2015执业药师考试-药物化学.pptx

1、药学专业（一）药物化学和药理学部分,张万金,大纲解读,化学结构组成：一.元素（原子） 非金属元素： H：氢 C：碳 N：氮 O：氧 S：硫 P：磷 F： 氟 Cl：氯 Br：溴 I：碘 （卤素） 金属元素： Pt：铂,环磷酰胺,苯溴马隆,二.基团含C原子和H原子基团（烃基）含O原子的基团含N原子的基团含S原子的基团,1. 含碳原子和氢原子基团（烃基） （1） 烷烃基（含碳-碳单键） 甲基： 乙基： 丙基： 异丙基： 叔丁基：,烷烃基烯烃基炔烃基,哌拉西林,非诺贝特沙丁胺醇,（2）烯烃基（含碳-碳双键） 乙烯基： 丙烯基： 烯丙基： （3）炔烃基（含碳-碳三键） 乙炔基： 丙炔基：,烷烃基烯烃基

2、炔烃基,纳洛酮 炔雌醇,2.含氧原子的基团 羟基：-OH （连在苯环上叫酚羟基，连在 其他碳原子上叫醇羟基） 醚： 酮： 醛： 羧酸 ： 羰基（酰基）： C=O 酯： 内酯：含在环里面的酯,氟哌啶醇肾上腺素,纳洛酮 布洛芬,哌替啶 维生素C,3. 含有氮原子的基团 （1）氨基 伯氨基：（连在芳香环上的叫芳伯胺） 仲氨： 叔氨： 季铵盐：,（2）硝基： 亚硝基： （3）氰基： （4）酰胺： 内酰胺：含在环里面的酰胺基团,（5）脲基： （6）胍基： （7）脒基： （8）肼基：,氨苄西林 氨苯蝶啶,氟西汀 吗啡,丁溴东莨菪碱 硝苯地平,来曲唑 青霉素,苯巴比妥 异烟肼,法莫替丁,4. 含有S原子的基

3、团 （1）巯基： -SH （2）亚磺酰基（亚砜）： （3）磺酰基： （4）磺酰胺基：,卡托普利 兰索拉唑,氢氯噻嗪,三. 杂环1. 五元杂环,环内少一个双键就叫二氢XXX，少两个双键就叫四氢XXX，双键全没了就可以直接叫XXX烷。,2. 六元杂环,S：在环内都叫“噻”N:（1）在五元环，只有一个杂原子叫“吡 咯”；有2个或以上杂原子时叫“唑” （2）在六元环里，只有一个杂原子叫“啶”，有 2个或两个以上杂原子，叫“嗪”O：一般叫“噁”,3. 并合环,四. 顺反异构体两个大基团在同侧为顺式，若在反侧则为反式,他莫昔芬（顺式异构体）,顺铂雷尼替丁（反式异构体）,五. 手性结构当一个碳原子上连接的四

4、个基团都不同时，这个碳就是手性碳。,一个碳原子肯定连接四个键，如果没有标出来的就代表是H原子,通常都会用虚线和粗黑线标示出来，这个碳就是手性碳。手性碳使药物产生两种异构体（分子式相同，结构有差异）1. 手性碳分为R、S两种构型异构体；2. R,S是人为制定规则来判断的。,课堂练习题,单选题：1.为取代苯甲酸衍生物，分子中含有1个手性碳，S- 异构体活性大于R-异构体，在体内迅速代谢，作为 餐时血糖调节剂的降血糖药是A. B.,C.D. E.,2.抗结核药物异烟肼结构中含有未取代的酰肼基， 体内易N-乙酰化生成无活性代谢产物，根据此结 构特点推测异烟肼的结构A. B.,C. D. E.,3.A.

