1、恶性淋巴瘤分类研究进展,泰山医学院附属医院肿瘤科张本华,定义,恶性淋巴瘤(malignant lymphoma ML)是来源于淋巴网状组织与免疫关系密切的恶性肿瘤;是一组高度异质性的肿瘤;主要发生于淋巴结,也可发生淋巴系统外的器官如肺脏、肝脏、胃肠道和中枢神经系统等。,2008年新的分类,2008年WHO发布新的分类,与2001年WHO分类比较,淋巴瘤的分类更频繁复杂了。除了霍奇金淋巴瘤、组织细胞肿瘤、树突状细胞肿瘤、肥大细胞增生性疾病外,仅非霍奇金氏淋巴瘤就分为60多个类型。这对血液病理学家和肿瘤血液科临床医师来说,如何正确的诊断和治疗淋巴瘤,是一个新挑战。,分类依据,是形态学免疫组织化学分
2、子生物学,回顾淋巴瘤研究的历史,早年对非霍奇金淋巴瘤的认识和分类非常简单,基本框架为: 结节型淋巴瘤(巨滤泡性淋巴瘤) 弥漫型淋巴瘤 小细胞性(淋巴细胞性淋巴瘤) 大细胞性(淋巴母细胞瘤),霍奇金病的组织学分型(Rye会议,1966),非霍奇金淋巴瘤的组织学分类(Rappaport,1966),功能分类(Lukes 和Collins,1975),U细胞型、T细胞型、B细胞型;是依免疫学分型为基础,反映了对淋巴细胞功能及类型认识的进步;需要一定的设备和技术条件;,Kiel分类(德国,1978),低度恶性 B 细胞型淋巴瘤:淋巴细胞性,淋巴浆细胞性,生发中心母/生发中心细胞性。 T 细胞型淋巴瘤:
3、淋巴细胞性,小曲核细胞性,血管免疫母细胞淋巴结病样,区淋巴瘤,多形性小细胞性。 高度恶性 B 细胞型淋巴瘤:生发中心母细胞性,免疫母细胞性,大细胞 间变性,Burkitt淋巴瘤,淋巴母细胞性。 细胞型淋巴瘤:多形性大中型细胞性,免疫母细胞性,大细胞间变性,淋巴母细胞性。,非霍奇金淋巴瘤的国际工作分型(IWF,1982),恶性程度 病理组织学特点低度 A小淋巴细胞型(可伴浆细胞样改变) B滤泡性小裂细胞型 C滤泡性小裂细胞与大细胞混合型中度 D滤泡性大细胞型 E弥漫性小裂细胞型 F弥漫性小细胞与大细胞混合型 G弥漫性大细胞型 H免疫母细胞型高度 I淋巴母细胞型(曲折核或非曲折核) J小无裂细胞(
4、Burkitt或非Burkitt淋巴瘤)其他 毛细胞型、皮肤T细胞型、髓外浆细胞瘤、不能分型,1982年以美国NCI牵头组织欧洲和美国多位病理学和临床专家讨论研究,提出了“恶性淋巴瘤工作分型”(Woring Formulation),原意是各家分类体系很难比较其优劣,因此提出一个工作分型作为互相传译的工具。但自工作分型提出后,多数学者直接运用此一分型体系并沿用多年,对恶性淋巴瘤的统一命名和国际交流起到重大的推动作用。,“工作分型”虽然简单明了,易于掌握,但自1982年沿用十多年后,大多数学者认为它存存较大缺陷,既不能阐明细胞的来源(源自B细胞或T细胞),又不能涵盖许多临床所见的病例。因此,以欧
5、洲和美国专家为主(实际上也有少数亚洲学者参加)经过大系列病例研究和讨论,于1997年发表了“欧美改良分型”或称REAL分型(Revised European and American Lymphoma classification)。经过几年的临床试用趋于成熟后,于2001年由WHO发布了淋巴瘤2001年分型。,“欧美改良分型”(REAL分型,1997),惰性淋巴瘤(低危)滤泡性淋巴瘤(I、II级中危III级)结外边缘区B细胞淋巴瘤MALTomaB慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤结内边缘区B细胞淋巴瘤淋巴浆细胞性淋巴瘤侵袭性淋巴瘤(中危)弥漫性大B淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤纵隔大B
6、细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤高度侵袭性淋巴瘤(高危)Burkitts 淋巴瘤前T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤其他淋巴瘤,REAL分型开始发布时,由于远比工作分型复杂,而且种类显著增多(非霍奇金淋巴瘤约30多种类型),曾遭到不少临床医师的质疑或反对,认为如此复杂的分类,其可行性值得怀疑。至2001WHO正式发布时,特别是迄今经过约10年的临床应用实践,证明此分型系结合临床、形态学、表型和基因学特征,其所列的各个类型的确属于独特的不同疾病实体,各有其独特的临床规律并基本上有利于指导治疗,故已得到普遍的接受。,WHO 2008分型在2001年分型的基础上更加复杂化,类别几乎又翻了 番,应如们解读?临床可
7、行性如何?是否能得到病理学家和临床医师的认可? 综观WHO2008分类,虽然类型几乎翻番,但整体上仍分为B细胞肿瘤、T细胞肿瘤和NK细胞肿瘤三大类。但在各类别中,又增加了许多亚型或变异型。以临床最常见的弥漫大B绑胞淋巴瘤来说,WHO2008分类又分出以下亚型:,原发于纵隔的弥漫大B细胞淋巴瘤 血管内弥漫大B细胞淋巴瘤 富含T细胞的弥漫大B细胞淋巴瘤 EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤 渗出性弥漫大B细胞淋巴溜 原发性表皮弥漫大B细胞淋巴瘤 中枢神经原发性弥漫大B细胞淋巴瘤 慢性炎症相关弥漫大B细胞淋巴瘤 未分型B细胞淋巴瘤(向于弥漫大B型与Bukitt型之间) 等等。,如此复杂分型的可行性及合理性
8、,也像REAL分型一样,应通过临床应用实践的检验。最为关键的是,这些众多的亚型或变异型,究竟仅仅是病理医师在诊断中发现的形态学变异,还是确有各自不同发展规律和治疗反应的Disease Entity。如果确属不同的Disease Entity,则不论多么繁复,分别列型就确有其必要。不同亚型是否属于不同的Disease Entity,最终决定于各亚型是否具有不同的基因异常。,目前初步研究认为,弥漫大B淋巴瘤(DLBCL)确实具有基因异质性。高达50%的DLBCL存在染色体易位,这些染色体易位可能各不相同。不同的体细胞基因突变可产生不同的融合基因。例如:原发于纵隔的DLBCL往往具有特异性的基因异常
