直肠癌的放射治疗李晔雄.ppt

1、直肠癌的放射治疗,中国医学科学院中国协和医科大学,李 晔 雄,肿瘤医院放疗科,直肠癌的放射治疗,辅助性放疗/化疗,根治性放疗,直肠癌辅助性放射治疗,术前放疗,术后单纯放疗,术后同步放化疗,直肠癌根治术后局部复发率,T1-2N0M0: 10%,T3N0M0, T1N1M0: 15-30%,T3-4N1-2M0: 40-50%,循 证 放 射 肿 瘤 学,Evidence -Based Radiation Oncology,直肠癌术前放疗,循证医学,直肠癌术前单纯放疗随机对照研究,全世界共13组随机对照研究,使用的总剂量、分次剂量和 射野大小差异较大,术前放疗剂量、分次剂量和射野大小,Trial,

2、PMH 500 cGy 1 7.5 P,总剂量,分次数,射野大小,VASOG I 2000 10 24.0 P,MRC 500 1 7.5 P,2000 10 24.0 P,VASOG II 3150 18 37.0 PPA,Stockholm 2500 5 37.5 PPA,EORTC 3450 15 42.4 PPA,Norway 3150 18 37.0 PPA,生物效应剂量,P=Pelvis; PPA=Pelvis and Para-aortics,直肠癌术前放疗和单纯手术比较荟萃分析: 局部复发率,13项术前放疗RCT荟萃分析,Lancet, 358:1291-1304, 2001,

3、直肠癌根治术前放疗和单纯手术比较荟萃分析: 死亡率(BED30Gy),BED30Gy能提高总生存率,直肠癌术前放疗随机分组, Swedish Rectal Cancer Trial,Swedish, NEJM, 336:980-987, 1997,RT+S (553) S (557) P,5年局部复发率 11% 27% 0.001,5年生存率 58% 48% =0.004,全切,9年癌症专项生存率 74% 65% =0.002,直肠癌术前放疗随机分组,Swedish Rectal Cancer Trial: Local relapse,Swedish, NEJM, 336:980-987, 1

4、997,直肠癌术前放疗随机分组, Dutch Colorectal Cancer Group,可切除直肠癌,术前放疗: 25 Gy/5F/7d,全直肠系膜切除(TME),Kapiteijn E et al, NEJM, 345:638-646, 2001,直肠癌术前放疗随机分组, Dutch Colorectal Cancer Group：结果,Kapiteijn E et al, NEJM, 345:638-646, 2001,RT+S S P(N=924) (N=937),全组 OS (2-years) 82.0% 81.8% =0.84,全切(1748) 局部复发 (2-yrs) 2.4

5、% 8.2% 0.001,直肠癌术前放疗随机分组, Dutch Colorectal Cancer Group：结果,Kapiteijn E et al, NEJM, 345:638-646, 2001,总生存率 局部复发率,TME术前放疗随机对照研究, Dutch Colorectal Cancer Group：结果,Update of Kapiteijn E et al, NEJM, 345:638-646, 2001,全切(1748) 局部复发 (3年) RT+TME3.4% TME 10.1% 0.00001,直肠癌术前放疗随机分组,EORTC-22921：边缘阳性率,RT+TME T

6、ME(N=873) (N=875) P,R0 540 546R178 (11.9%) 86 (12.9%)R235 (5.4%) 35 (5.2%),直肠癌术前放疗的重要目的,应用常规照射剂量和技术45-50 Gy, 1.8-2 Gy/F,放疗结束休息6-8周后手术，,保留肛门括约肌,以缓解急性毒副作用，并使,肿瘤退缩,术前放疗和手术间隔时间,病理证实为直肠腺癌可切除：T2-3N0-3M0 (1997)括约肌保留手术或腹会阴联合切除术距肛门距离中位值5.7 cm, 从1-11 cm.1991年至1995年,Lyon R90-01：入组条件,Francois Y et al, JCO, 17:2

7、396-2402, 1999,术前放疗和手术间隔时间,Francois Y et al, JCO, 17:2396-2402, 1999,Lyon R90-01: 随机分组,随机分组,盆腔照射39Gy/13f/17d,两周内手术（短间隔）,6-8周内手术（长间隔）,术前放疗和手术间隔时间,Lyon R90-01: 结果,短间隔 长间隔(n=99) (n=102) P值,病理分期下降 10.3% 26% 0.005,括约肌保存率 68% 76% 0.27,总反应率 53.1% 71.7% 0.007,Francois Y et al, JCO, 17:2396-2402, 1999,两组局部复发