5、B.,C.D. E.,1C-3位为氯原子，亲脂性强，口服吸收好的药物是 （B）2C-3位含有酸性较强的杂环，可通过血脑屏障，用于脑部感染治疗的药物是 （E ）3C-3位含有季铵基团，能迅速穿透细菌细胞壁的药物是 （D）4C-3位含有氨基甲酸酯基团的药物是 （C）,第11章 常用药物的结构特征与作用第一节 精神与中枢神经系统药物 镇静催眠药,分类：苯二氮卓类：XX西泮 XX唑仑（1,2位骈入三氮唑环）非苯二氮卓类： 咪唑并吡啶类：唑吡坦 吡咯酮类：佐匹克隆、艾司佐匹克隆,1.地西泮类型：1,4-苯二氮卓类特征：7位氯原子2. 艾司唑仑类型：1,4-苯二氮卓类特征：三氮唑环，8-氯作用：三氮唑环增

6、强亲和力 和稳定性,3. 三唑仑类型：1,4-苯二氮卓类特征：三氮唑环，苯环有氯原子作用：三氮唑环增强亲和力 和稳定性4. 唑吡坦类型：咪唑并吡啶类,5. 艾司佐匹克隆类型：吡咯酮类特征：S构型右旋体 外消旋体为佐匹克隆,6. 构效关系1）7位引入吸电子基，活性增强； NO2 Br CF3 Cl （硝西泮、氯硝西泮）2）3位引入羟基，极性增加，易排除更加安全，仍有活性（奥沙西泮、劳拉西泮）3）5位苯环的2位引入F、Cl等小体积吸电子基，活性增强（氯硝西泮、劳拉西泮）4）1,2位并入三氮唑环，代谢稳定性增加，与受体亲和力增加，活性增加（XX唑仑）,例题,地西泮的化学结构式是 （A） B. C.

7、D. E.,具有1-甲基三氮唑环，稳定性提高的镇静催眠药是具有咪唑并嘧啶结构，耐受性小的镇静催眠药是具有苯二氮卓结构，发生1-去甲基和3-羟基化后仍有活性的药物 CDA B. C. D. E.,2. 具有1,4-苯二氮卓结构的镇静催眠药是A. 奥沙西泮 B. 三唑仑 C. 唑吡坦 D. 佐匹克隆E. 苯妥英钠 （AB）3. 具有手性中心，临床使用右旋体的药物是唑吡坦 B. 艾司佐匹克隆 C. 硝西泮 D. 氟硝西泮 E. 佐匹克隆 （B）,A B C D E,（1）在苯二氮卓结构中1，2位并合甲基三氮唑环，活性提高的镇静催眠药是 （ A ）（2） 在苯二氮卓结构中的3位引入羟基后，极性增加、毒

8、性降低的镇静催眠药是（ B ）（3）在苯二氮卓环结构中的7位引入强吸电子基硝基，活性强于地西泮的镇静催眠药是（ D）,4. 有关苯二氮卓类药物的构效关系，叙述正确的是7位吸电子基可以增强药物活性3位羟基能够增强药物极性，药物更安全5位苯环的邻位引入卤素原子，药效增强1,2位并入三氮唑环，药物不易代谢，活性更强1,4-苯二氮卓环是产生药效的基本结构 ABCDE,5. 在苯二氮卓环3位具有水溶性羟基，药物毒性较低的是A. 奥沙西泮 B. 地西泮 C. 劳拉西泮 D. 三唑仑E. 氟地西泮 （AC）,抗癫痫药,分类： （1） 巴比妥类（环丙二酰脲 ） ： 苯巴比妥、无巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥 乙内

9、酰脲类：苯妥英、磷苯妥英钠 噁唑烷酮类： 丁二酰亚胺类： （2） 二苯并氮卓类：卡马西平、奥卡西平,P261,苯巴比妥结构：丙二内酰脲类特征：代谢慢，长效2. 苯妥英结构：乙内酰脲类特征：饱和代谢动力学，可 做成前药磷苯妥英,3. 卡马西平结构：二苯并氮卓类 第一个该类药4. 奥卡西平结构：二苯并氮卓类 10-酮基衍生物,5. 巴比妥类构效关系1）5位无取代基、单取代均无活性（巴比妥酸）2）5位芳烃或饱和烃取代，代谢慢，长效（苯巴比妥）3）5位支链烷烃取代，中效（戊巴比妥）4）5位不饱和烃取代，短效（司可巴比妥）5）2位硫取代，解离度增大、脂溶性增大，超短效（硫喷妥）,抗精神病药,分类： 吩噻

