崇义人民药剂科课件.ppt

1、1,药物的本质特征及其对临床疗效的影响,江西南华医药有限公司 南华-辉瑞 陈功连 18270634418,概述从研发角度认识药物的本质从药物PK/PD角度认识药物的本质从临床疗效角度认识药物的本质,目录,概述从研发角度认识药物的本质从药物PK/PD角度认识药物的本质从临床疗效角度认识药物的本质,目录,药物专属特性,时效性,特殊商品,合格不合格,福利性,专业性,双刃剑,多样性,生命攸关,CFDA：左氧氟沙星757个批文,在我国CFDA网站数据查询系统检索国产氨氯地平批号数量多达131种,现代化学药物的发展历程,注射用炎琥宁【批准文号】国药准字H20041253注射用穿琥宁【批准文号】国药准字H2

2、0044838,质量源于检验,International Conference on Harmonization (ICH) Quality Guidelines（Q8: Pharmaceutical Development）,质量源于生产,质量源于设计(分子结构),药物质量源于设计-CFDA监管新理念,医院制剂室,生产企业GMP,药品一致性评价,仿制药质量及疗效一致性评价的意义,2015 年8月18日上午食品药品监 管总局副局长吴浈出席 国务院新 闻办新 闻 发布会,我国以仿制药为主, 在审的95%是化学仿制 药“低价格 ，药品质量就不可能那么好”,关于改革药品医疗器械审评审批制度 的意见（

3、国发201544号）,提升我国制药行业整体水平保障药品安全性和有效性促进医药产业升级和结构调整增强国际竞争能力,鼓励各国生产仿制药，使用仿制药，目的是解决广大患者的药物可及性，但前提是要保证质量、疗效和安全性与原研药基本一致,WHO,一、明确评价对象和时限,二、确定参比制剂遴选原则,三、合理选用评价方法,四、落实企业主体责任,五、加强对一致性评价工作的管理,国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种,参比制剂原则上首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药品,药品一致性评价的主要内容,化学结构一致 (四大谱、晶型、溶点、沸点、手性) 制剂工艺一致质量标准一致 生物效应一致 (生物利用度和生物等效

4、性),2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录,独家或成“烫手山芋”,生物等效性,临床等效性,WHO 关于一致性评价的定义,药学等效性(PE),活性成分相同 剂型相同 质量标准相同或可比较,生物等效性(BE),药剂学等效性或药物替代性生物利用度相似：Cmax Tmax AUC,治疗等效性(TE),活性成分相同临床上安全性和有效性相同,PE: Pharmaceutical equivalence; BE: Bioequivalence; TE: Therapeutic equivalence,PE: Pharmaceutical equivalence; BE: Bioequivalence

5、; TE: Therapeutic equivalence,各国对于生物等效性的评价标准不同,Product Supply Basisprsentation April 2013,复旦大学附属华山医院抗生素研究所、国家卫计委抗生素临床药理重点实验室主任张菁,Product Supply Basisprsentation April 2013,国内仿制药与原研药的质量差距很大程度上系价格不合理所造成的,美国神经病学学会反对在主治医生和患者未同意的情况下使用仿制抗癫痫药替代原研药美国家庭医师学会发布了“针对仿制药的白皮书”, 阐述了有关药物替代性的问题,强调随意改换药物的危险性,Kesselhei

6、m AS, et al. JAMA. 2008 Dec 3;300(21):2514-26.,概述从研发角度认识药物的本质从药物PK/PD角度认识药物的本质从临床疗效角度认识药物的本质,目录,原研药,是指原创性的新药，亦可指全球首家上市的新药（ND,New Drug）。首家上市的新药几乎必定申请专利保护，亦即成为了众所周知的专利药（Patented drug）。,仿制药,是指原研药（又叫专利药）专利到期后，原研制药企业之外的企业仿制该原研药而生产出的仿制品，又称非专利药。我国作为仿制药生产大国，所生产的药品中约有95为仿制药。,China is a big country for generi

7、c medicines,China,England,Germany,新药开发过程,药物的研发流程-系统工程,JAMA .2002;287:2215.,仿制药的药品质量参差不齐,1. 傅强，徐小薇，梅丹，等。不同厂家雷尼替丁口服制剂的生物等效性比较研究。中国药学杂志。1996，31（05）288。2. 梅丹, 李大魁 ，赵彬，等。市售三厂家18种复方氨基酸注射液的质量评价。中国临床营养杂志 。2004;12(4):244-8。3.梅丹，李大魁，张继春，等。医院用药品质量再评价。中国药学杂志，2003,38（2），145-7。,7个厂家14批雷尼替丁口服制剂比较,3个厂家9批次18种复方氨基酸注射

