注射用阿替普酶说明书-最新.doc

1、1注射用阿替普酶说明书药品名称通用名： 注射用阿替普酶（注射用重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂（rt-PA） ）英文名：Alteplase for Injection (Recombinant Human Tissue Plasminogen Activator for Injection (rt-PA)汉语拼音：Zhu She Yong Atipumei性状及组成成分性状：白色至类白色冻干粉末，无嗅。本品组成成分为：活性成分：注射用阿替普酶辅料：精氨酸、磷酸、吐温 80 及注射用水。药理毒理学在大鼠和南美猴的亚急性毒理研究中，未发现其它预期之外的不良反应。致突变试验中未发现有致突变倾向。药理学

2、特性本品的活性成分是一种糖蛋白，可直接激活纤溶酶原转化为纤溶酶。当静脉给予时，本品在循环系统中表现出相对非活性状态。一旦与纤维蛋白结合后，本品被激活，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白降解，血块溶解。心肌梗死的研究在一项入选了 40，000 多例急性心肌梗死患者的研究（GUSTO）中，治疗组给予 100 毫克本品 90 分钟滴注，静脉滴注肝素辅助治疗，30 天死亡率为 6.3%；对照组予以 150 万单位链激酶 60 分钟滴注，辅以皮下或静滴肝素对比，其 30 天死亡率为 7.3%。同时本品治疗的患者溶栓后 60 分钟和 90 分钟的血管再通率高于链激酶治疗的患者，在 180 分钟及以后时

3、间的血管再通率两组没有差异。本品治疗的患者比未经溶栓治疗的患者 30 天死亡率低。与未经溶栓疗法的患者相比，本品治疗的患者总体心室功能及局部心肌壁运动功能受损较轻。一项安慰剂对照试验（LATE）表明，发病后 612 小时内给予治疗，经本品 100 毫克 3 小时治疗的患者 30 天死亡率比对照组低。对于某些出现明显心肌梗死症状的病例，发病后24 小时内的溶栓治疗也有益处。肺栓塞的研究急性大面积肺栓塞伴血流动力学不稳定的患者使用本品溶栓，可迅速缩小血栓，并降低肺动脉压。无死亡率的资料。急性缺血性脑卒中的研究在两项美国试验（NINDS A/B）中，与安慰剂相比，使用本品预后良好（无功能缺陷或轻微功

4、能缺陷）的患者比例明显增高。在两个欧洲试验和另外一个美国试验中未能证实上述发现，然而在这后三个试验中，大部分患者未能在脑卒中发作的 3 小时内接受治疗。随后的分析表明在脑卒中发作 3 小时内接受本品治疗的疗效是肯定的。尽管严重的和致命性的2颅内出血的风险增高，但与安慰剂相比，预后良好的差值为 14.9%（95% 可信区间为 8.1%至 21.7%） 。此数据无法给出关于治疗对死亡率影响的确切结论。然而总体来说，如果在卒中症状发作的 3 小时内给予本品且遵循本说明书描述的各注意事项，应用本品的收益还是大于可能的风险的。随后进行的对所有临床数据的分析显示，与症状发作 3 小时内就给予本品治疗的患者

5、相比，在症状发作 3 小时后（3 至 6 小时）才接受本品治疗的患者疗效差，而且风险增高，这导致其收益/风险比值落在原来 0-3 小时内可接受的值以外。由于本品具有纤维蛋白相对特异性，100 毫克的本品可能导致循环中纤维蛋白原在 4 小时内减少至 60%左右，但一般 24 小时后可恢复到 80%以上。 4 小时后纤溶酶原和 -2-抗纤溶酶分别减少至 20%和 35%左右，24 小时后可恢复到 80%以上。只有少数患者出现明显的较长时间的循环纤维蛋白原水平下降。药代动力学本品可从血循环中迅速清除，主要经肝脏代谢（血浆清除率 550680 毫升/分钟） 。相对血浆半衰期（T 1/2）是 45 分钟

6、。这意味着 20 分钟后，血浆中本品的含量不到最初值的 10%。周边室的残留量，其 半衰期约为 40 分钟。适应症1. 急性心肌梗死- 对于症状发生 6 小时以内的患者，采取 90 分钟加速给药法（见剂量和用法） 。- 对于症状发生 612 小时以内的患者，采取 3 小时给药法（见剂量和用法）本品已被证实可降低急性心肌梗死患者 30 天死亡率。2. 血流不稳定的急性大面积肺栓塞可能的情况下应借助客观手段明确诊断，如肺血管造影或非侵入性手段如肺扫描等。尚无证据显示对与肺栓塞相关的死亡率和晚期发病率有积极作用。3. 急性缺血性脑卒中必须预先经过恰当的影像学检查排除颅内出血之后，在急性缺血性脑卒中症