10、嗪类：氯丙嗪、三氟丙嗪、乙酰丙嗪 奋乃静、氟奋乃静、庚氟奋乃静 其他三环类： 噻吨类（硫杂蒽类）：氯普噻吨、珠氯噻吨、 氟哌噻吨 二苯并二氮卓类：氯氮平 二苯并硫氮卓类：氯噻平 二苯并氧氮卓类：洛沙平、阿莫沙平 其他类：利培酮、帕利哌酮、齐拉西酮,P263,氯丙嗪结构：吩噻嗪类其他：光毒化过敏2. 奋乃静结构：吩噻嗪类特征：羟乙基哌嗪， 可成酯长效,3. 氯普噻吨结构：噻吨类（硫杂蒽类）特征：Z顺式活性 E反式4. 氯氮平结构：二苯并二氮卓类代谢：N-去甲基、N-氧化,5. 利培酮结构：嘧啶并吡啶环特征：骈合原理 代谢物有活性（帕利哌酮，有手性，药用外 消旋体）,6. 吩噻嗪类构效关系1）2位

11、引入吸电子基，活性增强，CF3 Cl COCH3 乙酰基可降低毒副作用（三氟丙嗪、氯丙嗪、乙酰丙嗪）2）10位取代基对活性影响大，可为叔胺或含氮杂环（哌嗪最强，奋乃静、氟奋乃静）3）将羟基成酯，长效（庚氟奋乃静）4）光毒化过敏反应（避免日光照射）、锥体外系反应5）加抗氧剂,抗抑郁药,分类： 去甲肾上腺素再摄取抑制剂 二苯并氮卓类：丙咪嗪、地昔帕明、氯米帕明 二苯并庚二烯类：阿米替林 二苯并噁嗪类：多塞平 5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂 （氟西汀、舍曲林、文拉法辛、氟伏沙明、氯氟沙明 西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀）,P265,氯米帕明结构：二苯并氮卓类作用：NA再摄取抑制剂2. 阿米替林

12、结构：二苯并庚二烯类作用： NA再摄取抑制剂 脱甲基代谢物有活性,3. 多塞平结构：二苯并噁嗪类作用：NA再摄取抑制剂 Z型抑制5-HT，E型抑制NA4. 氟西汀结构：1个手性碳，药用外消旋体 去甲基代谢物有活性,5. 文拉法辛作用：去甲基代谢物有活性 小剂量抑制5-HT，大剂量抑制NA6. 西酞普兰结构：苯并呋喃环；1个手性碳； 药用外消旋体 S异构体单独上市（艾司西酞普兰）作用：N-去甲基代谢物有活性,7.帕罗西汀结构：2个手性碳，药用 （3S，4R）-（-）-异构体,镇痛药,分类： 天然生物碱及其类似物：吗啡（天然）、可待因 、烯丙吗啡、纳洛酮（半合成品） 哌啶类：哌替啶、芬太尼、阿芬太

13、尼、舒芬太尼 瑞芬太尼 氨基酮类：美沙酮 其他类：布桂嗪、曲马多,P267,吗啡结构：生物碱、5个手性中心 药用左旋体化学：酸碱两性 氧化：伪吗啡（双吗啡） 脱水：阿扑吗啡（催吐）2. 可待因作用：镇痛为吗啡十分之一； 较强镇咳,3. 纳洛酮结构：烯丙基作用：拮抗剂4. 哌替啶结构：4-苯基哌啶类作用：酯在短时间煮沸不水解代谢：水解、脱甲基失活 去甲基哌替啶诱发癫痫,5. 芬太尼结构：4-苯氨基哌啶类作用：镇痛强于吗啡6. 美沙酮结构：氨基酮类 左旋体活性强 药用外消旋体,7. 布桂嗪结构：哌嗪环作用：激动-拮抗剂； 耐受性和成瘾性8. 曲马多结构：环己醇， 2个手性碳， 药用外消旋体作用：代

