消化系统病理生理.PPT

1、消化系统病理生理学,南方医科大学病理生理教研室 刘亚伟,人体最大的腺体代谢胆汁生成解毒凝血免疫热量产生水与电解质的调节,人体内巨大的“化工厂”。,肝脏正常生理功能,糖代谢：饮食中的淀粉和糖类消化后变成葡萄糖经肠道吸收，肝脏将它合成肝糖原贮存起来；当机体需要时，肝细胞又能把肝糖原分解为葡萄糖供机体利用。蛋白质代谢：人体白蛋白唯一的合成器官；球蛋以外的球蛋白酶蛋白及血浆蛋白的生成维持及调节都要肝脏参与；氨基酸代谢如脱氨基反应尿素合成及氨的处理均在肝脏内进行。脂肪代谢：脂肪的合成和释放脂肪酸分解酮体生成与氧化胆固醇与磷脂的合成脂蛋白合成和运输等均在肝脏内进行。维生素代谢：许多维生素如A B C D和

2、K的合成与储存均与肝脏密切相关。激素代谢：肝脏参与激素的灭活。,肝脏正常生理功能代谢,胆红素的摄取结合和排泄，胆汁酸的生成和排泄都由肝脏承担。肝细胞制造分泌的胆汁，经胆管输送到胆囊，胆囊浓缩后排放入小肠，帮助脂肪的消化和吸收。,肝脏正常生理功能胆汁生成和排泄,人体代谢过程中所产生的有害废物外来的毒物毒素药物代谢和分解产物均在肝脏解毒,肝脏正常生理功能解毒,肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬系统，它能通过吞噬隔离和消除入侵和内生的各种抗原。,肝脏正常生理功能免疫功能,几乎所有的凝血因子都由肝脏制造，肝脏在人体凝血和抗凝两个系统的动态平衡中起着重要的调节作用。肝功破坏的严重程度常与凝血障碍的程度相平行，

3、临床上常见有些肝硬化患者因肝功衰竭而致出血甚至死亡。,肝脏正常生理功能凝血功能,人体血容量的调节热量的产生和水、电解质的调节。,肝脏正常生理功能其它,各种致肝损伤因素使肝细胞（肝实质细胞和枯否细胞）发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体出现黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、脑病等一系列临床综合征，称之为肝功能不全。,肝功能不全,肝功能不全的分类及病因,注意：多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障 碍，因为肝细胞具有强大再生能力。这种 能力与其重要功能相适应。,（一）感染 肝炎病毒 （二）药物 两种或两种以上药物合用时，常可出现肝脏病变。 烟肼、氟烷、醋氨酚等较受重视

4、 氨甲喋呤、四环素等可引起脂肪肝 （三）酒精 酒精在肝细胞线粒体和细胞液中被乙醇脱氢酶系统氧化为乙醛，乙醛再经乙醛脱氢酶氧化为乙酸。 酒精本身及其衍生物均能导致肝脏损伤，尤其是乙醛。 （四）遗传代谢障碍 遗传性酶缺陷所致物质代谢紊乱引起的疾病。 例：糖代谢病、脂类代谢病、氨基酸代谢病、金属元素代谢病、肝卟啉代谢病、胆红素代谢病及血浆循环蛋白酶代谢病等。 （五）免疫抑制 严重免疫抑制状态可诱发感染有HBV或HCV的患者出现肝功能衰竭,肝功能不全原因,肝功能不全的临床表现及其机制,一 物质与能量代谢障碍,（一） 低血糖症,（二）低蛋白血症,肝细胞数目减少,低蛋白血症促进肝性腹水形成,肝细胞代谢障碍

