2016川崎病心血管课件.ppt

1、川崎病心血管后遗症处理最新指南解读,上海交通大学医学院附属新华医院陈树宝,川崎病, 川崎病（kawasaki disease）也称皮肤粘膜淋巴综合征，以全身性血管炎为主要病变的发热出疹性疾病。 日本Tomisaku Kawasaki 1961年首先临床诊断，1967年以日文报道，1974年以英文报道 川崎病是第二种最常见的儿童时期血管炎 仅次于过敏性紫癜，是儿童时期获得性心脏病的最常见的病因 已有证据显示儿童时期川崎病对成人时期冠状动脉硬化有影响,许多研究发现，在川崎病急性期存在免疫系统激活，特别是单核/巨噬细胞的激活在发病过程中起重要作用。单核/巨噬细胞通过细胞表面受体结合各种病原后启动细胞

2、内信号传导，产生大量细胞因子引起血管内皮及其他细胞损伤和干扰自身免疫应答反应。,Burns JC Lancet 2004;364:533-544,Falcini F Curr Opin Rheumatol 2006;18:33-38,川崎病的免疫机制, 32例尸检 8例心脏移植 1例切除动脉瘤 光镜及电镜检查 发现冠状动脉及非冠状动脉存在三种关联的血管炎,1, 急性自限性坏死性动脉炎（ NA) 同时发生的内膜炎症过程，起止于发热开始初二周， 进行性破坏血管壁至外膜，可导致血管瘤，继而引起 血栓形成，破裂,病 理,Orenstein JM, PLoS ONE 2012,2, 亚急性/慢性（SA/

3、C)血管炎 可以起始于发病初二周内，从外膜，血管周围组织开始，在向管腔进展过 程中使管壁炎症破坏，除了梭形及囊状动脉瘤并可血栓形成，SA/C血管炎 还可导致中层及外层平滑肌细胞向典型肌成纤维细胞(MF)转变，后者结合基 质产物及炎症形成进行性管腔狭窄病变（ SA/C-LMP),Orenstein JM, PLoS ONE 2012,病 理,3, 管腔肌成纤维细胞增殖（ LMP),MF 肌成纤维细胞,静脉，肺动脉，主动脉也可以发生亚临床SA/C血管炎，SA/C-LMP, 但无NA他汀有抑制肌成纤维细胞作用,Orenstein JM, PLoS ONE 2012,病 理,日本 184/10万 英国

4、 8.1/10万 美国 19/10万,川崎病的发病率,川崎病发病有明显地区差别,日本1990-2008年发病增加2倍,川崎病发病有增多趋势,川崎病的发病率,日本第21次调查,发病率增加2009-2010年222.9/10万男多于女,发病率,川崎病的发病率,川崎病的发病率,2009年10975例2010年12755例,1998-2002年 27.3/10万2003-2007年 46.3/10万,上海地区川崎病发病亦有增多趋势,川崎病的发病率,上海,2008-2012年30.3-71.9/10万 （0-4y),川崎病的发病率,上海地区川崎病发病亦有增多趋势,2304例 ( 5 年）,临床表现,1,

5、发热2,结膜充血3,唇口腔粘膜4,3,四肢皮肤 手足肿 指端5,4,多型红斑6,5,淋巴结,诊 断,典型KD: （1） 发热5天， 4/5项主要表现， 除外其他疾病。 （2） 发热5天， 4/5项主要表现, CAL征象（2DE,CAG)不完全型KD: （1） 5天不明原因发热，2或3项主要表现， 全身炎症指标（CRP, ESR 等）， CAL （2DE) （AHA) （2） 4/6项主要表现，无CAA征象；或 3/6项主要表现， 有CAA，排除其他疾病 （JCS) （3） 3-4/6项主要表现，有CAA（2DE,CAG);或 4/6项主要 表现，有冠脉壁辉度增强，除外其他疾病 （4） 3-4/

6、项主要表现，除外其他疾病不典型KD ： 4/6项主要表现，有CAA或CA扩张，除外其他疾病(JCS),Kato H, 2004,心血管病症发生率,30年 2117例 IVIG治疗以前伴SAA，均有CAA,第21次日本全国KD调查（2009-2010）急性期心血管合并症（9.3%） 心血管后遗症（3.0%） 冠状动脉扩张 7.26% 1.9% 瓣膜病变 1.19% 0.29% 冠状动脉瘤 1.04% 0.78% 巨大CAA 0.24% 0.22% 冠状动脉狭窄 0.03% 0.03% 心肌梗死 0.01% 0.02%,心血管病症发生率,严重心肌炎 0.16%,CAL 2,9%,心血管病症发生率,

