 导

2、致调定点上移特点 1环境温度低降温 只降发热体温 1）环境温度越低，降温越显著 不降正常体温 2）可降发热、正常体温 2高温环境升温用途 人工冬眠疗法（降温） 发热,1,水杨酸类,2,苯胺类,3,吡唑酮类,副作用低,解热镇痛无消炎作用,副作用大,按结构分类,发现-早期历史,公元前15世纪，希波克拉底描述咀嚼柳树皮可以减轻疼痛,1838年，水杨酸首次从植物中提取出来,希波克拉底,发现-水杨酸,1875年水杨酸钠作为在临床上使用，胃肠刺激大,1886年水杨酸苯酯应用于临床,1853年，乙酰水杨酸被合成,Felix Hoffmann1898,1860年，法国人Kolbe 合成水杨酸,1899年，德国

3、拜仁药厂正式生产这种药品，取商品名为Aspirin,发现,解热镇痛药,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,结 构,2-乙酰氧基苯甲酸,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,水解速度：酚酯醇酯邻助作用加速水解P245,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,颜色鉴别,紫堇色,现象鉴别,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,密闭、避

4、光、干燥和阴凉处,存储条件,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,合成方法,可能引入的杂质有哪些？,水杨酸,引入特殊杂质及检查,紫堇色,引入杂质及检查,多种酯类,不溶,引入杂质,是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质，限量控制在0.003%以下。,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,体内代谢,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,体内代谢,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,药效,解热镇痛（0.3-0.4g/片/3次）炎症（3-4g/

5、片/4次）抗血栓(25-100mg/d/1次) 预防结肠癌,副作用,胃粘膜刺激，甚至胃和十二指肠溃疡（原因？）,心脑血管事件是全球首要死亡原因,2002 年全球因各种原因死亡人数对比（万人）,WHO统计数据, http:/www.who.int/en/,上医医未病之病 重在预防,美国哈佛大学的一项研究显示，采用包括阿司匹林在内的措施改善高危因素：,一级预防是减少心脑血管疾病负担的关键措施,卒中全球发生率,缺血性心脏病全球发生率,85%,75%,Majid ezzati. Lancet,2003,循证医学证据最充分的药物之一,超过 200 个大规模随机临床对照研究 参与人数超过 200 000

6、人 安全性可靠：经过 110 年临床应用验证 世界各国指南一致推荐阿司匹林用于血管事件预防,美国新闻周刊80年代封面新闻：阿司匹林，神奇的药物,全世界各国指南均推荐阿司匹林用于预防心脑血管事件,欧洲心脏病协会,美国糖尿病协会,美国医师学会,欧洲动脉粥样硬化协会,美国心脏病学会,中华医学会,美国心脏协会,欧洲高血压协会,确切的疗效,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ,2002,324:71-86,阿司匹林使严重血管事件风险下降约 1 / 4,阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约 1 / 3,阿司匹林使非致死性卒中风险下降约 1 / 4,阿司匹林

7、使血管性死亡风险下降约 1 / 6,预防心血管事件阿司匹林经济效益比最佳,10 年心血管事件风险为 10 的人群，每预防 1 例事件费用阿司匹林最低,Coronary heart disease prevention: insights from modelling incremental cost effectiveness,BMJ,327,1264,60,40,20,阿司匹林,基本降压治疗,强化降压治疗,他汀,氯吡格雷,预防一例心血管事件费用,（1000 英镑）,3.5,12.6,18.3,60.1,61.4,推动阿司匹林广泛使用，从我做起,“一天一片阿司匹林，可以提高美国人民的素质”,1

8、985年美国卫生部部长 玛格丽特.赫克勒,“我做到了，你呢？”,预防心血管事件阿司匹林经济效益比最佳,10 年心血管事件风险为 10 的人群，每预防 1 例事件费用阿司匹林最低,Coronary heart disease prevention: insights from modelling incremental cost effectiveness,BMJ,327,1264,60,40,20,阿司匹林,基本降压治疗,强化降压治疗,他汀,氯吡格雷,预防一例心血管事件费用,（1000 英镑）,3.5,12.6,18.3,60.1,61.4,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合