7、状发作后的 3小时内进行治疗。用法和用量应在症状发生后尽快给药。按以下指导剂量给药。无菌条件下將一小瓶爱通立干粉（10、20、或 50 毫克）用注射用水溶解为 1 毫克/毫升或2 毫克/毫升的浓度。使用爱通立 20 毫克或 50 毫克包装中的移液套管完成上述稀释工作。如果是爱通立 10 毫克，则使用注射器。爱通立规格 10 毫克 20 毫克 50 毫克加入干粉中的注射用水体积（毫升）a) 终浓度为 1 毫克/毫升 10 20 50b) 终浓度为 2 毫克/毫升 5 10 25配制好的溶液应通过静脉给药。配制的溶液可用灭菌生理盐水(0.9%)进一步稀释至 0.2 毫克3/毫升的最小浓度。1 心肌

8、梗死a) 对于在症状发生 6 小时以内的患者，采取 90 分钟加速给药法：终浓度1 毫克/毫升 2 毫克/毫升毫升 毫升15 毫克静脉推注 15 7.5随后 30 分钟持续静脉滴注 50 毫克 50 25剩余的 35 毫克 60 分钟持续静脉滴注，直至最大剂量达 100 毫克35 17.5体重在 65 公斤以下的患者，给药总剂量应按体重调整，见下表。终浓度1 毫克/毫升 2 毫克/毫升毫升 毫升15 毫克静脉推注 15 7.5毫升/公斤体重 毫升/公斤体重然后按 0.75 毫克/公斤体重的剂量持续静脉滴注 30 分钟（最大剂量 50 毫克）0.75 0.375剩余的按 0.5 毫克公斤/体重的

9、剂量持续静脉滴注 60 分钟（最大剂量 35 毫克） 。0.5 0.25b) 对于症状发生 612 小时以内的患者，采取 3 小时给药法。终浓度1 毫克/毫升 2 毫克/毫升毫升 毫升10 毫克静脉推注 10 5其后 1 小时持续静脉滴注 50 毫克 50 25毫升/30 分钟 毫升/30 分钟剩余剂量每 30 分钟静脉滴注 10 毫克，至 3 小时末滴完，最大剂量为 100 毫克10 5体重在 65 公斤以下的患者，给药总剂量不应超过 1.5 毫克公斤体重。本品最大剂量为 100 毫克。4辅助治疗：症状发生后尽快给予阿司匹林，并在心肌梗死发生后第一个月内持续给药。推荐剂量为160300 毫克

10、/天。同时给予肝素 24 小时或更长时间（加速给药法中至少应伴随给药 48 小时） 。建议在溶栓治疗前静脉注射 5000 国际单位，继之以 1000 国际单位/小时持续静脉滴注。肝素剂量应根据反复测定的 aPTT 值调整，aPTT 值应为用药前的 1.5-2.5 倍。2 肺栓塞本品 100 毫克应持续 2 小时静脉滴注。最常用的给药方法为：终浓度1 毫克/毫升 2 毫克/毫升毫升 毫升10 毫克在 12 分钟内静脉推注 10 590 毫克在随后 2 小时持续静脉滴注 90 45体重不足 65 公斤的患者，给药总剂量不应超过 1.5 毫克/公斤体重。辅助治疗：静滴本品后，当 aPPT 值低于正常

11、上限两倍时，应给予（或再次给予）肝素。静滴肝素剂量应根据 aPTT 值调整，aPTT 值应为用药前的 1.5-2.5 倍。3 急性缺血性脑卒中治疗必须由神经科医师进行（参见禁忌症和注意事项） 。推荐剂量为 0.9 毫克/公斤体重（最大剂量为 90 毫克） ，总剂量的 10%先从静脉推入，剩余剂量在随后 60 分钟持续静脉滴注。治疗应在症状发作后的 3 小时内开始。辅助治疗：在症状发生的最初 24 小时内，此治疗方案与肝素和阿司匹林合用的安全性和有效性尚未进行系统研究。在本品治疗后的 24 小时以内应避免使用阿司匹林或静脉给予肝素。若给予肝素以防治其它症状（如防止深静脉栓塞发生） ，则剂量不得超