7、上海地区KD调查（2008-2012） 心血管合并症（超声心动图检查） 冠状动脉扩张 14.0% 冠状动脉瘤 1.1% 巨大CAA 0.7% 心包积液 5.1% 瓣膜病变 1.3% 心功能不全 0.2%,Pediatr Infect Dis 2016,心血管病症发生率,2002-2004年 Pediatric Heart Network （8 个 中 心） 198 例 心超检查 诊断时，1周及5周,JACC 2011,心血管病症发生率,川崎病急性期左室收缩功能减低 20% 暂时性 IVIG治疗1 周改善 机理与免疫介导，细胞因子有关 与冠脉扩张相关性不一，CA扩张标准不同（Z score?)二

8、尖瓣反流 27% ( 23%-47%) 发生率不同与治疗时期及定性定量标准不同有关 机理可能与急性期以后的MR不同主动脉根部扩大 8% 第1，5周与急性期相似，以后如何不知 与冠脉扩张无关,JACC 2011,心血管病症,心肌病变,心肌炎症状往往发生在急性期，以后自然消失KD急性期死亡病例病理检查，心肌改变特点： 1，炎症细胞侵润至心脏间质，心肌细胞损伤少见 2， 早期中性细胞为主，以后为单核细胞，巨噬细胞为主 3，急性期炎症细胞侵润见于心脏所有部位 以后局限于心底部位 4，炎症细胞侵润传导系统常见间质纤维化， 心肌炎后遗症或心肌缺血后遗,16例KD 巨大CAA （8mm) 心肌心内膜活检 初

9、次检查 2-12岁 （发病间隔2月-2.3年） 复查 4.9-16岁（初次间隔1.2-10.8年） 7/16 接受IVIG 6例200mg/Kg5d, 1例400mg/Kg5d LVEF 53%-80% CAA 双侧 63% LCA64% RCA69% 复查时 12例无变化 4例完全闭塞（均无症状） 组织病理改变 初次检查中肥厚，退行变化，炎症细胞侵润在IVIG病例比例很高 复查中炎症细胞侵润，间质纤维化，排列混乱常见 IVIG病例复查中纤维化组织区域较高 电镜改变 初次及复查中微血管病（microangiopathy)占20% 壁内小血管扩张，微血栓形成CAA部位与心肌病变无关，与原先病理过

10、程有关,Yonesaka,Cardiol young 2010,心血管病症,尽管IVIG治疗，CAA伴心肌改变尽管CAA无症状，可能有明显心肌改变,心血管病症发生率,1997-2010年 心血管病症发生的变化,J Epidemiol2012,未经治疗 冠状动脉瘤 15%-25% IVIG 治疗 5%日本 2008-2009年 冠状动脉扩张 8.54% 瘤 1.21% 巨大瘤 0.25% 2009-2010年 7.26% 1.04% 0.24%上海 2003-2007年 15.9% 4.3% 2008-2012年 14.0% 1.8% 0.7%韩国 2006-2008年 16.4% 2.1%,冠

11、状动脉病变发生率,冠状动脉病变,冠状动脉扩张冠状动脉瘤冠状动脉狹窄,急性期冠状动脉炎(JCS),D6-8 炎症细胞侵润内膜及外膜D10 全层炎症D12 冠脉扩张D25 炎症侵润持续D40 炎症消退,冠状动脉病变,冠状动脉病变多见部位 依次为LCA,RCA及左前降支，左回旋支 较少 孤立的远端冠状动脉瘤罕见急性期冠状动脉瘤（CAA)分型 1，小型CAA 冠脉扩大内径 4mm或5岁冠脉内径扩大 邻近冠脉内径1.5倍 ; Z score 2.5-5 2，中型CAA 冠脉内径 4mm，但 8mm或 5岁冠脉内径扩大邻近冠脉内径1.5至4倍 ; Z score 5-10 3， 巨大CAA 冠脉内径 8m