9、 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,羧基的修饰：成盐、酰胺、酯,赖氨匹林,贝诺酯,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,苯环的修饰,活性为阿司匹林的四倍，胃刺激性小可用于关节炎、术后疼痛、癌痛,二氟尼柳,苯胺类,发 展,非那西丁,乙酰化醚化,非那西丁,非那西汀，阿司匹林，咖啡因做成APC片,代谢,应用,来 源,1,2,3,1.对乙酰胺基酚活性物质2.对氨基苯乙醚-高铁血红蛋白3.N-羟基苯胺衍生物-肾毒性,对乙酰氨基酚,代 谢,药效和药理,N-(4-羟基苯基)乙酰胺,*溶于乙醇和热水；略溶于水；,1、弱酸

10、性2、水解性（酸/碱性）3、鉴别,特殊杂质,药典规定应检查对氨基酚HPLC （2010版）,酮与羟胺作用生成的酮肟在强酸作用下发生重排，生成取代的酰胺。这种由肟变为酰胺的重排，叫贝克曼(Backmann)重排。,Backmann重排,对乙酰氨基酚,代 谢,药效和药理,理化性质,解热镇痛作用缓和持久，无抗炎作用；抑制中枢PG前列腺素的合成，对外周PG合成的抑制弱。治疗剂量下，不良反应小；大剂量和长期使用，可导致肝、肾损伤。,泰 诺 成 分,由于阿司匹林中的羧酸基已成酯，故对胃无刺激作用，不良反应小，病人易于耐受，更适用于老人和儿童使用。,挛 药（一种特殊的前药）,拼 合 原 理,两个相同的或不同

11、的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，经体内代谢，产生以上二种具有协同作用的药物。,把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来,待进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物,以协同加强药效,降低毒副作用。,重要概念,案例: 维C银翘片是我们生活中常用的解热镇痛药物，为什么长期大量用药会导致肝功能异常？,解热镇痛药,分析 维C银翘片是由维生素C 、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏为主要成分，其中对乙酰氨基酚在体内主要与葡糖醛酸或硫酸成酯被排出体外，一小部分被氧化产生N-羟基衍生物，此物可以进一步转化成毒性大的代谢物乙酰亚胺醌，再与N-酰半胱氨酸、谷胱甘肽等物质结合，最后随尿排出。如过量服用对乙酰

12、氨基酚，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，引起肝脏损害，严重者可致昏迷甚至死亡。所以长期大量用药会导致肝功能异常。,解热镇痛药,安乃近 Metamizole Sodium,本品于稀盐酸中，加次氯酸钠，产生瞬间消失的蓝色，加热煮沸后变为黄色。本品分子中4位上的N-亚甲基磺酸钠具还原性，可被碘氧化成硫酸盐，并有甲醛的特嗅。本品与稀盐酸共热后，产生二氧化硫和甲醛的特臭。,解热镇痛药,本品用于高热症状，亦用于急性关节炎、头痛、牙痛、痛经、肌肉痛和偏头痛等。,1.阿司匹林的基本结构和性质,解热镇痛药,学习小结,羧基显酸性,酚酯结构不稳定易水解,2.阿司匹林的合成过

13、程中通常是在5060的水浴上加热进行酰化反应，注意控制好温度。 3.贝诺酯具有酯键和酰胺键，在酸性或碱性条件下易水解，生成的产物中对氨基苯酚可发生重氮化-偶合反应。 4.贝诺酯是利用前药原理，将对乙酰氨基酚上的酚羟基与阿司匹林化学结构上的羧基形成酯键。 5.对乙酰氨基酚的结构不稳定在酸性及碱性条件下可水解。,水杨酸类19世纪末：长期和大量使用有胃肠道反应或造成凝血,临床用于抗炎的药,甾类40年代:糖皮质激素，结构复杂，副作用严重,非甾类抗炎药60年代:结构简单，安全性好；吡罗昔康、双氯灭痛、萘普生/20,非甾体抗炎药,局部组织的红、肿、热、痛与炎症介质前列腺素有密切的关系。非甾体抗炎药（non