14、谢物有活性 阿片受体、5-HT、NA均有影响,9.吗啡构效关系1）苯环（与受体平坦区域结合） 2）哌啶环（与受体凹槽嵌合）3）叔胺（生理条件下形成正电荷，与受体阴 离子部位结合）,第二节 解热、镇痛、抗炎药和抗痛风药,解热镇痛药,分类： 水杨酸类：阿司匹林、贝诺酯 乙酰苯胺类：对乙酰氨基酚,阿司匹林结构：水杨酸类理化：弱酸性 水解性（水解产物水杨酸、醋酸） 杂质水杨酸：氧化变色作用：环氧酶抑制剂，抑制前列腺素和血栓素A2生 成,2. 对乙酰氨基酚结构：乙酰苯胺类理化：酰胺在pH6时稳定，水解产物对氨基酚杂质：对氨基酚，氧化变色代谢：乙酰亚胺醌，肝毒性，谷胱甘肽和乙酰半胱 氨酸解救,非甾体抗炎药

15、,分类： 羧酸类： 芳基乙酸类：吲哚美辛、舒林酸、双氯芬酸 芳基丙酸类：布洛芬、萘普生、酮洛芬、萘丁 美酮 非羧酸类： 昔康类：吡罗昔康、舒多昔康、美洛昔康 昔布类：塞来昔布、罗非昔布,吲哚美辛结构：芳基乙酸类化学：空气中稳定，对光敏感； pH2-8稳定，强酸强碱下水解作用：抗炎活性与羧酸酸性成正比；5-甲氧基减慢 代谢；2-甲基增强与受体作用2. 双氯芬酸结构：芳基乙酸类作用：两个氯原子使得两个苯环 不共平面，加强药效,3. 布洛芬结构：芳基丙酸类特征：甲基引入利于与酶结合，活性提高，副作用 降低；产生手性，S（+）活性大，药用外消 旋体 R异构体体内转化为S异构体，在消化道停留 时间越长，

16、转化比例越高,4. 美洛昔康结构：1,2,-苯并噻嗪类构效：具有1,2-苯并噻嗪环 烯醇是药效团 R1是甲基时，活性最强 R是芳杂环时，烯醇酸性最强，活性强5. 塞来昔布选择性COX-2抑制剂；心血管风险,抗痛风药,1.秋水仙碱：天然生物碱、控制炎症2. 别嘌醇结构：嘌呤环作用：抑制黄嘌呤氧化酶，抑制尿酸3. 苯溴马隆结构：苯并呋喃作用：促进尿酸排泄,第三节 呼吸系统疾病用药镇咳药,分类： 中枢镇咳药：可待因、右美沙芬 外周镇咳药：喷托维林,可待因结构：吗啡3-位甲醚衍生物，镇咳代谢物：吗啡，成瘾，特殊管制药品2. 右美沙芬结构：苯吗喃结构，镇咳作用：治疗干咳，无镇痛 左旋体-左美沙芬镇痛，无

17、镇咳 （左旋体镇痛，右旋体镇咳）,祛痰药,（1）是溴己新的环己烷羟基化、N-去甲基的活性代谢物；（2）黏痰溶解剂，比溴己新强；（3）有一定的镇咳作用；,3. 乙酰半胱氨酸 结构： 巯基化合物稳定性：易被氧化，不与两性霉素、氨苄西林配伍作用： pH7时作用最强，用碳酸氢钠或氢氧化钠调 节pH；对乙酰氨基酚中毒的解毒剂4. 羧甲司坦结构：半胱氨酸的类似物，作用 不同于乙酰半胱氨酸；（硫醇酯）,平喘药,分类： 2 受体激动剂：沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、 班布特罗、 福莫特罗、丙卡特罗 影响白三烯药物：孟鲁司特、扎鲁司特、曲尼司特、 普仑司特、齐留通、色甘酸钠 M受体拮抗剂：噻托溴铵、异丙托溴铵

18、糖皮质激素：丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、 布地奈德磷酸二酯酶抑制剂：茶碱、氨茶碱、二羟丙茶碱、多索茶碱,沙丁胺醇结构：羟甲基、N-叔丁基：更稳定，对2 受体选择 性更高作用：R-左旋体活性强，S-右旋体代谢慢、毒性大2. 沙美特罗结构：长链亲脂基团作用：长效,3. 特布他林结构：间二羟基，对2 受体选择性更高；不易代谢作用：羟基成二甲氨基甲酸酯：前药（班布特罗）4. 2 受体激动剂构效关系：1）-苯乙胺基本结构2）碳链延长或缩短药效均降低,5. 孟鲁司特结构：喹啉环、硫醚作用：白三烯受体拮抗剂6. 色甘酸钠结构：凯琳结构、苯并吡喃、双色酮作用：肥大细胞膜稳定剂，抑制白三烯释放,7. 噻托溴铵结

