肿瘤个体化治疗分子检测临床意义.ppt

1、,非,2017.4,肿瘤个体化治疗 分子检测临床意义,非小细胞肺癌个体化治疗分子检测,chapter,1,主要内容,EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义血液EGFR检测意义一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义,NSCLC从组织学到分子学分型的变革治疗前多基因检测是大势所趋,Zheng D, Wang R,et al, Oncotarget. 2016 May 21,5,EGFRmutation,ALKfusion,ROS1fusion,EGFR-TKIs,Crizotinib,中国NSCLC目前主要检测靶点,易瑞沙（吉非替尼）特罗凯（厄洛替尼）凯美纳（埃克替尼）Gilotrif

2、（阿法替尼）泰瑞沙（奥希替尼）,克唑替尼,Lindeman et al. J Mol Diagn. 2013,以EGFR为靶标的TKIs疗效显著优于化疗。,EGFR-TKIs疗效的临床研究,四大临床研究：晚期ALK阳性患者2年生存率可达55%,晚期ALK阳性NSCLC使用克唑替尼,晚期ALK阳性NSCLC未使用克唑替尼,AT Shaw, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 100412,7,Alice T. Shaw et al. N Engl J Med. 2014,PROFILE 1001-ROS1阳性I期扩大队列临床研究结果,ROS1阳性患者从克唑替尼临床研究中获

3、益,主要终点,9,多靶标同步联合检测的必要性,病人有获得多个靶向药物治疗的潜在机会医生需要为患者快速制定精准治疗方案晚期肿瘤患者可供检测组织标本常常有限,EGFRALKROS1检测的重要性已形成共识,1. Reck M, et al. Ann Oncol. 20142.Lindeman Ni, et al. J Mol Diagn. 20133.NCCN Guidelines,NSCLC,Version 4. 20174.中国晚期原发性肺癌诊治专家共识. 2016,主要内容,EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义血液EGFR检测意义血液检测背景血液检测临床研究回顾血液检测临床应用依据三 .

4、 一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义,组织靶基因检测是目前的金标准但亦存局限,15%临床样本无法取得！,12,2015十大突破技术：液体活检入选,肿瘤细胞在凋亡、坏死、外泌过程中，会释放肿瘤DNA至血液中，成为血液用于肿瘤个体化诊断的理论基础。,液体活检技术被列为肿瘤治疗领域下一个十年趋势之一。,ASCO年度报告： 2015临床肿瘤学进展,血浆cfDNA包含了完整的23对染色体的信息,Translational Oncology. 2013Nature Volume. 2013,EGFR血液检测可普及每一位患者,作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药,实现实时

5、动态监测，提高全程管理水平,指导用药,实时监测,循环而匀质的cfDNA标本，在一定程度克服异质性,匀质标本,主要内容,EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义血液EGFR检测意义血液检测背景血液检测临床研究回顾血液检测临床应用依据三 . 一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义,EGFR M-,cfDNA与肿瘤组织EGFR突变的比较,-IFUM研究,Sensitivity: 65.7%(69/105) Specificity :99.8%(546/547),ORR (%),2014.9.30：基于AZ IFUM研究中ARMS法检测的数据，EU EMA批准通过血液ctDNA检测EGFR突

6、变指导Iressa治疗,Douillard J et al. J Thorac Oncol. 2014,主要内容,EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义血液EGFR检测意义血液检测背景血液检测临床研究回顾血液检测临床应用依据三 . 一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义,非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识,中华医学杂志2015年95卷46期2015-12-08,非小细胞肺癌患者EGFR基因突变检测流程图,血浆检测EGFR的注意事项,肺癌晚期IIIB期以上病人全血量要足，至少10ml；EDTA抗凝管，禁止使用肝素抗凝管第一次离心力2000g, 是rcf，不是rpm第一次