8、和死亡率无差别,术前放疗和手术间隔时间,Lyon R90-01: 结果,Francois Y et al, JCO, 17:2396-2402, 1999,两组生存率无显著差别,循 证 放 射 肿 瘤 学,Evidence -Based Radiation Oncology,直肠癌根治术后放疗,循证医学,直肠癌常规根治术局部复发率,51组大的研究报道,10000例可切除直肠癌,无辅助性放疗或化疗,10%的病人做TME手术,总的局部复发率为18.5%, Dukes C的局部复发率为28.6%,McCall JL, Int J Colorectal Dis., 10:126-132, 1995,直

9、肠癌根治术后放疗,单纯放疗,同步化放疗,和手术、化疗和放疗比较化疗方案,放疗的时间,直肠癌根治术后放疗,单纯放疗,同步化放疗,和手术、化疗和放疗比较化疗方案,放疗的时间,直肠癌根治术后单纯放疗随机分组研究7项RCT盆腔复发率,StudyGy/F 单纯手术 手术 + 放疗 P值,复发数/总数 %,复发数/总数 %,MRC340/20 79/235 34 48/234 21 0.01,Odense50/25 57/250 23 46/244 19 NS,GITSG 40-48/23-26 27/106 25 15/96 16 NS,NSABP 46.5/26 45/184 24 30/184 16

10、 0.06,EORTC46/23 30/88 34 25/84 30 NS,Rotterdam50/25 28/84 33 21/88 24 NS,直肠癌根治术后放疗和单纯手术比较荟萃分析: 局部复发率,7项术后单纯放疗RCT荟萃分析,Lancet, 358:1291-1304, 2001,直肠癌根治术后放疗和单纯手术比较荟萃分析: 死亡率,9项术后单纯放疗RCT荟萃分析,Lancet, 358:1291-1304, 2001,直肠癌根治术后放疗和手术化疗比较NSABP-01: 结果,手术+放疗 手术+化疗 单纯手术 P,局部复发率 16% % 25% 0.06,无病生存率 % 41% 30%

11、 0.006,总生存率 % 53% 43% 0.05,Fisher B, et al. JNCI, 80:21-29, 1988,直肠癌常规根治术局部复发率,中国医学科学院肿瘤医院: II-III期,术后放疗 单纯手术 (n=192) (n=51) P,5年总生存率 59.4% 64.7% 0.6015年无病生存率 57.0% 66.4% 0.4245年局部区域复发率 15.8% 26.8% 0.043,钱立庭等. 中华放射肿瘤学杂志, 12:101-105, 2003,直肠癌根治术后单纯放疗和手术比较,显著降低了局部复发率,未提高总生存率,直肠癌根治术后放疗,单纯放疗,同步化放疗,和手术、化

12、疗和放疗比较化疗方案,放疗的时间,直肠癌根治术后同步化放疗,5-FU连续静脉滴注vs滴注(RCT) GTSG 7180/NCCTG 864751 trial,5-FUCF/左旋咪唑(RCT) INT 0114 trial,术后化放疗(4 RCT) vs 单纯手术比较: GTSG 7175, Norway 术后放疗比较: GTSG 7175, Mayo/NCCTG 794751 术后化疗比较: GTSG 7175, NSABP R02,同步放化疗的放疗时间(RCT) Seoul Korea trial,直肠癌根治术后同步放化疗,术后放化疗 GTSG 7175: 放化疗vs 放疗vs 化疗vs 手

13、术 Norway: 放化疗vs 手术 Mayo/NCCTG 794751: 放化疗vs 放疗 NSABP R02: 放化疗vs 化疗,直肠癌根治术后同步化放疗随机研究,术后放化疗 手术 (n=66) (n=70) P值,局部复发率 12% 30% 0.01,5年生存率 64% 50% 0.01,Tveit KM, Br J Surg, 84:1130-1135, 1997,5年无病生存率 64% 46% 0.05,Norway: 放化疗vs 手术,远处转移率 33% 39% 0.52,和GTSG7175的区别为未做维持化疗，同步化疗仅用于放疗中,直肠癌根治术后同步化放疗随机研究(1),术后化放

14、疗 术后放疗,局部复发率 13.5% 25% 0.036,远处转移率 28.8% 46% 0.01,5年无病生存率 59% 37% 0.002,Krook J, et al. NEJM, 324:709-715, 1991,(n=104) (n=100) P值,Mayo/NCCTG 794751: 放化疗vs 放疗,5年总生存率 58% 48% 0.025,Wolmark N. J Natl Cancer Inst, 92:388-396, 2000,根治术后放化疗和化疗随机研究,局部复发率,NSABP- R02：放化疗vs 化疗,NSABP- R02：放化疗vs 化疗,Wolmark N.