19、构：季铵盐、桥氧、东莨菪碱衍生物作用：M受体拮抗剂8. 异丙托溴铵结构：季铵盐、阿托品衍生物作用：M受体拮抗剂,10. 丙酸倍氯米松 结构：甾体、双酯；水解生成单丙酸酯有活性， 再水解生成倍氯米松失效作用：糖皮质激素11. 丙酸氟替卡松结构：甾体、单酯；水解失活作用：糖皮质激素12. 布地奈德结构：甾体、单酯；水解失活作用：糖皮质激素,13. 茶碱结构：嘌呤环作用：磷酸二酯酶抑制剂14. 氨茶碱结构：茶碱的盐，水溶性增大,第四节 消化系统疾病用药 抗溃疡药,分类： H2受体阻断剂：XX 替丁（雷尼替丁、西咪替丁） 质子泵抑制剂：XX 拉唑（奥美拉唑、埃索美拉唑）,雷尼替丁结构：呋喃环；含硫四原

20、子链；二氨基硝基乙烯形 成氢键；反式异构体作用：H2受体拮抗剂2. 西咪替丁结构：咪唑；含硫四原子链；胍基；作用：晶型影响药效；脂水分配系数小；口服吸收好；代谢：大部分原型排泄；代谢物（S氧化，咪唑环甲基羟化）,构效关系：两个药效团： 碱性芳杂环：与受体阴离子结合 平面的极性结构：与受体发生氢键键合,3. 奥美拉唑1）酸碱两性、遇光变质2）前药循环3）S和R异构体活性相同，代谢不同，S（-）代谢慢，作用持久，又称埃索美拉唑4. 质子泵抑制剂构效关系构效关系： 均含有：苯并咪唑环、吡啶环、亚磺酰胺基； S原子显示手 性；代谢有立体选择性,解痉药,莨菪醇部分3个手性碳，内消旋，无旋光性；莨菪酸部分

21、1个手性碳天然品为S（-）左旋体，毒性大；提取后成为外消旋体，药用外消旋体，安全pH3.5-4.0最稳定，弱酸性、中性稳定；碱性水解,2. 东莨菪碱结构：取向氧桥，脂溶性增大，中枢作用最强稳定性：药用左旋体，碱性下发生消旋化3. 山莨菪碱结构：天然品左旋体（654-1），合成品外消旋体（654-2）取向羟基，水溶性大，中枢作用小,构效关系：天然品有阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱莨菪醇部分3个手性碳，内消旋，无旋光性莨菪酸部分1个手性碳,促胃动力药,第五节 循环系统疾病用药抗心律失常药,分类： 钠通道阻滞剂： IA类：奎尼丁 IB类：美西律、利多卡因 IC类：普罗帕酮 钾通道阻滞剂：胺碘酮 受体拮抗

22、剂：XX洛尔（普萘洛尔、美托洛尔、倍 他洛尔、比索洛尔、拉贝洛尔）,美西律结构：醚键更稳定作用：IB类钠通道阻滞剂2. 普罗帕酮结构：芳氧丙醇胺类；IC类，强大钠通道阻滞；受体拮抗剂代谢：5-羟基普罗帕酮和N-去丙基普罗帕酮代谢物 均有活性,3. 胺碘酮结构：苯并呋喃环作用：钾通道阻滞剂； 延长动作电位时程和有效不应期代谢：N-脱乙基胺碘酮有活性副作用：影响甲状腺功能、长期应用导致心律失常,4. 普萘洛尔结构：芳氧丙醇胺类；作用：非选择性受体阻滞剂； S（-）活性强，药用外消旋体；副作用：支气管哮喘副作用5. 美托洛尔结构：芳氧丙醇胺类；作用：选择性1受体阻滞剂,6. 倍他洛尔结构：芳氧丙醇胺