8、液质量比较,北京地区14家不同厂牌30批二甲双胍的含量,不同头孢噻肟钠粉针剂的不溶性微粒对比,稳定性不合格,附加剂不合格,含量与组分不合格,不溶性微粒不合格,一项对于已发表关于拉莫三嗪仿制药使用前后数据回顾性研究：在使用拉莫三嗪仿制药后，抗癫痫药相关的不良事件发生率显著增加，50%以上是由拉莫三嗪仿制药引起在使用仿制产品的患者中，50患者的癫痫状态无法得到较好的控制，大多数患者最终换回了原研药才重新控制癫痫发作,2006年，美国神经病学会明确反对在抗癫痫治疗中未经主治医生的许可而擅自将原研药替换为仿制药2008年，美国癫痫病基金会强烈要求FDA发布声明禁止在临床中将抗癫痫的原研药替换为仿制药,

9、http:/www.ncsl.org/issues-research/health/rx-substitution-by-pharmacists-state-legislation.aspx,原研药与仿制药在不良反应发生率上存在差异,由于原研药可靠的有效性，对于危急患者不应以仿制药替换原研药,美国家庭医师学会1998年公布了“针对仿制药的白皮书”，强调了随意改换药物的危险性1“在仿制药许可中，其生物利用度是指仿制药经测试反应具有原研发产品的利用度的20%”。 因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证。“很多仿制药成份中含不同添加剂及内在成份物质，因此有别于原研药厂的药物，故认为不具有生物等

10、效性”。仿制药只是复制了原研药主要成份的分子结构，而原研药中添加的其他成份与仿制药不同，由此两者有疗效差异。,源自美国家庭医师学会，转载自http：/ Care Med. 2008 January; 34(1):1760.,“对于危急患者、危急情况下用药、危急疾病，仿制药均不可作强迫性的替换。在急救患者时，尽量使用原研药”对于危急患者，没有机会允许犯错2,Trefi S,et al.J Pharm Biomed Anal. 2007 Jul 27;44(3):743-54.,仿制药的含量稳定性差,概述从研发角度认识药物的本质从药物PK/PD角度认识药物的本质从临床疗效角度认识药物的本质,目录,

11、影响药物疗效及安全因素,制剂工艺,化合物原料,药物PK/PD,辅料,药物制剂,药物物质状态,化合物原料,手性药物,30,无定型托伐他汀钙比立普妥杂质含量高4 -6 倍,Division of Dockets Management Noembe 7,2005 Page 2,辅料对临床疗效的影响,辅料的稳定性,1,辅料间或辅料与药物间的相容性,2,辅料对药物活性的影响,3,辅料的质量,4,亮菌甲素（丙二醇、二甘醇）1937 年“磺胺酏剂事件”107 死亡,2005年齐二药公司在68 年后重蹈美国人所犯的错误，亮菌甲素事件14 人死亡片剂崩解市场供应（蔗糖、乙醇）,生产流程,活性成分杂质含量稳定性溶

12、出度生物利用度毒性,成品质量及安全性,晶型对药物质量的影响,晶型药物,晶型状态,晶型物质,优势药物晶型,为什么会有不同的晶型？,药物的晶型可影响质量、疗效和安全性,FDA新药申请：固态多晶型制药指南明确指出药物的多晶型往往有不同的理化特性，包括熔点，化学反应性，表观溶解度，溶解速率，光学和力学性能，蒸汽压和密度等。这些都直接影响到原料药和药品的生产制造过程，以及药品的稳定性，溶解度和生物利用度。因此，多晶型可影响药品的质量，安全性和疗效,FDA, ANDAS: Pharmaceutical Solid Polymorphism,ANDAs: Pharmaceutical Solid Polym

13、orphism ：Polymorphic forms of a drug substance can have different chemical and physical properties, including melting point, chemical reactivity, apparent solubility, dissolution rate, optical and mechanical properties, vapor pressure, and density. These properties can have a direct effect on the ab

14、ility to process and/or manufacture the drug substance and the drug product, as well as on drug product stability, dissolution, and bioavailability. Thus, polymorphism can affect the quality, safety, and efficacy of the drug product,39,晶型对药物质量的影响,温度和湿度变化,冰屋,饮用水,成分：水（hydrone，H2O),相同成分不同晶型可为截然不同的物质,相同

15、成分不同晶型为截然不同的物质,石墨,钻石,一种物质可以多种不同固体形态存在,立普妥为晶体型阿托伐他汀钙,化学名称：R-（R，R）-2-（4-氟苯基）-，-二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-(苯胺)羰基-1氢-吡咯-1-庚酸钙盐（2：1）三水合物分子式：(C33H34FN2O5)2Ca.3H2O;分子量： 1209.42,结晶型阿托伐他汀钙(立普妥),无定型阿托伐他汀钙,立普妥晶型专利是在美国拥有的多项专利之一,FDA橙皮书专利列表,PED 解释：1997 年FDA 现代化法案（FDAMA）中包含了儿童用药的独占权法规（The Pediatric Exclusivity Provis