15、J Natl Cancer Inst, 92:388-396, 2000,根治术后放化疗和化疗随机研究,生存率,术后化疗和化放疗比较,Wolmark N. J Natl Cancer Inst, 92:388-396, 2000,放疗开始于术后3个月，将明显 降低放射治疗疗效。,NSABP- R02：设计缺陷,直肠癌根治术后同步化放疗随机研究,GTSG 7175: 放化疗vs 放疗vs 化疗vs 手术,NEJM, 312:1465-1472, 1985,手术 术后放疗 术后化疗术后化放疗(n=58) (n=50) (n=48) (n=46) P值,局部复发率 20% 10% 0.05,无病生存

16、率 46% 70% 0.009,总生存率 45% 58% 0.005,直肠癌根治术后同步化放疗,改善局部控制率,提高生存率,直肠癌根治术后放疗,单纯放疗,同步化放疗,和手术、化疗和放疗比较化疗方案,放疗的时间,直肠癌术后同步化放疗5FU给药方式,5-FU连续静脉滴注+放疗,5-FU静脉注射+放疗,随机分组,入组条件: pT3/T4，N+,OConnell MJ, N Engl J Med, 331:502-507, 1994,USA: 1986-1990,GTSG 7180/NCCTG 864751: IV FU vs CI FU,左旋咪唑改善5-FU疗效？,5-FU连续静脉滴注优于静脉注射？

17、,研究目的,OConnell MJ, N Engl J Med, 331:502-507, 1994,直肠癌术后同步化放疗5FU给药方式,5-FU Bolus,d36-40,d1-5,d169-173,d134-138,5-FU Bolus,左旋咪唑130mg/m2,左旋咪唑100mg/m2,d1,d134,Radiation,d64,5-FU Bolus500mg/m2,PVI 5-FU 225mg/m2,盆腔 DT45Gy Boost 4.5Gy,OConnell MJ, NEJM, 331:502-507, 1994,GTSG 7180/NCCTG 864751: IV FU vs CI

18、 FU,直肠癌术后同步化放疗5FU给药方式,PVI 5-FU (N=328),总复发率 37% 47%,Bolus 5-FU (N=332),P,0.01,远转复发率 31% 40%,0.03,局部复发率 - -,0.11,4年无复发生存率 63% 53%,0.01,4年总生存率 70% 60%,0.005,OConnell MJ, NEJM, 331:502-507, 1994,GTSG 7180/NCCTG 864751: IV FU vs CI FU,直肠癌术后同步化放疗5FU给药方式,5-FU+左旋咪唑 (N=226),5-FU Alone (N=219),P,局部复发率 9% 11%

19、,0.05,无复发生存率 约60% 约60%,=0.61,=0.33,总生存率 约62% 约62%,OConnell MJ, NEJM, 331:502-507, 1994,GTSG 7180/NCCTG 864751: IV FU vs CI FU,直肠癌术后同步化放疗5FU给药方式,5-FU合并应用左旋咪唑或甲酰四氢叶酸是否优于单用5-FU？,直肠癌术后同步化放疗,直肠癌术后同步化放疗,INT-0114: 入组条件,T3-T4N0-2M0，任何TN+M0直肠癌定义: 肿瘤位于腹膜返折以下 或肿瘤下界距肛门口12 cm.年龄18岁, 一般状态0-2分.既往未做放疗或化疗1990-1992年:

20、 1792例,Tepper JE, JCO, 20:1744-1750, 2002,直肠癌术后同步化放疗,INT-0114: 随机分组,随机分组,5-FU+放疗*,Tepper JE, JCO, 20:1744-1750, 2002,5-FU+LV+放疗,5-FU+Lev+放疗,5-FU+LV+Lev+放疗,*化放疗同步,End Point,5-FU bolus,5-FU/LV,5-FU/LV/LEVAM,5-FU/LEVAM,3年无病生存率 62% 68%62%63%,3年生存率 78% 80%79%79%,局部复发 12% 9%13%9%,J Clin Oncol, 15:2030-203