23、类；作用：选择性1受体阻滞剂7. 比索洛尔结构：芳氧丙醇胺类；作用：选择性1受体阻滞剂8. 拉贝洛尔结构： -苯乙醇胺类 2个手性碳；药用混旋体；作用： 1、1、2拮抗剂 （非典型受体阻滞剂）,构效关系：分为芳氧丙醇胺类和苯乙醇胺类均有带羟基的手性中心，羟基形成氢键芳香环要求不严格，可以是萘环、苯环、芳杂环、稠合环芳香环上带有不同取代基N上多数具有取代基,抗心绞痛药,分类： 硝酸酯类：硝酸甘油、亚硝酸异戊酯、 硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、 丁四硝酯、戊四硝酯 钙通道阻滞剂： 1,4-二氢吡啶类：硝苯地平、非洛地平、 氨氯地平、尼莫地平 芳烷基胺类：维拉帕米 苯硫氮卓类：地尔硫卓,硝酸甘油性质

24、：挥发性、吸水成塑胶状；爆炸性，不宜纯品 运输作用：舌下片，避免首过效应，起效快 快速耐受性（谷胱甘肽消耗），加服1,4-二巯 基-3,3-丁二醇缓解代谢：代谢物活性弱,2. 硝酸异山梨酯及单硝酸异山梨酯性质：稳定型和不稳定型，药用稳定性代谢：代谢物2-硝酸异山梨酯和5-硝酸异山梨酯均有活性，前者半衰期短，后者长，上市名为单硝酸异山梨酯，水溶性提高，头痛副作用降低,3. 硝苯地平结构：二氢吡啶类； 对称性，无手性代谢：失活4. 非洛地平结构：二氢吡啶类； 氯原子；非对称，有手性碳原子,5. 尼莫地平结构：二氢吡啶类 手性，非对称作用：脑部效果好6. 氨氯地平结构：二氢吡啶类 取代基均不同；非对

25、称，手性； 外消旋体和左旋体均上市,构效关系：1,4-二氢吡啶环是必需基团，N1-上无取代基，6位是甲基4位为苯环，苯环邻位或对位上有硝基或氯等吸电子基3,5羧酸酯是药效团，可以相同或不同；代谢速度和部位产生不同对光不稳定，光歧化反应，生成硝基苯吡啶衍生物和亚硝基苯吡啶衍生物，后者毒性大与柚子汁合用，血药浓度增加，异构体间有差异,7. 维拉帕米结构：芳烷基胺类 手性碳，右旋体活性强，药用外消旋体理化：对热、光、酸、碱稳定；对甲醇不稳定代谢：N-脱甲基代谢物有弱的活性8. 地尔硫卓结构：苯并硫氮卓类 2个手性碳，4个异构体，药用D-顺式（2S,3S）异构体作用：首过效应、肝肠循环；代谢途径：O-

26、脱甲基、N-脱甲基、脱乙酰基；去乙酰基地尔硫卓仍有活性,1. 卡托普利：共性：干咳结构：巯基：味觉障碍、斑丘疹； 氧化生成二硫化合物 脯氨酸、巯基都是药效团作用：非前药,3个手性碳，均为S构型前药：代谢为依那普利拉才有活性，改善口服效果,赖氨酸基团，羧基未酯化非前药,贝那普利：前药，无脯氨酸雷米普利：前药，无脯氨酸,前药，磷酰基,二. 血管紧张素II受体拮抗剂联苯、四氮唑（酸性）、咪唑羟甲基氧化成酸，活性更强，药效由原药和代谢物共同完成与钾离子成盐,联苯、四氮唑，无咪唑环,联苯、四氮唑、咪唑环、螺环,联苯、无四氮唑、2个苯并咪唑环、羧酸基团,联苯、四氮唑、苯并咪唑前药,构效关系：联苯结构酸性基

27、团：四氮唑环或羧酸咪唑环或开环咪唑，属于药效团,1. 属于非前药的ACEI是卡托普利 B. 依那普利 C. 赖诺普利福辛普利 E. 贝那普利 （ AC ）2. 具有联苯四氮唑结构的血管紧张素II受体拮抗剂是缬沙坦 B. 厄贝沙坦 C. 氯沙坦 替米沙坦 E. 坎地沙坦酯 （ ABCE ）,调血脂药,分类： 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂： XX他汀 苯氧乙酸类：氯贝丁酯、非诺贝特、吉非罗齐、 苯扎贝特,一.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG-CoA还原酶抑制剂）天然品前药8个手性碳,半合成品：比洛伐他汀多一个甲基前药,普伐他汀半合成，洛伐他汀内酯环开环产物非前药水溶性大，对肝细胞毒性小,吲哚环