5、,（三）低钾血症,醛固酮灭活减少,长期低钾使细胞内缺钾，可导致肾小管上皮细胞发生空泡变性和功能障碍，从而促进肝性肾衰的发生。,腹水,有效循环血量减少,醛固酮分泌增多,（四）低钠血症,低钠血症可导致脑细胞水肿，中枢神经系统功能障碍,（五）能量代谢障碍,二 胆汁分泌和排泄障碍 黄疸,高胆红素血症,肝细胞内胆汁淤积症,胆红素的摄取、运载、酯化、排泄及胆汁酸的摄入、运载及排泄均由肝细胞完成。,三 凝血与纤溶障碍 出血倾向,凝血因子合成减少,凝血因子消耗增多,血循环中抗凝物质增多,原发性纤溶,血小板的量与功能异常,四 免疫功能障碍,细菌感染,肠源性内毒素血症 （intestinal endotoxeni

6、a）,1 内毒素入血增加：（1）侧枝循环建立（2）肠壁水肿,肠粘膜屏障障碍2内毒素清除减少,五 解毒功能障碍 肝性脑病,六 肝性腹水,七 肝性功能性肾衰竭,肝功能不全是一个由轻到重渐进的过程，肝功能衰竭是它的晚期阶段，在临床并发症以肝性脑病与肾功能衰竭最为严重,黄 疸 ( jaundice),一、黄疸的定义：是指血浆胆红素浓度增高所引起的皮肤、粘膜和巩膜等黄染。,分类：生理性黄疸病理性黄疸,一、分类：按发病学原因可分为：,溶血性黄疸,肝细胞性黄疸,胆汁淤积性黄疸,二、病因及发病机制,(一) 溶血性黄疸,粪便,浅柠檬黄色,皮肤,颜色加深,颜色不变,尿液,急性溶血时, 尿呈酱油色,慢性溶血 贫血和

7、脾大,全身表现:,急性溶血 高热、头痛及腰背痛， 贫血，可发生肾衰,(二) 肝细胞性黄疸,浅黄或深黄,皮肤,颜色不变或变浅,粪便,颜色加深,尿液,肝区不适 肝功能减退的表现.,全身表现:,(三) 胆汁淤积性黄疸,暗黄或黄绿,皮肤,颜色变浅,粪便,颜色加深,尿液,有皮肤瘙痒和出血倾向.,完全梗阻为白陶土色,全身表现:,肝纤维化（hepatic fibrosis）,定义：各种病因引起肝细胞发生炎症及坏死等变化，进而刺激肝脏中胶原蛋白等细胞外基质（extracellular，ECM）的合成与降解平衡失调，导致肝内纤维结缔组织异常沉积的病理过程。特点：纤维结缔组织主要在汇管区和肝小叶内广泛增生和大量沉

8、积，但尚未形成小叶内间隔。,肝硬化特点：肝纤维化持续发展，肝小叶结构改建、假小叶及结节形成。,肝纤维化机制,TGF- 和 PDGF 在肝纤维化中的作用,肝纤维化防治原则,（一）病因治疗 抗肝炎病毒（特别是乙型肝炎病毒），防治酒精中毒等。（二）抗纤维化治疗 马洛替酯、秋水仙碱、干扰素等,肝性脑病,Hepatic encepholopathy,定义: 继发于严重肝病的神经精神综合征,临床表现由轻到重：,性格行为轻微改变,肝昏迷=肝性脑病？,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,肝性脑病的发病机制,病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织并无明显特异的形态学改变,患者神经精神异常是由脑组织代谢和功能障碍所致,数

9、种假说试图揭示其奥秘,假说一 氨中毒学说ammonia intoxication hepothesis,提出依据,80%的肝昏迷患者血氨升高,肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋 白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状 及脑电图改变,中心论点,肝功能严重受损,尿素合成障碍,血氨水平升高,进入脑组织中氨增多,脑功能障碍,肝脏合成尿素的鸟氨酸循环OCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶 CPS：氨基甲酰磷酸合成酶,氨的生成与吸收增加,外源性产氨增加内源性产氨增加,肝衰时，消化吸收功能降低，肠道细菌活跃，释放的氨基酸氧化酶和尿素酶增加消化道大出血，血液蛋白产生大量的氨肝衰合并肾功能障碍引发氮质血症，胃肠道的尿素增加，