14、-steroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs）能够抑制前列腺素（PG）合成，消除前列腺素对致炎物质的增敏作用，所以具有解热、镇痛及抗炎的作用。,非甾体抗炎药,1，2-苯并噻嗪类,3，5-吡唑烷二酮类,邻氨基苯甲酸类,芳基烷酸类,发现,研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物。,安替比林,氨基比林,安乃近,流行性感冒,急性上呼吸道感染,神经痛,风湿性关节炎,呼吸内科,神经内科,风湿免疫科 咖啡因作为中枢兴奋药，能兴奋大脑皮层，提高对外界的感应性，并有收缩脑血管加强氨基比林缓解头疼的效果，协同解热镇痛作用。,安乃近,1946，瑞士科学家保泰松，酸

15、性，抗炎活性,保 泰 松,羟布宗,酮基 保泰松,-OH,羟基 保泰松,保泰松的代谢半衰期长72h,1,2,3,4,5,羟布宗,药理和药效,风湿性和类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，急性痛风(排除尿酸)胃肠反应较轻，但有水肿、过敏、粒细胞缺乏和肝肾损伤,用于轻度及中度疼痛，适用于牙科及产科等术后的疼痛、痛经、血管性头痛的防治。,其毒副作用大于阿司匹林,与其他NSAIDs相比，未见明显优点。,邻氨基苯甲酸类,芬那酸类,R1=R2=Cl,R3=CH3 甲氯芬那酸R1=R3=CH3 甲芬那酸R3=CF3 氟芬那酸R1=CI 氯芬那酸,甲氯灭酸甲灭酸氟灭酸氯灭酸,甲芬那酸,N-2，3-二甲基苯基邻氨基苯甲酸

16、,结构：,构象:,芳基乙酸类,吲哚美辛的发现,色氨酸羟化酶,色氨酸,5-羟色胺,L-芳氨酸脱羧酶,芳基 烷酸类,芳基 乙酸类,吲哚美辛,结构：,1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸,1,5,3,2,吲哚美辛,理化性质：类白色或微黄色结晶性粉末，无臭无味；溶于丙酮，不溶于水，溶于NaOH水溶液；Mp.158-162C,代谢：,50% -OH,酰胺水解,10%,-OGlu,吲哚美辛,药效：消炎镇痛-可的松6倍，保泰松的3.5倍：对炎症疼痛有显著的效果解热-强于阿斯匹林：癌症发热和其他不易控制的发热副作用大，30-50%胃肠道刺激和引起溃疡；头痛、眩晕和造血系统损害；,

17、吲哚美辛的结构改造,舒林酸,结构:,延长作用时间,顺式体（Z）,本品炽灼后，发生二氧化硫的刺激性特臭，并能使湿润的碘-淀粉试纸蓝色消褪。本品用于骨关节炎、类风湿关节炎、慢性关节炎、肩周炎、颈肩腕综合征、腱鞘炎，各种原因引起的疼痛，如痛经、牙痛、外伤和手术后疼痛以及用于轻、中度癌性疼痛。,芳基烷酸类,舒林酸 Sulindac,载体连接前药,生物前体药物,通过共价键，把活性药物（原药）与某种无毒化合物连接而形成的药物。,通常不是人为修饰，是在研究作用机制是，发现其作用是经体内酶催化代谢二产生活性物质。,概念：前药分类,吲哚美辛的结构改造,齐多美辛,结构:,双氯芬酸钠,结构:,2-(2,6-二氯苯基