12、过 10, 000 国际单位，并由皮下注射给药。不良反应概述使用本品后的最常见不良反应是出血，导致红细胞比积和/或血红蛋白下降。与溶栓治疗相关的出血可分成二种类型：表面出血，常为穿刺部位或血管损伤处出血。内出血，为胃肠道、泌尿生殖道、后腹膜、中枢神经系统或实质脏器出血。死亡和永久残疾的报告见于发生卒中（包括颅内出血）和其他严重出血事件的患者。以下不良反应（根据 MedDRA 系统脏器分类列表）是在与爱通立治疗可能有关的不良事件报告基础上获得。5以下所列不良事件的发生频率得自于一项包含 8,299 例患者的使用爱通立治疗心肌梗死的临床研究。胆固醇结晶栓塞形成的分类未见于临床试验人群，而基于自发性

13、报告数据所得。临床试验中，因肺栓塞和脑卒中（治疗时间窗：发作后 0 到 3 小时）而入选接受治疗的患者数量远少于上述因心肌梗死而入选的患者数量。因此，与来自大样本的心肌梗死研究的数据相比，那些数据缺乏明显差异可能是因样本较小所致。除了治疗脑卒中时发生的颅内出血和治疗心肌梗死时发生的再灌注后心律失常，没有医学依据能够假设爱通立在治疗肺栓塞和急性缺血性脑卒中时的副作用与其治疗心肌梗死时所发生的副作用在数量和程度上有所不同。1 很常见：10%；2 常见：1%但10%；3 不常见：0.1%但1%；4 罕见：0.01%但0.1%； 5 非常罕见：0.01% 心肌梗死适应症： 心血管系统异常1 很常见：

14、再灌注后心律失常，可能危及生命并需要常规抗心律失常治疗 心肌梗死和肺栓塞适应症： 神经系统异常3 不常见： 颅内出血 急性缺血性脑卒中适应症： 神经系统异常2 常见： 颅内出血，以症状性脑内出血为主（可多至 10%的患者） 。但并未显示整体致残率或死亡率因此上升。 心肌梗死、肺栓塞和急性缺血性脑卒中适应症： 免疫系统异常：3 不常见： 过敏样反应，通常为轻度，但在个别病例可危及生命。其表现可以是皮疹、荨麻疹、支气管痉挛、血管源性水肿、低血压、休克和其他与过敏反应有关的症状。一旦出现上述异常，应给予常规抗过敏治疗。在发生过敏样反应的患者中，有相对较大比例者同时服用血管紧张素转换酶抑制剂。目前尚不

15、知晓确定的针对爱通立的过敏反应（IgE 介导） 。在极少数病例中曾观察到一过性、低滴度爱通立抗体形成，但无法确立与之相关的临床意义。 血管异常：1 很常见： 出血2 常见： 瘀斑3 不常见： 血栓栓塞，可导致相关脏器发生相应后果4 罕见： 实质脏器出血4 罕见： 胆固醇结晶栓塞，可导致相关器官发生相应后果5 非常罕见： 眼出血 呼吸、胸部与纵隔异常：2 常见： 鼻出血6 胃肠道异常：2 常见： 出血至胃肠道管腔内、恶心、呕吐。恶心和呕吐也是心肌梗死发作时的症状。3 不常见： 腹膜后出血，牙龈出血。 肾脏与尿道异常：2 常见： 泌尿生殖道出血 全身和注射部位异常：1 很常见： 体表出血，通常发生

16、于穿刺处或血管损伤部位 未分类的不良反应1 很常见： 血压下降2 常见： 体温升高 需要手术和其他医学处理：2 常见： 需要输血关于某些严重或常见事件的其他信息在临床试验中，当根据临床常规治疗患者，亦即不行急诊左心导管插入术，则患者偶需输血。如果有潜在的出血危险尤其是脑出血，则应停止溶栓治疗。因本品的半衰期短，对凝血系统影响轻微，所以一般不必给予凝血因子。大多数出血患者，可经中断溶栓和抗凝治疗，扩容及人工压迫损伤血管来控制出血。如在出血发生的 4 小时内已使用肝素，则应考虑使用鱼精蛋白。对于少数使用保守治疗无效的患者，可输注血制品，包括冷沉淀物，新鲜冻干血浆和血小板，每次使用后应做临床及实验室