9、,如含有JAK2(9q16)和REL(2p16)位点的9q及2p染色体异常。目前对淋巴瘤的基因谱和分子信号研究还很不充分。可以预期,通过对淋巴瘤深入的基因组学研究,将为其亚型分类作出更清晰的了解。,WHO2008分类极可能确实反映了淋巴瘤不同的基因异常而区分的复杂分类。我们应该积极学习该新的分类体系,并积累资料,逐渐了解各不同型别的临床发展规律,为淋巴瘤的个体化治疗,从而提高总体疗效而努力探索。 我国淋巴瘤的另一特点,是T细胞淋巴瘤及NK细胞淋巴瘤所占比例高于西方同家,因此,对T细胞和NK细胞淋巴瘤的诊断与治疗应有更多的关注。过去,对T/NT细胞淋巴瘤的诊治缺乏经验,在NCCN的Guideli
10、ne中全为空白,去年开始,已列入T细胞淋巴瘤的临床指南。本专辑主要讲解了B细胞淋巴瘤及相关疾病的治疗进展。读者在本专辑讨论的内容外,也应该关注T/NK细胞的研究进展。,2001年WHO淋巴瘤分类非霍奇金恶性淋巴瘤(NHL),B细胞淋巴瘤1、前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(ALL/LBL) 2、B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL) 3、B-前淋巴细胞白血病(B-PLL) 4、淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL) 5、脾边缘区B细胞淋巴瘤,+/- 绒毛状淋巴细胞(SMZL) 6、毛细胞白血病(HCL),7、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤(PCM/PCL) 8、MALT型节外边缘区B 细胞淋巴瘤
11、(MALT-MZL) 9、淋巴结边缘区B 细胞淋巴瘤,+/- 单核细胞样B 细胞(MZL)10、滤泡淋巴瘤(FL)11、套细胞淋巴瘤(MCL)12、弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL)13、伯基特淋巴瘤(BL),T/NK细胞淋巴瘤1、前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(T-ALL/T-LBL)2、母细胞性NK细胞淋巴瘤3、慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤(T-CLL/T-PLL)4、颗粒淋巴细胞白血病(T-LGL)5、侵袭性NK细胞白血病(ANKCL)6、成人T细胞淋巴瘤/白血病(ATCL/L)7、节外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型(NK/TCL),8、肠病型T细胞淋巴瘤(ITCL)9、肝脾T细胞淋巴瘤10、皮
12、下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11、菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS)12、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞, 原发性皮肤型13、周围T细胞淋巴瘤(PTL)14、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)15、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL), T和非T非B细胞, 原发性全身型,霍奇金淋巴瘤(HL)分类1、结节性淋巴细胞为主HL2、经典型霍奇金淋巴瘤(1)、淋巴细胞为主型(LP)(2)、结节硬化型(NS)(3)、混合细胞型(MC)(4)、淋巴细胞消减型(LD),2008年WHO淋巴瘤新分类,一、前驱肿瘤(PRECURSOR NEOPLASMS)1、母细胞性浆细胞样树状突
13、细胞肿瘤(BLASTIC PLASMACYTOID DENDRITIC CELL NEOPLASM),以前称为母细胞性NK细胞淋巴瘤。2、谱系未定的急性白血病(ACUTE LEUKEMIAS OF AMBIGUOUS LINEAGE)急性未分化白血病( Acute undifferentiated leukaemia ,AUL)混合表型急性白血病,有/无重现性遗传学异常( Mixed phenotype acute leukaemia ,MPAL) (+/- recurrent genetic abnormalities),二、前驱淋巴性肿瘤(PRECURSOR LYMPHOID NEOPLA
14、SMS)1、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,非特殊类型(B Lymphoblastic Leukaemia/Lymphoma, not otherwise specified)2、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常(B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with recurrent genetic abnormalities)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22) (q34;q11.2); BCR/ABL(B- lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(9:22) (q34;q11.2); BCR/ABL)B淋巴母
15、细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); MLL rearranged,( B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(v;11q23); MLL rearranged)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); MLL rearranged(ETV6-RUNX1), (B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(v;11q23); MLL rearranged (ETV6-RUNX1))B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体(B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with
