药物分子设计.ppt

1、药物分子设计 (Molecular drug design),是药物化学的重要组成部分，是现今研究与开发新药的主要手段和途径。,新药的研究现状：虽然有显著的进步，但研制的成功率仍很低，就世界范围内统计，平均在7000个合成化合物中，只有一个可达到开发的实用目的。,药物分子设计是种分子操作，是通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学体(Mew chemica1 entities，NCE)。因而，药物分子设计是科学合理地发现或发明新药的首要过程。,为什么成功率这么低？,1、要求新研制的药物应比临床用的已有药物的有效性和安全性更高。特别是对于难治疗的和慢性疾患的药物。,例如：心胸血管

2、病、恶性肿瘤、内分泌失调、免疫性疾病以及中枢神经系统疾病的药物，艾滋病、疯牛病和非典型肺炎的出现，严重地威胁人类的生命健康。,2、判断疗效所需的时间长，同时对毒性和安全性也要求长时间的试验观察。,这样，要求新试制的化合物在活性、适应症、毒副作用等多方面的生物学性质优于已有的药物，须从相当大基数的候选化合物中严格地挑选，以尽可能地满足上述的要求，并尽量降低人力物力的耗费。为了提高这种成功的概率，采用理性的分子设计方法是非常必要的。,例如长期慢性毒性和致癌、致畸、致突变等特殊毒理试验。,Molecular drug design,药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行,药物设计学,分子生物学结构生

3、物学,基因组生物信息学,数学统计学,药物化学有机药物化学,计算机科学计算化学,分子药理学一般药理学,研究与开发新药的化学过程：1、先导化合物的发现(1ead discovery)2、先导化合物的优化(lead optimization),先导化合物(1ead compound),或称原形物(prototype)：具有某种生物活性的结构，但未必是可实用的药物。,先导化合物可以是天然生物活性物质，或已知活性的药物或化合物结构中，提取出决定生物活性的部分结构。,一、先导化合物的产生,1、天然生物活性物质次级代谢产物,其产生的原因尚不清楚，但比较普遍的认识是，次级代谢产物是生物体为保护自己和繁衍物种而

4、产生的防御性或引诱性的物质。,例如植物产生萜类物质以模拟昆虫激素，吸引昆虫帮助授粉。,高纬度生长的植物体中黄酮和异黄酮含量较高，是为了缓解紫外线照射的损伤。,一些植物为保存自己不被食草动物吃掉，产生诸如强心苷和作用于中枢神经的生物碱，或引起呕吐、有不愉快味道等物质。,Note：植物、动物、微生物和海洋生物产生次级代谢产物是自身生长和生存所需要，并非生来为了人类防治疾病的目的。,次级代谢产物很可能因为作用的特异性不高，药代动力学性质不合理，或者毒副作用强而不能直接药用，但却是创制新药的良好先导物，只是需要改良而已。,紫杉醇,从红豆杉属植物树皮中分离得到的紫杉醇(paclitaxel)具有强效抗肿

5、瘤作用。,其作用的靶点是促进微管蛋白的聚合，并使其稳定化，从而阻止了微管蛋白在有丝分裂过程中的功能。临床用于治疗卵巢癌、乳腺癌和恶性黑素瘤，效果显著。,1963年：美国化学家Wani和Wall首次从美国西部大森林中的Pacific Yew树皮和木材中得到Paclitaxel粗提物。,1971年：通过X-射线分析活性成分:一种四环二萜类化合物，取名taxol,C47H53NO14, M=853,1992年被FDA批准上市,红豆杉 ( Taxus ),高含量紫杉醇的红豆杉适宜的生态环境：,寒冷地区：冬天-20左右，夏天20以下；林中蔽阴散生，或阴坡上避免阳光直射；富含有机质的酸性土壤，5pH7,红