17、的再次评估。纤维蛋白原水平为 1 克/升时可输注冷沉淀物。抗纤维蛋白溶解剂可作为最后一种治疗选择。心肌梗死或肺栓塞患者可能会经历与疾病相关的其它不良事件如心力衰竭、再缺血、心绞痛、心跳停止、心源性休克、再梗塞、瓣膜功能异常（如主动脉瓣破裂）和肺栓塞。在溶栓治疗中这些不良事件也曾有报导，可能有生命危险甚至导致死亡。具有同类药理学活性物质的不良反应与其它溶栓剂相同，个别病例报导发生中枢神经系统事件（如惊厥） ，这些事件通常与发生的缺血性或出血性脑血管事件有关。禁忌症本品不可用于有高危出血倾向者，如： 已知出血体质 口服抗凝血药，如华法令 目前或近期有严重的或危险的出血 已知有颅内出血史或疑有颅内出

18、血 疑有蛛网膜下腔出血或处于因动脉瘤而导致蛛网膜下腔出血状态 有中枢神经系统病变史或创伤史（如肿瘤、动脉瘤以及颅内或椎管内手术） 最近（10 天内）曾进行有创的心外按压、分娩或非压力性血管穿刺（如锁骨下或颈静脉穿刺） 严重的未得到控制的动脉高血压 细菌性心内膜炎或心包炎 急性胰腺炎7 最近 3 个月有胃肠溃疡史、食管静脉曲张、动脉瘤或动脉/静脉畸形史 出血倾向的肿瘤 严重的肝病，包括肝功能衰竭、肝硬变、门静脉高压（食管静脉曲张）及活动性肝炎 最近 3 个月内有严重的创伤或大手术治疗急性心肌梗死时的补充禁忌症：有脑卒中史。治疗急性肺栓塞时的补充禁忌症：有脑卒中史。治疗急性缺血性脑卒中时的补充禁忌

19、症：- 缺血性脑卒中症状发作已超过 3 小时尚未开始静脉滴注治疗或无法确知症状发作时间- 开始静脉滴注治疗前神经学指征不足或症状迅速改善- 经临床（NIHSS25）和/ 或影像学检查评定为严重脑卒中- 脑卒中发作时伴随癫痫发作- CT 扫描显示有颅内出血迹象- 尽管 CT 扫描未显示异常，仍怀疑蛛网膜下腔出血- 48 小时内曾使用肝素且凝血酶原时间高于实验室正常值上限- 有脑卒中史并伴有糖尿病- 近 3 个月内有脑卒中发作- 血小板计数低于 100109/L- 收缩压高于 185 毫米汞柱或舒张压高于 110 毫米汞柱，或需要强力（静脉内用药）治疗手段以控制血压- 血糖低于 2.8mmol/L

20、（50 mg/d l）或高于 22.2mmol/L（400mg/dl）儿童及老年患者用药本品不适用于 18 岁以下及 80 岁以上的急性脑卒中患者。注意事项必须有足够的监测手段才能进行溶栓/纤维蛋白溶解治疗。只有经过适当培训且有溶栓治疗经验的医生才能使用本品，并且需有适当的设备来监测使用情况。建议在备有标准复苏装置和药物的地点使用爱通立进行治疗。老年患者颅内出血的危险增加，因此，对老年患者应仔细权衡使用本品的风险及收益。到目前为此，本品用于儿童的经验还很有限。如同其他所有溶栓剂，应该慎重权衡预期治疗收益和可能出现的危险，特别是对于以下患者: 较小的近期损伤，如活组织检查、主要血管的穿刺、肌肉注

21、射及心外按压 在禁忌症中未曾提及的出血倾向 避免使用硬质导管治疗急性心肌梗死时的补充注意事项：本品的用量不应超过 100 毫克，否则颅内出血的发生率可能增高。应确保本品的剂量遵从本说明书中用法和用量的规定。本品重复用药的经验有限，使用本品一般不引起过敏反应。如发生过敏样反应，应停止滴注本品并给予相应的治疗。应该慎重权衡预期治疗收益和可能出现的危险，特别是对于收缩压高于 160 毫米汞柱的患者。8治疗急性肺栓塞时的补充注意事项：同急性心肌梗死治疗。治疗缺血性脑卒中时的补充注意事项：特别注意只有神经专科已经过培训的且有经验的医师才能进行相应治疗。特殊注意事项，收益/风险比可能下降 ：与治疗其他适应