16、ion），规定给予从事儿童用药研究的厂家六个月的市场独占权作为奖励，其间不允许仿制，其各种用途都得到保护，包括成人使用的用途,中国发明与专利2011,10:44-9,阿托伐他汀在中国也拥有晶型专利,辉瑞公司在中国为阿托伐他汀化合物的晶型申请了专利,中国新药杂志2011,20(15):1372-6,阿托伐他汀申请专利类型及机构分类,甲磺酸伊马替尼,晶型的差异导致稳定性的差异,总杂质含量百分比%,Division of Dockets Management Noembe 7,2005 Page 2,晶型吸水作用晶型脱水作用,晶型的吸水性明显比晶型更低,质量变化（%）-干燥,目标相对湿度(%),40

17、,30,20,0,50,10,0 20 40 60 80 100,晶型吸水作用晶型脱水作用,晶型,吸水性强的产品会结块药品有效成分不稳定,甲苯咪唑,A,C,B,无效晶型,药用晶型,造成原料中有毒有害物质超标,中国药典规定：甲苯咪唑晶A型不得超过10%,当A型物质超过30%时，其药物临床疗效会急剧下降,晶型的差异导致临床疗效的差异,氯霉素棕榈酸酯,A,C,B,无效晶型,无效晶型,药用晶型,B型血药浓度为A型的7倍,晶型的差异导致临床疗效的差异,如果有不同晶型，应选择最稳定晶型,选择最稳定晶型,药物,否,是,不必做进一步晶型研究,进行药物多晶型筛选,对药物晶型进行表征如：x-射线粉末衍射 差示扫描

18、量热法/热分析 显微镜检查 光谱分析,是否具有多态型,国际药品注册协会,在欧美国家药典上均标注了对晶型的要求，而我国药典甚至没有指出这些药品有多晶型现象，更不可能提出相关的晶型质量控制要求。,并非目前我国药典中收录的药物不存在晶型问题,阿莫西林 罗红霉素 卡托普利 葛根素 卡马西平等,GLI 0450113,晶型吸水性强，吸水溶解游离出甲磺酸阴离子,甲磺酸伊马替尼遗传毒性物质的产生 -与晶型吸水性有关,甲磺酸乙酯,甲磺酸甲酯,遗传毒性物质1,2,1 Elder D P, et al. Control and analysis of alkyl and aryl sulfonic acids i

19、n novel APIs . J Pharm Biomed Anal, 2008, 46(1): 12 Sitaram C, et al. Determination of alkyl methanesulfonates in doxazosin mesylate by GC-MS. Indian J Pharm Sci, 2011, 73(1): 107,甲磺酸阴离子与结晶时残留的乙醇反应生成甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯,GLI 0450113,甲磺酸伊马替尼遗传毒性物质产生- 与结晶结晶溶剂残留有关,国际癌症研究所（IARC）将甲磺酸甲酯和乙酯列为2A和2B类致癌物,Agents Classif

20、ied by the IARC Monographs, Volumes 1102. 2011年更新.,2A类：可能对人体致癌。这类物质或混合物对人体致癌的可能性较高，在动物实验中发现充分的致癌性证据。对人体虽有理论上的致癌性，而实验性的证据有限。2B类：可能对人体致癌。这类物质或混合物对人体致癌的可能性较低，在动物实验中发现的致癌性证据尚不充分，对人体的致癌性的证据有限。,概述从研发角度认识药物的本质从药物PK/PD角度认识药物的本质从临床疗效角度认识药物的本质,目录,临床研究需要被重视,国际著名的医学刊物Nature-medicine发出呼吁 “我们应当重视临床研究！临床研究万岁!”1，2,

21、1、陈德昌等.医学与哲学.2003;24(11):55-56.2、Bell JI.Nat Med. 1999 May;5(5):477-8.,药物基础研究,临床研究,14年用药经验显示：莫西沙星具有良好的安全性,入选1996-2010年莫西沙星(400mg qd)与其他药物比较的双盲(或开放)、对照、-期临床研究。其中包含49例片剂研究、15例序贯给药研究及4例针剂研究,拜复乐在全球123个国家批准使用，广泛用于治疗呼吸道感染。众多指南推荐拜复乐治疗呼吸道感染，全球处方高达1.63亿例49项双盲研究中，拜复乐不良反应与对照药物*相当，临床耐受性良好，无药物相关严重不良反应,百分比(%),不良事