6、豆杉中紫杉醇的提取,溶剂萃取：乙酸乙酯-丙酮（1;1)；色谱技术分离；膜分离；离子交换树脂,紫杉醇分子中含有6-8-6-4环系，含氧四元环对维持活性有重要作用，是个必需的药效团。,缺点：在植物体内含量低，水溶性小，生物利用度差。,结构修饰：13位侧链对于抗癌作用非常重要。,Docetaxel(多西他赛),水溶性增加，活性强于紫杉醇，且无交叉耐药，已用于临床,微管蛋白稳定剂不只限于来自植物的紫杉醇，从微生物和海洋生物中分离的E1euherobin，Epothelones, Discodermolide等化合物的作用靶点也是促进微管蛋白聚合，并使其稳定化，抑制有丝分裂。,E1euherobin,E

7、1euherobia sp.,Eleutherobin is a diterpene glycoside(二萜糖苷） initially isolated from the soft coral Eleutherobia sp. from Western Australia.,Epothelones,Sorangium cellulosum纤维堆囊菌,Discodermolide,多羟基-内酯类化合物。,Discodermia dissoluta,毒副作用,骨髓抑制、过敏反应、神经毒性、心脏毒性及消化道症状等,改进：,疏水的内腔亲水的外壁,1、环糊精包合,2、水溶性高分子支载的紫杉醇前药,聚乙

8、二醇PEG衍生物,聚甲基丙烯酸的共聚物,聚谷氨酸聚天门冬氨酸的衍生物,什么是组合化学？,2、组合化学,先导物的发现在很大程度上取决于化合物的合成和生物评价的速度，合成的数量越多，速度越快，发现的概率越大。,新药创制的策略和方法发生了重大变革也反映了这种要求：更多地发现新靶点，尽快地进行筛选，快速合成大量化合物等。,分子生物学(molecular biology)、高通量筛选(high throughput screening)和组合化学(combinatorial chemistry)以及它们的关联配合,分子生物学和基因重组技术不仅能够发现和鉴别新的靶点，而且可制备大量纯净的酶或受体蛋白，用离

9、体方法快速筛选和评价化合物活性，特别是用机器人和自动化方法在短时间内评价众多化合物的活性，即高通量筛选。高通量筛选节省了试验样品和生物学材料，而且缩短了研制周期。,组合化学的特点是在同一时刻进行相同类型的反应，制备出多样性的群集分子，形成化合物库，用这些群体化合物同时进行群集筛选。组合化学与高通量筛选相配合，形成了通过制造多样结构分子产生或优化先导化合物新途径。,组合化学的原理：起源于固相多肽合成,固相合成的特点是将反应物连接于树脂上，反应的中间体不必分离和纯化，只需用适当的溶剂洗涤以除去过剩的原料、副产物和催化剂等，最后用化学方法将目的物从树脂上切割下来。,组合合成方法：多针法、茶袋法、一粒

10、一肽法,多针法：在聚丙烯酸接枝的聚乙烯针头的表面作为反应器和载体。96个针排列在微量滴板上，针头上平行合成96个不同的寡肽。,茶袋法：将树脂分别放在数十个到数百个带孔的聚乙烯袋中，反应器类似于茶袋。,一粒一肽法：在粒状树脂上合成单一化合物。,3、以生物化学为基础发现先导化合物,一些重要的内源性物质，例如与疾病相关酶的底物或受体的配体等，是发现先导物的重要来源。,例1：5-羟色胺受体调节剂,5-羟色胺是一个神经递质，由色氨酸在体内代谢生成。主要存在于肠、脑、血小板中。临床证明脑中的5-羟色胺水平低，引起偏头痛。,5-羟色胺口服利用度低，不能药用；但可以作为先导物,对受体的选择性提高,对受体的选择

11、性更高,Sumatriptan(舒马曲坦),例2：血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂,被IIb/IIIa受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽残基Arg-G1y-Asp(RGD)。,含有或模拟RGD结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗剂，创制抗血栓药物的一个新途径。,血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb/IIIa受体结合。,蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽，是阻断IIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。,RGD,Lamifiban（拉米非班）：罗氏公司开发出新的抗血栓药物,Sibrofiban（西普非班）：Merck公司开发的新药,4、基于药物代谢发现先导