12、m，或5岁冠脉内径 扩大邻近冠脉内径4倍; Z score 10,川崎病心血管后遗症（冠状动脉病变） 转归 预防 检查诊断 治疗 随访,川崎病,2012年,2007 年 川崎病专题讨论会纪要,2003年发表，2008年第一次修订，2013年第二次修订,指 南,1994年 2004年,指 南,1，冠状动脉扩张可在病程第35周内恢复2, 冠状动脉瘤缩小或消退 急性期形成的冠脉瘤，尤其小型或中型CAA,在恢复期或以后可有 缩小趋势，可在1-2年内消退，约占32%-50%(49%-67%) 组织病理显示冠脉内径趋向正常，内膜增生，平滑肌细胞迁移 增殖， 消退部位可发生狭窄，扩张功能减低，内皮功能异常,

13、冠状动脉病变转归,冠状动脉病变转归,3，CAA不消退，可呈二种病理形态： CAA壁为透明样纤维组织，广泛钙化，流入及流出口内膜增生 和或机化血栓导致管腔狭窄； CAA伴血栓管腔闭塞和再通，再通 的管腔被厚层平滑肌细胞围绕，瘤横切面呈莲藕状，细胞纤维组织增生导致狭窄中型或巨大CAA可发生血栓性闭塞，发生率约16%， 在发病2年内发生者占78%，部分患者可无症状，部分患者可发生猝死,冠状动脉病变转归,4, 冠状动脉闭塞后再通 在合并冠脉病变患儿中占1/6， 大部分（90%）发生在RCA5，冠状动脉狭窄 可发生在冠脉瘤入口（12%）或出口（4.7%）处，内膜增厚 及疤痕形成所致，常见于LCA, 尤其

14、LAD,6, 缺血性心肌病和（或）心肌梗死， 初次心梗死亡率22%， 再次70-80%,1100例KD病例心血管造影结果 发病后4月-13年 后遗症 冠状动脉病变 262例 （23.8%） 闭塞 20（7.6%） 23处 节段狭窄 15（5.7%） 15 局限狭窄 62（23.3%） 109 瘤 93（31.5%） 449 扩张 72（27.5%） 307,Suzuki A, Pediatr Cardiol 1986,冠状动脉病变转归,冠状动脉病变转归,日本 1973-1983年（IVIG前） 594例KD 随访10-21年 急性期 CAG CAA 146例 （24.6%） 1-2年后 CAG

15、复查 CAA消退 72例 （49.3%） 10-21年 CAA狭窄 28例 心梗 11例 （ 5例死亡） 估计 KD 发展为缺血性心脏病 4% 巨大CAA在CAA中占17.8%， 在KD病例中占4.4% CAA 进展为狭窄大多在2年内，早期由于血栓， 以后多为内膜增厚,Kato 2004,冠状动脉病变转归,西安 KD 1068例 CAA 139例（13%） （1989-2013年） 完全或部分消退 87例（63%） 持续存在 38例(CAA 82个， 18例有巨大CAA 31个) 冠脉狭窄闭塞 8例 CAA 血栓 17例 心梗 6例 死亡 7例 2例 CAA破裂 5例 心梗 距发病 29d-1

16、9年,Echocardiography 2016,Suda等（日本）1972年后 KD合并 巨大CAA 76例 随访19年（中位数） 7例 死亡 1例 心脏移植 10年，20年及30年生存率为95%，88%及88% 冠脉介入或手术 1-7次 46例（63%）发病后1月-21年 5年，15年及25年干预率 为 28%， 43%及 59% 心肌梗死发生率 16%,Circulation 2011,123;1836,冠状动脉病变转归,Tsuda等（日本）调查巨大CAA长期随访过程 心脏事件发生情况（Kinki地区） KD合并 巨大CAA 245例 单支冠脉 104例 双支冠脉 141例 随访 0.2

17、-51年 （ 中位数 20年） CAG 97%, CTA 3% 死亡 15例 （ 6%） 心梗 57 例 （23%） 70%在2年内 CABG 90例 （37%） 无心脏事件者 36% 30年生存率 90% 单支冠脉CAA 96% 双支冠脉CAA 87% 心梗患者 30年生存率 49% CABG患者 25 年生存率 92%,Am Heart J 2014，167；247,冠状动脉病变转归,冠状动脉病变转归,韩国 1990-2011年 31/77所医院调查统计 239例 合并冠状动脉瘤6mm 发病后2月16年 90例 6-8mm 149例 8mm173例心血管造影严重闭塞或狭窄 55/239 （