28、、吡咯环 、取代嘧啶环全合成、非前药（氟伐他汀钠是第一个全合成）,构效关系：3,5-二羟基羧酸是活性必需基团，形成内酯的则为前药十氢萘环是天然品活性必需基团，在全合成中被吲哚环、吡咯环、嘧啶环代替肌肉酸痛和横纹肌溶解是主要毒副作用,二. 苯氧乙酸类氯贝丁酯：苯氧乙酸类2. 非诺贝特：苯氧乙酸类；脂溶性增大，代谢为非诺贝特酸显示活性（前药）,吉非罗齐：非卤代苯氧戊酸类苯扎贝特：苯氧乙酸类,构效关系：包含芳酸和脂肪酸两部分结构羧酸或在体内水解成羧酸（酯）是活性必需结构,第六节 内分泌系统疾病用药, 甾体激素类 降血糖药 调节骨代谢与形成药,甾体激素类,分类： 按照母核分类： 雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷

29、。 按照生理及药理活性分类： 肾上腺糖皮质激素（孕甾烷） 雌激素（雌甾烷） 孕激素（孕甾烷为主） 雄性激素及蛋白同化激素（雄甾烷为主）,一.肾上腺糖皮质激素氢化可的松：孕甾烷，11-羟基，天然物,成为前药，由于脂溶性提高，从而药效提高且作用时间延长,1. 泼尼松：孕甾烷；与可的松的结构区别是：1，2位引入了双键。2. 氢化泼尼松：孕甾烷；与氢化可的松的结构区别是：1，2位引入了双键，与泼尼松的结构区别是：泼尼松是11位酮基，氢化泼尼松是11-羟基结构,曲安奈德：在氢化可的松的基础上，引入了1，2-双键、9-氟原子、16 位引入羟基并通过丙酮与17 -羟基形成缩酮,地塞米松：氢化可的松基础上，引

30、入1，2-双键、9 -氟原子、16 -甲基，抗炎增强，水钠潴留下降倍他米松：与地塞米松结构区别是16-甲基，两者互为差向异构体,构效关系：1. 21位成酯，成为前药，药效提高且作用时间延长。醋酸氢化可的松2. 1，2位引入双键，分别得到泼尼松和氢化泼尼松，抗炎活性增加，不增强水钠潴留副作用3. 6 位引入氟原子，抗炎活性增强4. 9 位引入氟原子，抗炎活性增强，但水钠潴留副作用也增强5. 9 位引入氟原子的同时，在C16位引入羟基并与C17 -羟基形成缩酮，水钠潴留副作用抵消，抗炎活性明显增强，如曲安西龙和曲安奈德6. 16位引入甲基，抗炎作用增强，水钠潴留副作用降低，如地塞米松和倍他米松,二

31、. 雌激素 天然：雌二醇、雌三醇、雌酮 改造产物：苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇、 尼尔雌醇,雌甾烷结构、A环为芳香环、3，17-二羟基、无C19-甲基；天然雌激素类药物,16 位多一个羟基，天然雌激素类药物,17位引入酯，长效,炔雌醇：17a位引入乙炔基，口服雌激素类药物2. 尼尔雌醇：3位成环戊醚、引入16 -羟基、17 -乙炔基，口服、长效,构效关系：具有雌甾烷母核，结构改造的目的主要是延长 作用时间和口服有效。将雌二醇3位和17位羟基酯化，成为前药，作用时间延长，如苯甲酸雌二醇和戊酸雌二醇。在雌二醇17位引入乙炔基，口服有效，如炔雌醇。4. 将炔雌三醇3位羟基醚化，A环稳定性提高，得