18、)氨基苯乙酸钠,吲哚美辛的结构简化,双氯芬酸钠,理化性质:淡黄色结晶，无臭；易溶于水、乙醇,药效：*1974于日本上市,120个国家先后使用*抗炎、解热和镇痛；*镇痛活性为吲哚美辛6倍，阿司匹林的40倍，解热为吲的2倍，阿的350倍。用药剂量小，每次25mg，口服吸收迅速，2小时达最高血浓*副作用小,芬布芬,前药,优点：无羧基，刺激小； 选择性COX-2，副作用小,前药,萘普酮,芳基丙酸类,概述：在20世纪60年代末，研究植物生长刺激素时发现一些芳基乙酸类化合物具有消炎作用，以后对其衍生物进行研究。,芳基 烷酸类,芳基 丙酸类,4-异丁基苯乙酸,布洛芬,2-(4-异丁基苯基)丙酸,理化性质：白

19、色结晶性粉末，有异臭，无味；溶解性：溶于丙酮、乙醇、乙醚；不溶于水；结构 :S(+)R(-),结构：,布洛芬,1、药用外消旋体 :S(+)有效 ，体内可构型逆转,性质：,2、酸性(-COOH),3、羟肟酸铁反应（COOH及其衍生物）,羟肟酸铁反应：,布洛芬合成路线：,布洛芬,代谢：,-OH -COOH,代谢：异丁基氧化，1小时达峰值，广泛分布，t1/2=24h,布洛芬,代谢,布洛芬,布洛芬,药效：治疗风湿和类风湿关节炎等炎症；解热和镇痛；-为阿斯匹林的16-32倍；胃肠反应少，患者耐受性好，乐于服用；轻度消化不良，皮疹；,萘普生,结构：,(+)-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸,性质：溶解性：溶于

20、甲醇、氯仿；不溶于水；立体结构：S(+),药效：为布洛芬10倍，低于吲哚美辛,构效关系,1.羧基是抗炎的活性基团；2.有一个平面的芳香环或芳杂环；3.芳环对位或间位上可以引入另一个疏水性基团（烷基、芳环等）。芳环非共平面间位可以引入F,Cl, 活性增强。4. S构型活性强，体内可转化,1,2-苯并噻嗪类,昔康类,昔康类xicam：长效镇痛消炎药,吡罗昔康,结构：,4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物,美洛昔康,* 美洛昔康对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有较好的抗炎作用和较少的胃肠道和肾脏的副作用。,选择性的C

21、OX2抑制剂,环氧化酶,二苯基取代杂环类,选择性的COX2抑制剂,塞来昔布,（辉瑞）西乐葆,R,对COX-2选择性是COX-1的400倍,二苯基取代杂环类,罗非昔布,* 1999年墨西哥上市，2004年因心血管安全性被撤市，2005年FDA表决，可继续使用，但说明书加黑框说明，指出引起严重心血管事件的风险。,万络,导致心血管疾病的危险性,欧洲药品管理署已经确认昔布类药物有增加心血管风险的危险性，因此，缺血性心脏病或脑卒中被列为昔布类药物的禁忌症。原因：药物选择性COX-2抑制剂抑制血管内皮的前列环素的生成，使血管内的前列环素与血小板中的血栓素动态平衡失调，导致血栓素升高，促进血栓形成。,1非甾

22、体抗炎药的化学结构分类：,学习小结,邻氨基苯甲酸类,2布洛芬的药用产品多为消旋体，合成初期是由甲苯与丙烯在钠-碳（钠-氧化铝）催化下制得异丁基苯，再由异丁基苯经过一系列反应得到本品。 3吲哚美辛在空气中稳定，但遇光会逐渐分解，其水溶液pH28时较稳定。遇强酸或强碱易水解。,非甾体抗炎药,1，2-苯并噻嗪类,芳基烷酸类,3，5-吡唑烷二酮类,改善病情的抗风湿药,上述药物在风湿性关节炎的对症治疗中，在减少发炎和减轻疼痛方面十分有效，但均不能阻止慢性关节炎的病理进程。这类药物用筛选非甾体抗炎药（改善症状）的标准评价无效确有疗效，使用多年一般需连续用药三个月才有效，二线抗风湿药,金制剂：金硫丁二钠巯基