16、hyperdiploidy)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴低二倍体(B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with hypodiploidy (Hypodiploid ALL))B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH),(B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH))B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23;p13.3); (E2A-PBX1;TCF3/PBX1),(B lymphoblastic leukaemia/lymphom
17、a with t(1;19)(q23;p13.3); (E2A-PBX1;TCF3/PBX1)) 3、T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(T-lymphoblastic leukaemia/lymphoma),三、成熟B细胞淋巴瘤1、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤2、B-前淋巴细胞性白血病3、脾边缘带淋巴瘤4、毛细胞白血病5、脾淋巴瘤/白血病,不能分类6、淋巴浆细胞淋巴瘤7、重链病8、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤,9、结外粘膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤)10、原发皮肤滤泡中心淋巴瘤11、滤泡性淋巴瘤 胃肠道滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 “原位”滤泡性淋巴瘤12、结内边缘带B
18、细胞淋巴瘤13、套细胞淋巴瘤,14、弥漫大B细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤,非特殊类型 T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤 老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤 慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤 脓胸相关淋巴瘤 慢性骨髓炎相关淋巴瘤 植入物相关淋巴瘤 原发中枢神经弥漫大B细胞淋巴瘤 淋巴瘤样肉芽肿 原发纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 原发皮肤大B细胞淋巴瘤,腿型 浆母细胞性淋巴瘤 原发渗漏性淋巴瘤 ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤 起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤,15、伯基特淋巴瘤16、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋
19、巴瘤17、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤,四、成熟T/NK细胞淋巴瘤1、T前淋巴细胞白血病2、T大颗粒淋巴细胞白血病3、慢性NK细胞淋巴增殖性疾患4、侵袭性NK细胞白血病5、成人T细胞白血病/淋巴瘤6、EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患(儿童) 儿童系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病(与慢性活动性EBV感染相关) 种痘水疱病样淋巴瘤,7、结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型8、肠病相关T细胞淋巴瘤9、肝脾T细胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11、蕈样霉菌病12、赛塞里综合征13、原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤14、原发皮肤侵袭性嗜表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤1
20、5、原发皮肤gamma/deltaT细胞淋巴瘤16、原发皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤17、外周T细胞淋巴瘤,非特殊类型18、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤19、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤20、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤,五、霍奇金淋巴瘤1、结节性淋巴细胞为主淋巴瘤2、经典霍奇金淋巴瘤 结节硬化型 淋巴丰富型 混合细胞型 淋巴细胞消减型,Ann Arborcolswolds分期,分期 侵犯范围 I 病变涉及一个淋巴结区(1)或一个淋巴组织(如脾、胸腺、咽淋巴环)或一个淋巴结外部位(IE) II 病变涉及膈肌一侧的二个或更多的淋巴结区(II)(如纵隔是一个部位,肺门淋巴结如果双侧受侵 是两个部位);涉及的解剖部位数目应探明(如II 2) III 病变涉及膈肌两侧的淋巴结区(III), III 1:有或没有脾门、腹腔或门脉区淋巴结受侵 III 2:有主动脉旁、髂部、肠系膜淋巴结受侵 侵犯琳巴结(s)以外的部位A:无症状 B:无其他解释的发热、盗汗、体重减轻(6个月内下降10以上) x:巨块病变 纵隔的1/3 淋巴结肿块最大直径超过10cm CS:临床分期 。Ps:病理分期 。E局限性孤立的结外病变,不包括肝和骨髓只有一个部位的病变(IE) 侵犯邻近的淋巴结(IIE或IIIE),
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