21、9, 1997,Tepper JE, JCO, 20:1744-1750, 2002,INT-0114: 结果,直肠癌术后不同化疗方案同步放疗,全组病人,5年OS，DFS，LRNS,End Point,白细胞减少 33% 23%23%24%,5-FU bolus,5-FU/LV,5-FU/LV/LEVAM,5-FU/LEVAM,III/IV度毒性,血小板减少 49% 37%39%38%,腹泻 19% 28%20%35%,最大毒性 76% 72%70%75%,J Clin Oncol, 15:2030-2039, 1997,Tepper JE, JCO, 20:1744-1750, 2002,I

22、NT-0114: 结果,直肠癌术后不同化疗方案同步放疗,直肠癌根治术后放疗建议 5-FU为基础方案的同步化 放疗是直肠癌根治术后的 标准治疗手段!,(Grade A),直肠癌根治术后放疗,单纯放疗,同步化放疗,和手术、化疗和放疗比较化疗方案,放疗的时间,术后同步放化疗的放疗时间,韩国: 入组条件,T3-T4N0-2M0任何TN+M0KPS=80分既往未做放疗或化疗1996-1999年: 308例,Lee JH, JCO, 20:1751-1758, 2002,同步放化疗的放疗时间,韩国: 随机分组,Lee JH, JCO, 20:1751-1758, 2002,5-FU/CF+早放疗,随机分组

23、,5-FU/CF+晚放疗,术后同步化放疗的放疗时间,韩国:随机分组,Lee JH, JCO, 20:1751-1758, 2002,RT,CT X 2,CT X 6,RT,CT X 2,CT X 4,CT X 2,W1 W5 W9 W13 W17 W21 W26 W29,早放疗组,晚放疗组,韩国: 结果,Lee JH, JCO, 20:1751-1758, 2002,早放疗组 (N=135),4年无病生存率 81% 70% 0.043,晚放疗组 (N=139),P,4年总生存率 84% 82% 0.387,复发率 17% 27% 0.047,术后同步化放疗的放疗时间,循 证 放 射 肿 瘤 学

24、,Evidence -Based Radiation Oncology,直肠癌根治术后序贯放疗和化疗,循证医学,Cafiero F, et al. J Surg Oncol, 83:140-146, 2003,根治术后序贯放疗和化疗,病理证实为直肠腺癌pT3-4N0M0或pT1-4N1-3M0切缘阴性1992年至1998年,意大利：入组条件,Cafiero F, et al. J Surg Oncol, 83:140-146, 2003,根治术后序贯放疗和化疗,随机分组,术后放疗(50Gy, 2Gy/次),5-FU 450mg/m2/d, d1-5, 滴注+LEV150mg/d1-3(第一周)

25、放疗(50Gy, 2Gy/次, 第二周)5周期5-FU+LEV,意大利：随机分组,Cafiero F, et al. J Surg Oncol, 83:140-146, 2003,根治术后序贯放疗和化疗,序贯化放疗 单纯放疗,无病生存率 ？% ？% 0.66,(N=110) (N=108) P值,总生存率 ？% ？% 0.18,OS,DFS,意大利RCT：结果,根治术后放疗加序贯化疗和单纯放疗比较未提高局部控制率和生存率,循 证 放 射 肿 瘤 学,Evidence -Based Radiation Oncology,直肠癌术前放疗 vs术后放疗,循证医学,术前放疗和术后放疗随机研究,N=47

26、1,术前放疗,P,局部复发 13% 22% 0.02,照射剂量 25.5 Gy/5F 60 Gy(间隔),术后放疗,5年生存率 42% 38% NS,急性毒性会阴伤口感染 33% 18% 0.01,长期毒性 小肠梗阻 5% 11% 0.05III度毒性 20% 41% 0.05,Pahlman L, et al. Ann Surg, 211:187-195, 1990,术前和术后同步化放疗RCT,Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004,可切除直肠腺癌，距肛门16 cm内临床分期为II(T3-4N0)或III期(N+)年龄75岁，未做过放疗或化疗无化疗