10、产氨增加,氨的清除不足,肝脏清除氨的功能减弱肾脏排氨减少氨经肌肉代谢减少,肝衰时，机体蛋白质分解代谢占优势及情绪紊乱、肌肉脑活动增强，产氨增多,鸟氨酸循环缺乏能量供应催化鸟氨酸循环的酶活力下降肠腔内的氨经门-体分流直接进 入体循环,肝功不全并碱中毒，肾排酸减少，NH3生成NH4+减少，NH3排泄减少，血氨增高,慢性肝病，肌肉组织大量消耗，肌肉代氨减弱，血氨增高,1.鸟氨酸循环障碍,2.门-体分流 氨绕过肝脏,血氨清除减少（reduction in absorption of ammonia),Liver failure肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,Liv

11、er failure肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,血 NH3,Shunting Circulation门- 体分流,Liver failure肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,Shunting Circulation门- 体分流,NH3,氨对脑的毒性作用,干扰脑细胞的能量代谢对神经细胞膜有抑制作用脑内神经递质的改变,血氨增多引起肝性脑病的机制,干扰脑的能量代谢,血氨增多引起肝性脑病的机制,细胞,对神经细胞膜的抑制作用,血氨增多引起肝性脑病的机制,对神经递质的影响,氨中毒学说的挑战,1. 20%肝昏迷患者血氨正常 部分患者血氨恢复正常后，昏

12、迷 程度无相应好转3. 暴发性肝炎患者血氨水平与临床 表现无相关性,假说二 假性神经递质学说,False neurotransmitter hepothesis,提出依据,部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性,用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速 恢复,中心论点,肝功能严重障碍,假性神经递质在网状结构神经突触部位堆积,神经冲动传递障碍,中枢神经系统功能障碍,昏迷,正常及假性神经递质,gut,liver,brain,Normal metabolism,酪胺苯乙胺,Tyraminephenylethylamine,Tyrosinephenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,单胺

13、氧化酶,Tyrosine tyraminephenylalanine phenylethylamine,Liver failure,Tyraminephenylethylanine,Tyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine,Liver Failure肝衰竭,Shunting门- 体分流,Tyraminephenylethylamine,酪胺,苯乙胺,Tyrasine tyraminephenylalamine phenylethylamine,Liver failure 肝衰竭,Shunting门- 体分流,Octopaminephenyl

14、ethanolamine,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,-羟化酶,FNT引起脑病的机制(possible mechanism leading to encephalopathy),FNT,replacingNNT（取代）,Disturbingneurotransmission神经冲动传递受阻,Encephalopathy脑病,部位？,FNT取代NNT的部位,网状结构上行激动系统,昏迷,纹状体,朴翼样震颤,脑干网状结构是维持意识的基础,大脑皮质,间脑,脑干网状结构,上行神经冲动,多次更换神经元,次级神经元,神经递质,突触,肝功能衰竭时，网状结构中的正常神经递质为假性神经递

15、质所取代，致使神经冲动传递发生障碍,次级神经元兴奋,真性神经递质,突触,次级神经元无法正常兴奋,假性神经递质竞争结合受体,突触,Nomal,Hepatic failure,假说三 血浆氨基酸失衡学说,Plasma amino acid imblance hepothesis,提出依据,肝性脑病患者支链氨基酸（BCAA）/芳香族氨基酸（AAA）较正常人显著下降(decrease from 3-3.5 to 0.6-1.2),纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到 改善,中心论点,胰岛素,胰岛素/胰高血糖素,BCAA/AAA,AAA竞争入脑增多,抑制真性神经递质生成促进假性神经递质生成,BCA

16、A,AAA,载体,血浆氨基酸失衡与肝性脑病,与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸在脑内代谢生成，并强调真性神经递质减少的作用。是假性神经递质学说的补充和发展,假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战,1. 大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷； 肝病（无脑病）患者BCAA/AAA均降低3. 部分肝性脑病患者+ BCAA，纠正失衡，脑病未见改善,假说四 GABA学说,GABA hepothesis,提出依据,实验性肝性脑病家兔外周血GABA水平增高,肝性脑病患者脑内GABA受体增加,突触后神经元,突触前神经元,兴奋,其