7、取血浆时，操作不应取到白细胞层第二次取血浆时，操作不应取到底部残留物核酸洗脱体积50L,主要内容,EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义血液EGFR检测意义一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义,一代EGFR TKI获得性耐药的分子机制,EGFR-T790M突变,旁路激活 表型转化,旁路激活,继发耐药机制目前认为主要分为3大类：,1. Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012.2. Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al

8、Nature Genetics 2012.,T790M突变,表型转化,AURA3研究：T790M阳性患者 可从奥希替尼中显著获益,随机分组后，分别接受奥希替尼（80mg/d）或含铂两药方案（铂类/培美曲塞）化疗。,T.S.Mok, et al. NEJM.2016,23,EGFR TKI耐药后T790M检测已成共识,经EGFR TKI治疗后病情进展 的患者，应进行T790M检测如果不可能进行组织活检，应 考虑血浆活检,NCCN Guidelines, NSCLC, V2.2017,小结, EGFRALKROS1三基因同步联合检测已成专家共识； 血液可作为不可获得组织时的补充；血液EGFR检测

9、已被专家认同； EGFR T790M突变是继发性耐药的主要原因； 一代EGFR TKI耐药后T790M检测已成专家共识。,结直肠癌个体化治疗分子检测,chapter,2,结直肠癌-严重威胁人类健康的癌症之一,GLOBOCAN官网HE J, et al.CA Cancer J Clin. 2016 Mar-Apr;66(2):115-32.,26,结直肠癌主要治疗方式及5年生存率,27,手术治疗,化疗,放疗,靶向治疗,以手术治疗为主的综合治疗是目前比较有效的治疗手段,*SEER database OConnell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:14205

10、 US National Cancer Database Greene F et al. Ann Surg 2002;236:41621,NCCN,KRAS(Exon2-code12/13),放化疗+手术治疗,KARS/NARS所有转移性CRC患者均需检测,BRAF（突变使用抗EGFR靶药治疗不获益）,MSI：年龄小于等于70岁，或大于70岁的结直肠癌但符合Bethesda 指引标准的患者,MSI：个人结肠癌或者直肠癌史的所有患者；,无分子标记物,不断涌现新的分子标记物,NCCN结直肠癌指南Biomarker变迁,BRAF突变预后更差,MSI（MSI-H预后较好，使用5-FU不获益）,MSI：

11、所有50 岁（Lynch）II 期患者；,RAS WT患者IV期确诊时检测BRAF,转移性CRC患者同时检测RAS/BRAF,MSI：所有II期患者/转移性CRC患者,MLH1缺少患者其BRAF突变有助于排除Lynch综合征,抗EGFR靶向治疗在一线治疗中的使用“仅限于原发瘤位于左侧结肠者,28,PD-1单抗推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末线治疗,29,结直肠癌的Biomarker,CRYSTAL研究-结直肠癌基于分子亚型靶向治疗的里程碑,所有患者,首个mCRC分子标记物,KRAS (外显子 2) 野生型患者,Van Cutsem E, et al. J Clin Onc

12、ol 2011;29:20112019,30,RAS,CRYSTAL研究亚组数据再更新 -从KRAS扩展到RAS,Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2015,31,RAS,RAS全野生型,RAS任意一种突变,RAS全野生型mCRC患者是西妥昔单抗+化疗方案的最大获益人群,存在V600E BRAF突变的患者的预后较差,n engl j med 361;1 nejm.org july 2, 2009,BRAF野生,BRAF突变,BRAF野生,BRAF突变,32,BRAF,PIK3CA突变检测与Aspirin,PIK3CA 或是Aspirin药物疗效的分子靶标,33,Liao X, et al. N Engl J Med. 2012 Oct 25;367(17):1596-606.,PIK3CA,MSI-H/dMMR mCRC患者可从免疫治疗中获益,Good response of MSI-H patients to Keytruda (MSD),Le DT, et al.N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20,MSI/MMR,35,RAS/BRAF/MSI检测在结直肠癌中已成指南/共识,Thank YOU,