23、化合物：d-青霉胺免疫抑制剂：氯喹抗癌药：环磷酰胺、甲氨蝶呤,第三节 抗痛风药,痛风病是由于体内嘌呤代谢紊乱所致的一种疾病。临床表现主要为高尿酸血症，致使尿酸盐在关节、肾脏及结缔组织中结晶析出，从而引起痛风性关节炎及痛风性肾病和肾尿酸盐石症等肾的损害。抗痛风药根据其作用特点主要分为三大类：尿酸合成阻断剂类,尿酸排泄剂类抗痛风发作药类,尿酸合成阻断剂类,尿酸合成阻断剂类,本品与碱性碘化汞钾试液共热煮沸，放置后，产生黄色沉淀。本品常用于痛风性肾病及慢性源发性或继发性痛风，对急性痛风无效。,别嘌醇 Allopurinol,代谢拮抗学说,该药大部分通过肾小管主动分泌，易被肾小管重吸收，故竞争性的抑制肾

24、小管对尿酸的重吸收，增加尿酸的排泄量。本品为抗痛风药。主要用于慢性痛风，对急性痛风无效。,尿酸排泄剂类,丙磺舒 Probenecid,竞争性抑制青霉素和头孢菌素在肾小管的分泌，提高血药浓度，产生协同抗菌作用。,抗急性痛风药,吲哚美辛：首选秋水仙碱：抑制中性白细胞对尿酸盐结晶的吞噬,原产于欧洲和非洲的百合科植物的球茎称秋水仙，球茎中含量最高的生物碱，我国采用丽江山慈菇的球茎中提取。,别嘌醇具有弱碱性与碱性碘化汞钾试液共热煮沸，产生黄色沉淀。2. 丙磺舒含有磺酰基与氢氧化钠共热熔融后，将分解产生亚硫酸，放冷，加入数滴亚硝酸试液，再经盐酸酸化后，过滤，滤液显硫酸盐的性质反应。,抗痛风药,1.阿司匹林

25、与碳酸钠溶液共热，放冷后用稀硫酸酸化，析出的白色沉淀乙酰水杨酸 B. 醋酸 C. 水杨酸 D. 水杨酸钠2.下列叙述与阿司匹林不符的是 A为解热镇痛药 B易溶于水 C微带臭酸味 D遇湿酸、碱、热均易水解失效3.区别阿司匹林和对乙酰氨基酚可用ANaOH试液 BHCL C加热后加HCL试液 D三氯化铁试液4.为1,2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药的是A布洛芬 B美洛昔康 C双氯芬酸钠 D吲哚美辛5.显酸性，但结构中不含羧基的药物是A阿司匹林 B吲哚美辛 C萘普生 D吡罗昔康,学以致用,单项选择题,1. 阿司匹林的性质与下列叙述中哪些相符 A水溶液加热后加入三氯化铁试液，显紫堇色 B在氢氧化钠或碳酸钠溶液

26、中溶解，且同时水解 C与对乙酰氨基酚生成的酯具有前药性质 D具有解热和镇痛作用，无抗炎作用 E. 加水生成黄色沉淀 2. 可与三氯化铁试液作用生成有色配合物的药物有 A对乙酰氨基酚 B水杨酸 C卡托普利 D布洛芬 E. 地高辛 3不属于芳基烷酸类非甾类抗炎药的是 A贝诺酯 B羟布宗 C美洛昔康 D布洛芬 E. 双氯芬酸钠 4.下列含有羧基的解热镇痛药及非甾体抗炎药有 A贝诺酯 B布洛芬 C吲哚美辛 D对乙酰氨基酚 E. 安乃近,学以致用,多项选择题,1长期存放后的阿司匹林为什么有醋酸臭气？2阿司匹林可否做成注射液？3为什么临床上使用的布洛芬为消旋体？4以水杨酸为主要原料合成乙酰水杨酸。,学以致用,问答题,如何采用化学方法区别对乙酰氨基酚与阿司匹林？,学以致用,实例分析,王玮瑛 唐虹,Thank You !,