32、到口服长效的雌激素，如尼尔雌醇。,三.孕激素孕甾烷3，20-二酮，4位双键。天然孕激素类药物,醋酸甲羟孕酮：6-甲基、17-羟基并成酯，6位手性碳原子；口服有效、作用延长醋酸甲地孕酮：醋酸甲羟孕酮相比，6、7位引入双键，6位碳原子无手性,炔诺酮：雌甾烷母核（缺C19-甲基）；17-乙炔基左炔诺孕酮：引入C18乙基，药用左旋体,构效关系：在黄体酮6位引入双键、卤素或甲基，17位酯化，代谢稳定、半衰期延长、可以口服，如醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮在睾酮结构上，去掉C19-甲基，引入17-乙炔基，即炔诺酮，可以口服炔诺酮18位延长引入一个甲基，得到炔诺孕酮，活性提高；但左旋体才有活性，称之为左炔诺孕酮

33、，右旋体无效,四. 雄激素及蛋白同化激素雄甾烷，3-酮、4-双键，17-羟基、天然雄激素药物,丙酸睾酮：17-OH成酯，长效2. 甲睾酮：引入17-甲基,可以口服,苯丙酸诺龙：雌甾烷母核，在睾酮结构基础上，去掉C-19位甲基，17位羟基与苯丙酸成酯，蛋白同化激素司坦唑醇：雄甾烷A环2，3位骈入吡唑环、17-羟基、17-甲基，蛋白同化激素,构效关系：7位羟基酯化，成为前药，脂溶性提高、代谢减慢、作用时间持久，如丙酸睾酮17位引入甲基，空间位阻增大，可以口服，如甲睾酮去除19位甲基，雄激素作用降低，蛋白同化作用增强，如苯丙酸诺龙A环2位引入羟甲烯基，17位引入甲基，得到口服蛋白同化激素羟甲烯龙A环

34、骈入吡唑环，17位引入甲基，得到蛋白同化激素司坦唑醇,降血糖药,分类：胰岛素分泌促进剂： 磺酰脲类（甲苯磺丁脲、格列XX，格列美脲） 非磺酰脲类（XX列奈、那格列奈）胰岛素增敏剂 双胍类（二甲双胍） 噻唑烷二酮类（吡格列酮、罗格列酮）-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇醛糖还原酶抑制剂：,胰岛素增敏剂格列齐特：活性提高,1. 格列苯脲：N上为环己基取代，苯环上有氯取代2. 格列吡嗪：N上为环己基取代，苯环上吡嗪酰胺基团。,格列喹酮：N上为环己基取代，苯环上有异喹啉二酮基团格列美脲：4-甲基环己基，吡咯酮环，含2个手性碳原子,构效关系：1.苯磺酰脲的基本结构，苯环和脲基末端取代基的

35、不同，导致药物的作用强度和作用时间不同2.八氢环戊烷并c吡咯取代，得到格列齐特，降血糖活性增加3.将甲苯磺丁脲苯环对位的甲基用芳酰胺烷基取代，吸收迅速、血浆蛋白结合率提高、作用强、长效、毒性小4.脲基上引入环己基，降血糖活性明显增强，如格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲；其中，格列美脲为甲基环己基取代,瑞格列奈：氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，含1个手性碳原子，S（+）-构型活性强，临床使用S（+）-异构体那格列奈：D-苯丙氨酸衍生物；含3个手性碳原子，药用R（-）体活性强,二. 胰岛素增敏剂双胍类，同一个N原子上带有2个甲基。双胍类胰岛素增敏剂，原型经肾脏排泄，所以肾功能损害者禁用。,吡格列酮：噻唑烷二酮环、吡啶环；可以看成是苯丙酸的衍生物,三. a-葡萄糖苷酶抑制剂均为葡萄糖类似物多糖衍生物，慢糖类食物分解为葡萄糖，延缓葡萄糖的吸收,伏格列波糖：单糖衍生物,调节骨代谢与形成药物,分类：调节骨代谢药：依替膦酸二钠、阿仑膦酸钠 利塞膦酸钠促进钙吸收药物：维生素D3、阿法骨化醇 骨化三醇,一.调节骨代谢药依替膦酸二钠：具有双向作用，小剂量抑制骨吸收，大剂量抑制骨矿化和骨形成阿仑膦酸钠：氨基双膦酸盐，无骨矿化抑制作用,