18、22%） （巨大CAA 发生严重狭窄或闭塞 30%， Tatara)心肌梗死 13例（5.4%）介入干预 22例 （ 3.9-13岁）外科手术 14例 （6月-22岁）死亡 5例 （距发病3月-3.3年）3例心梗，1例破裂，1例spasm冠状动脉瘤消退至正常 9例（4%） 2月-5.6年（中位2.3年）,Pediatr Int 2015,冠状动脉病变转归,Pediatr Int 2015,冠状动脉病变转归,McNeal-Davidson（加拿大）等报道多中心（Quebec省）回顾性分析1976（首次报道）-2008年KD病例 巨大CAA 38例（95% 白种人） 占CAA 5mm 26.2%

19、占所有分析病例 1.9% 诊断时年龄 5.52+/-4.04y 随访时间 9.29+/-6.9y 无冠脉栓塞 63.9% 无冠脉干预 67.5% 无 死亡 85.1% 死亡 5例（13% , 21d-5.7y) 冠脉介入治疗 4例（1例需心脏移植） 冠脉外科治疗 2例,Pediatr cardiol 2013,34;170,冠状动脉病变转归,北美多中心 621例 CAA 小型（Z 值2.5-5） 45%， 中型（Z值 5-10） 22% 巨大型（Z值10） 33% CAA的缩小与原先的Z值有关 2年及8年CAA持续存在 小型CAA 42%-54%； 10.2%-10.7% 中型CAA 64%-

20、67%； 23.3% 巨大CAA 87%-88%； 52%-55% 大多数血栓形成，心肌梗死，狭窄发生在巨大CAA CAA纵行面积较大及复合型CAA的风险大,2015 国际KD会议 McCrindle BW),冠状动脉病变转归,日本 1999-2010年 （ 16th-21st 全国调查资料） 214例 巨大CAA （8mm) 转归 死亡 13例 （6.1%） 发病 0-23月 6例在1月内 （破裂 5，心梗1） 急性心肌梗死 32例（15.0%） AMI 及心源性死亡大多在早期 冠脉瘤破裂，84% AMI 及AMI死亡 在发病2年内 巨大CAA 发病2年内治疗策略重要,2015 国际KD会议

21、 Fukazawa R,冠状动脉病变转归,加拿大 1998-2013年 2623KD病例中 冠脉病变410例（16%） 冠脉扩张 215 （52.4%） 非巨大CAA 57 （13.9%） 巨大CAA 138 （33.7%） 死亡 3例 （2.2%） 2例与CAA有关 10年及40年死亡率 1.5%及3.1% （ 与一般人群相似） 10年，20年及40年无干预 90+/-6%， 87+/-7% 及80+/-13% 无心梗 94+/-4%， 92+/-5% 及89+/-7%,2015 国际KD会议,冠状动脉病变转归,台湾 Chih等 1984-2012年 巨大CAA 28 例 随访12年（中位）

22、 10年及20年 无心梗生存率 76% 及69% 无缺血事件 63% 及36% 死亡及AMI 26% （ 67% 在第一年） 死亡 3 例 心梗 4例 均为男性 9例（33%） 核素造影有心肌缺血 8/9 为男性 男性 HR 2.7,2015国际KD会议,冠状动脉病变转归,Hayakawa,J Epidemiol2003,日本 1972-1998 年 KD 死亡 679例 性别 M：F 2.07 年龄 10d) 对IVIG无反应 实验室指标 血色素,白细胞，CRP, 白蛋白,冠状动脉病变风险,心血管后遗症的危险因素,ITPKC（肌醇三磷酸激酶）SNP （rs28493229）CASPASE3(

23、半胱天冬酶3） SNP （ rs 113420705 )PEL11 SNP ( rs 7694603),KItano等报道 日本Wakayama地区 1999-2012年连续观察 KD 1415例 发病后1月 CAL（ CAA, CA扩张， CA狭窄） 46例（3.3%） 48月 16/277 （5.8 %）,J Epidemiol 2014,CAL 发生与年龄 呈U型,冠状动脉病变风险,Patel 等 1998-2014 年 冠状动脉造影 52例中 18例（34.6%）有狭窄 危险因素 发病年龄 6月 巨大CAA,冠状动脉病变风险,依据川崎病指南治疗与CAA发生率日本国家住院病例数据库 20