22、症相比，本品用于急性缺血性脑卒中治疗时颅内出血的风险明显增加，因为出血主要发生在梗塞部位。需特别注意以下情况： 所有禁忌症中包括的事项以及所有可能增加出血风险的情况 微小的尚无症状的脑动脉瘤 预先经阿司匹林治疗且症状发生后没有及时给予本品治疗的患者可能有更大的脑出血的风险。在这种情况下，本品的用量不得超过 0.9 毫克/公斤体重（最大剂量 90 毫克） 。如果症状发生已超过 3 小时，则患者不得再用本品治疗（参见禁忌症） ，因为不良的收益/风险比值主要基于以下情况：- 随着时间推移，预期的阳性治疗效果会下降- 预先经阿司匹林治疗的患者其死亡率增加- 症状性出血的风险增加临床经验证明应当在治疗过

23、程中进行血压监测且需延长至 24 小时。如果收缩压超过 180 毫米汞柱或舒张压高于 105 毫米汞柱，建议进行静脉内抗高血压治疗。在有卒中史或其糖尿病未得到控制的患者，本品治疗的获益降低，但是这些患者仍然可以从治疗中受益。对于非常轻度的脑卒中患者，治疗风险超过收益（参见禁忌症） 。对于非常严重的脑卒中患者，其脑出血风险和死亡率均增高（参见禁忌症） ，不得使用本品治疗。广泛性梗塞的患者其预后不良的风险很高，包括可能出现严重出血和死亡。对这些患者，应仔细权衡收益/风险比。随着患者年龄、脑卒中严重性和血糖水平的增高，其预后良好的可能性下降而发生严重功能缺陷、死亡或脑出血的可能性增加，与治疗本身无关

24、。年龄 80 岁以上，严重脑卒中（经临床诊断或影像学诊断）及血糖基础值小于 50mg/dl 或大于 400mg/dl 的患者不得使用本品治疗（参见禁忌症） 。其它特殊注意事项缺血部位的再灌注可诱发梗塞区域的脑水肿。由于可能导致出血风险增加，在本品溶栓后的 24 小时内不得使用血小板聚集抑制剂治疗。妊娠与哺乳妇女用药妊娠和哺乳妇女使用本品的经验非常有限。对于急性的危及生命的疾病，应权衡收益与潜在危险。9静脉给予药理上的有效剂量对妊娠动物无致畸作用。每天按超过 3 毫克/公斤体重给药，可诱发家兔胚胎毒性反应（胚胎死亡、发育迟滞） 。剂量超过每日 10 毫克/公斤体重，对大鼠围产期发育或生殖参数没有

25、影响。目前尚不知晓爱通立是否能够泌入乳汁。儿童用药目前，儿童使用本品的经验还很有限。老年患者用药参见注意事项。药物相互作用在应用本品治疗前、治疗同时或治疗后 24 小时内使用香豆素类衍生物、口服抗凝剂、血小板聚集抑制剂、普通肝素、低分子肝素和其它影响凝血的药物可增加出血危险（参见禁忌症） 。同时使用血管紧张素转换酶抑制剂可能增加过敏样反应的危险。在出现如此反应的患者中，有大部分患者正在同时使用血管紧张素转换酶抑制剂的治疗。药物过量尽管本品具有相对纤维蛋白特异性，但过量后仍会出现显著的纤维蛋白原及其它凝血因子的减少。大多数情况下，停用本品治疗后，生理性再生足以补充这些因子。然而，如发生严重的出血

26、，建议输入新鲜冻干血浆或新鲜全血，如有必要可使用合成的抗纤维蛋白溶解剂。配伍禁忌配制的溶液可用灭菌生理盐水（0.9%）按 1:5 稀释。但是不能继续使用注射用水或用碳水化合物注射液如葡萄糖对配制的溶液作进一步稀释。本品不能与其它药物混合，既不能用于同一输液瓶也不能应用同一输液管道（肝素亦不可以） 。规格20 毫克包装盒内有一个含 20 毫克活性成分（干粉总重 933 毫克）的小瓶及一个内装 20 毫升注射用水的注射用小瓶。50 毫克包装盒内有一个含 50 毫克活性成分（干粉总重 2333 毫克）的小瓶及一个内装 50毫升注射用水的注射用小瓶。贮存注意事项保存于原始包装中，避光。低于 25贮存。溶液配制后，推荐立即使用。已经证实配制好的溶液能够在 28C 保持稳定 24 小时，勿冷冻。请存放于儿童伸手不及处！