17、他神经毒质在肝性脑病发病中的作用,硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性,毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用,毒性的协同作用,使脑神经细胞的Na+-K+-ATP酶活性降低,高浓度的吲哚对脑细胞呼吸具有抑制作用,硫醇、酚及短链脂肪酸互相增强毒性氨与GABA的协同作用氨与氨基酸比例失衡,氨抑制GABA转氨酶，使GABA不能转变成琥珀酸半醛，及进而变为琥珀酸进入三羧酸循环，导致脑内GABA蓄积，神经中枢抑制加深,高血氨-胰高血糖素分泌增加-氨基酸糖异生-高血糖-胰岛素-增强肌肉摄取BCAA -BCAA/AAA比例下降，大量AAA入脑-肝性脑病,当前的观念,高血氨与血浆氨基酸失衡相互依赖，互为因果，共同

18、促进昏迷发生,综合学说,血氨增高,胰高血糖素胰岛素,谷氨酰胺,GABA 转 氨酶活性,促进AAA进入脑内,氨基酸失衡,FNT、5-HT正常递质,脑内GABA,+谷氨酸,由此看出，以上几种学说是通过氨的代谢、转化而联系在一起的，相互依赖，互为因果，共同促进肝昏迷的发生。另外，对于不同类型的肝性脑病应作动态的观察与分析，研究其发生发展规律，制定出相应的治疗措施，这是治疗肝性脑病的关键所在。,肝性脑病的发病基础与诱发因素,发病基础：,血脑屏障通透性改变,肝性脑病的发病基础与诱发因素,机体氮平衡改变,酸碱失衡,低氧、低血流酸中毒，使血脑屏障通透性改变碱中毒时，肾排氨减少，使氨在体内蓄积,正氮平衡-AA

19、A利用增加,负氮平衡-AAA水平增加 内源性氨生成增多,发病基础：,肝性脑病的发病基础与诱发因素,诱发因素:,消化道出血利尿剂使用不当镇静剂和麻醉剂使用不当感染其他：,过量蛋白饮食肾功能衰竭便秘腹泻手术创伤及麻醉,肝性脑病的防治原则,基础治疗（保持热量平衡，水、电解质及酸碱平衡）净化肠道，抑制毒素的生成与吸收纠正血浆氨基酸失衡清除血中和脑内的毒性物质，促进肝功能的会恢复及肝细胞的再生对症治疗,肝肾综合征,(Hepatorenal syndrome),是指肝硬化患者在失代偿期所发生的功能性肾功能衰竭及重症肝炎所伴随的急性肾小管坏死。,肝肾综合征(hepatorenal syndrome),一、肝

20、肾综合征的类型(Classification of hepatorenal syndrome),(一) 肝性功能性肾衰竭 (Hepatic functional renal failure),患者肾脏无器质性病变，但肾血流量明显减少，肾小球滤过率降低，而肾小管功能正常。,(二)肝性器质性肾衰竭(Hepatic parenchymal renal failure),器质性肾衰竭的主要病理变化是肾小管坏死。主要与肠源性内毒素血症和大出血有关。,二、肝性功能性肾衰竭的发病机制 (Mechanisms of hepatic functional renal failure),肝硬变患者在失代偿期发生的

21、少尿是功能性的,(一) 肾素-血管紧张素系统兴奋 (Excitement of renin- angiotension system),肾血流量减少,肾血管收缩,少尿,(二)交感-肾上腺髓质系统兴奋 (Excitement of sympathetic nervous-adrenal medulla system),交感-肾上腺髓质系统兴奋,水钠潴留,(三) 前列腺素合成不足(Diminished synthesis of prostaglandin),前列腺素合成酶抑制剂,(四)内毒素血症(Endotoxemia),(五) 假性神经递质蓄积 (Accumulation of false neurotransmitter),假性神经递质,复习思考题,肝性脑病的概念。肝性脑病各学说的主要内容。肝性脑病的发病基础和诱发因素有哪些？,