22、件,药物相关不良反应,严重不良反应,严重药物相关不良反应,因不良事件而停药,因严重药物相关不良反应停药,致命性不良事件,致命性药物相关不良反应,对照组药物*：-内酰胺类，-内酰胺类大环内酯类，氟喹诺酮类，大环内酯类，其他,n=17465,Paul MT et al.JDrugs.2012;12(2):71-100.,同为氟喹酮类，环丙沙星却不同命运,随着环丙沙星仿制药的上市， 仿制药大量使用，导致大肠埃希菌 耐药率上升趋势,大肠埃希菌的耐药率(%),环丙沙星的报销比例,报销,仿制药,时间(年),大肠埃希菌的耐药率(%),环丙沙星的报销比例,Jensen US,et al.J Antimicro

23、b Chemother.2010;65:12861291.Surveys from the Belgian Scientific Institute for Public Health for S. pneumoniae from community isolates,1995年2005年，一项对丹麦前瞻性对原研药物与仿制药的药物经济学和耐药监测的研究,累积百分比(%),1999-2010年，莫西沙星对肺炎链球菌的MIC值在比利时没有升高,最低抑菌浓度(MIC),一项对头孢呋辛品牌原研药(313例)和仿制药(305例)对冠脉旁路移植术后的抗感染治疗比较研究,Mastoraki E, etal.

24、 J Infect. 2008 Jan;56(1):35-9.,接受品牌原研药预防发生感染率明显低，手术部位感染和菌血症发生率也更低,他汀类药物肾毒性可能与结构相关,瑞舒伐他汀结构中类磺胺基团水解后去甲基,形成磺胺基团磺胺基团经肝乙酰化,乙酰化物在尿中溶解度较小,析出结晶在肾小管积蓄,及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍.导致肾小管蛋白吸收障碍,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008) 11511156,原研药,仿制药A-H,P0.001,P0.001,P0.001,以美罗培南原研药和仿制药为例，原研药的溶解时间约为20.8 5.94

25、s, 而仿制药的溶解时间为47.5 13.182.2 15.7s。约为原研药的24倍(P0.001),溶解时间(S),Shigeru Fujimura，et al.J Infect Chemother.2012;18:421427.,原研药物,仿制药A,仿制药B,仿制药C,仿制药F,仿制药H,仿制药G,仿制药D,仿制药E,电镜下(1,000)美罗培南的原研药与仿制药的晶体均一性比较,以美罗培南为例，仿制药的晶体颗粒大小至少是原研药的两倍或更高，晶体颗粒大小影响药物的溶解度等理化性质,Shigeru Fujimura，et al.J Infect Chemother.2012;18:421427

26、.,与原研药络活喜相比，国产氨氯地平片在不同介质中的溶出度存在差异,注：美国FDA药品审评中心的仿制药办公室属下的生物等效部于2004年1月起，推出了采用溶出曲线来评价药品内在质量，即延伸至仿制药与原研药是否生物等效的情况；其中详细罗列了溶出度试验各参数以及取样时间点，并规定采用f2因子对溶出曲线的一致性进行评估（f2因子需大于50）2,在 pH 1.2 介质中国产片与进口片溶出行为无显著性差异1,在水、pH 4.0 和 pH 6.8 介质中国产片与进口片溶出行为有差异1,国产片和进口片体外溶出度参数,张梦琪等 .进口和国产氨氯地平片在 4 种介质中的溶出度研究. 中国医药工业杂志. 2009

27、 ;40(4):280-22. 国外药政部门采用溶出曲线评价口服固体制剂内在品质情况简介中国药事 2008,22(3):257-261,美国家庭医师学会认为对于危急患者，限制以仿制药替换原研药,75,美国家庭医师学会在1998年年会上公布了“针对仿制药的白皮书”，强调了随意改换药物的危险性1“在仿制药许可中，其生物利用度是指仿制药经测试反应具有原研发产品的利用度的20%”。 因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证“很多仿制药成份中含不同添加剂及内在成份物质，因此有别于原研药厂的药物，故认为不具有生物等效性”。仿制药只是复制了原研药主要成份的分子结构，而原研药中添加的其他成份与仿制药不同，由此两者有疗效差异 “对于危急患者、危急情况下用药、危急疾病，仿制药均不可作强迫性的替换。在急救患者时，尽量使用原研药”,源自美国家庭医师学会，转载自http：/ Care Med. 2008 January; 34(1)： 1760.,对于危急的严重感染患者，没有机会允许犯错2,小结,药品是正确使用了的毒物,正确的认识和理解药物的本质非常重要,影响药物临床疗效及安全性的因素很多,药物结构本质是决定因素,因此,认识和理解这种本质才能更安全、有效的用好药,感谢聆听,如有不妥敬请指正,