24、10-2013年 20156 KD CAA 1487例 （7.7%） IVIG+ Aspirin 79.2% IVIG 10.5% Aspirin 10.3% 治疗与指南一致度 CAA发生率 very low 83% 4.9%,Michihata,Clin Pediatr2015）,3磁共振显像（MRI）,5.冠状动脉造影,2.血管内超声,1超声心动图,4.多层螺旋CT,检查方法,在急性期平均第5.4天出现冠状动脉壁超声回声增强。冠状动脉扩张出现在病程第10天前后，通常冠状动脉瘤在第23周检出率较高。,超声心动图,检查方法, 2DE诊断左冠状动脉瘤的敏感度及特异度分别为99% 与95，对右冠状

25、动脉病变诊断的敏感性稍低。 2DE对冠状动脉内血栓及狭窄病变的诊断有时比较困 难。,超声心动图,2010 JASE,检查方法,超声心动图,冠状动脉扩张,诊 断,检查方法,测量方法,超声心动图,冠状动脉内径 Z 值,检查方法,冠状动脉瘤及血栓形成,超声心动图,检查方法,扫描速度快，检查时间短，对镇静要求较低，图像空间分辨率优于MRI，而且能够显示钙化病变。显示冠状动脉狭窄病变优于MRI缺点， 射线剂量，造影剂 ， 已可减低射线剂量 0.8 mSv( 婴儿）,多层螺旋CT,Chu WCW Pediatr Radiol 2006;36:1148-1153,检查方法,多层螺旋CT,检查方法,2004,

26、心血管CT 协会 (SCCT),多层螺旋CT,检查方法,32 例（12.9y）中23例检查发现CAD 23 例 瘤 20 病损7 75节段（20%）非梗阻CAD（16% 非钙化，2% 钙化 2% 混合） CAD者病史中KD急性期均有冠脉扩大或瘤 其他检查，包括负荷试验正常,Han BK, Am J Cardiol2014,LMCA 狭窄超声检查未见,检查方法,70例KD 发病检查间隔14.8y（中位） 44例CA无扩大 12例CA扩大一过性 14例CAA44例CA 无扩大，11/12例一过性 扩大 钙分值 010/14 例CAA 钙分值轻-重度,发病10年后需检查钙化,JACC cardiov

27、asc Image2012,具有无创伤，无射线，软组织对比分辨率高及可以多方位成像的优点,磁共振显像（MRI）,目前MRI的技术条件，空间分辨率有限制，对远端冠状动脉病变显示尚不够理想,钆延迟增强显影 心内膜下梗死病灶,检查方法,冠状动脉CT血管造影/单光子发射计算机断层扫描 (SPECT),CCTA 冠脉血管形态病变SPECT 相应区域心肌缺血梗死,上面图示静止及负荷时静止及负荷时 蓝圈内Tc 摄入减少,提示梗死 但仅在近端，远端没有下图示与冠脉瘤一致二种影像技术结合的优势,Abe,J Nippon Med Sch 2016,检查方法,正电子发射计算机断层显像（PET-CT) 由PET提供病

28、灶详尽的功能与代谢等分子信息，而CT提供病灶的精确解 剖定位 氟（18F）脱氧葡萄糖 (FDG)-PET 病灶摄取FDG增加， 巨噬细胞等炎症细胞增多,Suda K, Int J Cardiol2012,KD发病40年 CAA管壁仍有炎症,该例经口服 pitavastatin 2mg,2 年后FDG-PET复查显示冠脉炎症改善( 2015 国际KD会议）,检查方法,冠脉造影,指证 1， 冠脉病变严重度评估及病例随访 通常有心肌缺血需要冠脉造影， 也推荐中等及巨大CAA病例在恢复期或以后进行 冠脉造影检测狭窄病变发生及进展。 其他检查方法不能完全检出川崎病引起的心肌缺血， 而心肌缺血可导致猝死 2， PTC前及后 3， 冠脉内溶栓,