12、化合物,有些药物经代谢后活性反而提高，即发生代谢活化。以生物转化生成更强药理作用的代谢产物，可以作为先导化合物，也可直接作为药物。,例如：催眠药三氯乙醇磷酸酯钠,催眠药水合氯醛在体内被代谢还原，生成三氯乙醇及其葡萄糖酸共轭体。,三氯乙醇具有更强的镇静作用。后来研制出新的催眠药三氯乙醇磷酸酯钠，即三氯福司。,例如：解热镇痛药对乙酰氨基酚,解热镇痛药Phenacetin(非拉西丁)在体内代谢，氧化脱乙基后，生成对乙酰氨基酚，其解热镇痛作用更强。,例如：抗抑郁药的代谢活化,抗抑郁药丙米嚎(Imipramine)在体内发生N-去甲基化,代谢成地昔帕明(Desipramine)。后者的活性更强，成为新抗

13、抑郁药。,推测：其它抗抑郁药的侧链和胺基N-去甲基化,是否也活化？,5、幸运发现先导化合物,例1：青霉素的发现,例2：苯并二氮卓的发现,苯并二氮卓(Librium)是最早的安定药，也是偶然发现的。,例3：顺铂Cisplastin的发现,1964年Rosenburg在研究电流对大肠杆菌生长的影响时，观察到大肠杆菌细胞形态变长了。,进一步研究发现是因为铂电极在电流作用下，被氧化并与氨形成铂络合物，将此释放到培养液中，该络合物与细胞发生了作用。,后来证明培养液中的络合物为顺式二氯二氨铂(顺铂)，此物引起了细胞形态学的改变。用顺铂对移植性肿瘤试验，表明有强效细胞毒作用。这一发现开辟了铂类抗肿瘤药物。,

14、例4：联苯双酯,由北五味子果实中分离的一种木质素五味子丙素，具有肝脏保护作用，可保护小鼠肝脏免受四氯化碳的损伤。,在合成这类联苯化合物中，发现中间体联苯双酯的保肝作用强于五味子丙素。,在初期确定五味子丙素的结构时，误将甲氧基和亚甲二氧基的相对位置定错，按照错误的结构合成的中间体经动物试验表明其肝脏保护作用强于五昧子丙素。从而发现了具有肝保护作用和降低转氨酶活性的联苯双酯。,二、先导化合物的优化,剖裂(dissection)拼合(association) 局部修饰(local manipulation)同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性生物电子等排,剖裂(dissec

15、tion)：分子裁剪，简化复杂结构。,例如：吗啡类镇痛药经环剖裂，优化出许多对中枢阿片 受体有激发作用的镇痛药,从古柯植物中分离的可卡因是含托品烷的苯甲酸酯，经剖裂简化得到优卡因和普鲁卡因等合成的局部麻醉药。,拼合(association),拼合的方法与剖裂相反，是将两个药物的药效团经共价键结合成单一分子，尤如孪生分子，因而拼音得到的药物称作孪药(twin drug)。,若拼合的药物是相同的分子,即经“分子重复”操作，生成相同挛药；两个不同的药物分子的拼合，生成相异孪药。,拼合操作可用不同的连结基连结，以调整两个药效团的空间距离；两个分子也可不经连结基团而直接相连，或者经重叠某些结构而键合。,

16、例如：用乙二醇将水杨酸酯化，生成水杨酰乙二醇酯,分子甲醛与两分子磺胺乙酰缩合形成缩醛样孪药,分子重复也是一种拼合,例如：血管扩张药山梨烟酯(Sorbinicate),冠脉扩张药戊四硝酯,抗胆碱药地美溴铵,抗原虫药戊烷脒Pentamidine,应当强调指出，用拼合方法设计新药比常规的设计方法困难更大，因而成功率较低。,常常是两个有效药物的拼合生成无活性的化合物。另外，拼合的两部分的活性强度的匹配也是孪药设计的难点，因而一对一的拼合往住会造成一个靶点有效另一个无效或一个靶点有效时对另一靶点超量的局而。,拼合不仅存在剂量(浓度)适配问题，而且药代动力学的要求也是不同的。,局部修饰(local man

17、ipulation),改变分子的大小、柔性-刚性的变换；,增加或减少饱和碳数的同系化合物；,链状化合物闭环或环状化合物剖裂；,引入双键或手性中心以及引入；,除去或取代有空间障碍的大体积基团；,改变分子的物理和化学性质，例如引入或去掉功能基，功能基的电子等排变换，基团位置或方向的改变；,改变分子的电荷分布或状态等。,1、同系物变换,先导物中烷基链的延长或缩短，得到高或低同系物，是最常用的设计方法。,引入甲基，特别是在氯、氧原子或芳环上取代氢原子，往往比烷基链的延长对生物活性影响更大,因为会改变氢键的形成，位阻的增加，电性的变化，构象以及代谢样式的改变，因而使药效学和药代动力学有明显的不同。,*同

18、系物的理化性质和生物活性的变化无统一规律！,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,C1,C2,C3,C4,C5,C6,H,麻醉持续时间递增,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,C1,C2,C3,C4,C5,C6,H,C7,解痉活性递增,0,200,400,1200,600,800,1400,1000,5,9,11,15,17,19,3,Chain length,PAF-acether同系物的抗凝作用,Inversion,Carbachol拟胆碱药(降眼压）,Dibutoline抗胆碱药(升眼压),Inversion,2、

19、开环或关环,环状结构使构象固定，可以推断药物的活性构象。,改变药物动力学性质，可用于设计前药,作用增强,3、引入烯键,生物活性分子中引入双键包括两方面内容： 1、在饱和链上引入双键；2、形成插烯物。,由于引入双键改变了分子的立体化学性质，分子的构型和构象发生了较大变化，因此生物活性会发生变化。,在分子链中插入乙烯基，因其“导电子性”，电荷的分布未发生重要变化。,例如甲酰基丙酮与乙酰基乙烯醇呈互变异构。乙烯插在乙酰基与-OH中间，犹如乙酰基直接与-OH相连，其酸性与乙酸相当。,插烯法则可以扩展到其他不饱和体系或芳香共轭体系。例如插入乙炔基、亚胺基、苯基、芳杂环基等。,插入不饱和基团虽然对电荷分布

20、酌影响较小，但分子长度和立体性质发生改变，还常常易发生代谢降解反应，可能导致比未插烯的原药有较强毒性作用。,都有镇痛作用，但哌替啶插烯物作用时间显著缩短,作用相似，时间缩短,例如：保泰松治疗痛风、类风湿性关节炎,都是生甜物质，即甜精,都有局部麻醉作用,4、大基团的引入、去除或置换,引入大基团会使分子与酶或受体的相互作用受阻，造成生物活性的改变。,在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位,将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用,中枢积蓄致惊,引入极性或离子性基团，可限制药物分布,5、改变基团的电性,诱导效应由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力

21、共轭效应分子中存在的共轭或p共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动,诱导效应（+I/-I）,负诱导效应的吸电子性强弱顺序,-NH3+, -NR3+, -NO2, -CN, -COOH, -COOR, -CHO, -COR, -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, -CR=CR2, -CCH,正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO-,共轭效应（+R/-R）,同时具有-R和-I的基团-NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3,同时具有+R和+I的基

22、团 -O-, -S-, -CH3, -CR3,同时具有+R和-I的基团 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR,6、生物电子等排,具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体,classical isosteres,1. Univalent atoms and groupsa. CH3 NH2 OH Fb. Cl PH2 SHc. Br i-Prd. I t-Bu2. Bivalent atoms and groupsa. -CH2- -NH- -O- -S- -

23、Se-b. -COCH2R -CONHR -CO2R -COSR,3. Trivalent atoms and groupsa. -CH= -N= b. -P= -As=4. Tetravalent atomsa. CSi b. =C= =N+= =P+=5. Ring equivalentsa. -CH=CH- -S- b. -CH= -N=c. -O- -S- -CH2- -NH-,生物电子等排体（非经典的电子等排体）：,有相似的物理及化学性质的基团或分子会产生大致相似或相关的或者相反的生物活性。分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可认为是生物电子等排体。,nonclassical isosteres,1. Hydroxy group OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)22. HalogenF Cl Br I CF3 CN N(CN)2 C(CN)33. Ether -O- -S- 4. Carbonyl group,5. Carboxylic acid group6. Thiourea7. Spacer group,8. Catechol9. Pyridine10. Hydrogen,