27、禁忌症1995年至2002年,German-CAO/ARO-94：入组条件,术前和术后同步化放疗RCT,Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004,术前分期：直肠内超声和腹盆腔CT手术：TME，术前组放化疗6周后手术放疗：全盆腔5040 cGy, 180 cGy x 28f 三野或四野，术后组瘤床补量540 cGy同步化疗：5FU 1000 mg/m2/d, d1-5, CI, 第1和5周巩固化疗：5FU 500 mg/m2/d, d1-5, IV, 每4周为一周期，共4周期,German-CAO/ARO-94：诊断和治疗,German-CAO/ARO-

28、94: 随机研究,Sauer R, et al. Colorectal Disease, 5:406-415, 2003,手术,手术,术前和术后同步化放疗RCT,术前和术后同步化放疗RCT,Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004,German-CAO/ARO-94：临床特点,术前组(N=405) 例数 (%),年龄（年）0.35中位 62 62范围 30-7633-76性别0.21男 286 (71)262 (66)女 119 (29)132 (34),术后组(N=394) 例数 (%) P,术前和术后同步化放疗RCT,Sauer R, et al.

29、 NEJM, 351:1731-1740, 2004,German-CAO/ARO-94：术前临床分期,术前组(N=405) 例数 (%),原发肿瘤分期0.16T1/T2 19 (5) 18 (5)T3 277 (68)262 (66)T4 23 (6)10 (3)不明 86 (21)104 (26)淋巴结状况0.88阳性 168 (41)153 (39)阴性 217 (54)202 (51)不明 20 (5)39 (10),术后组(N=394) 例数 (%) P,术前和术后同步化放疗RCT,Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004,German-CA

30、O/ARO-94：临床特点,术前组(N=405) 例数 (%),肿瘤距肛缘距离0.00810 cm 47 (12)69 (18)不明 35 (9)40 (10),术后组(N=394) 例数 (%) P,术前和术后同步化放疗RCT,Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004,German-CAO/ARO-94：生存率,术前和术后同步化放疗RCT,Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004,German-CAO/ARO-94：复发率,远处转移复发率,局部复发率,术前和术后同步化放疗RCT,Sauer R, et al.

31、 NEJM, 351:1731-1740, 2004,German-CAO/ARO-94：术后病理,术前组(N=415) (%),组织学发现0.001完全缓解 80TNM分期I 25 18II 2929III 2540IV 67不明 76,术后组(N=384) (%) P,术前和术后同步化放疗RCT,Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004,German-CAO/ARO-94：手术方式,术前组(N=415) (%),手术切除类型0.45 Dixon(保留括约肌) 69 71 腹会阴联合切除2623 其它32 不明 23局部切除 全部切除 无远转9190

32、 伴远转24 未全切除 无远转33 伴远转34,术后组(N=384) (%) P,German-CAO/ARO-94: 括约肌保存率,术前化放疗 术后化放疗 (N=415) (N=384) P,认为需腹会阴联合切除术 116 (28%) 78 (20%),实际括约肌保存手术 45/116 (39%) 15/78 (19%) 0.004,术前和术后同步化放疗RCT,Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004,194例术前外科医生认为需腹会阴联合切除病人的保肛率,German-CAO/ARO-94: 3-4级毒副作用,术前化放疗 术后化放疗 P (399)

33、(237),腹泻 12% 18% 0.04血液毒性 6% 80.27皮肤 11% 15%0.09其它任何3-4度毒性 27% 40%0.001,3-4度急性毒性,Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004,胃肠道 9% 15% 0.07解剖部位狭窄 4% 12%0.003膀胱 2% 4%0.21其它任何3-4度毒性 14% 24%0.01,长期毒性,术前和术后同步化放疗RCT,German-CAO/ARO-94: 毒副作用,术前化放疗 术后化放疗 (363) (355) P,术后并发症36%34% 0.68,吻合口瘘(任何级别) 11% 12% 0.77

34、,伤口愈合延迟 10% 4% 0.10,肠梗阻绞痛 2% 1% 0.26,术后出血 3% 2% 0.50,术前和术后同步化放疗RCT,住院死亡率 0.7% 1.3% 0.41,Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004,术前和术后同步化放疗RCT,Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004,German-CAO/ARO-94：结论,术前和术后同步放化疗比较改善局部控制率毒副作用减少未改善总生存率,直肠癌同步放化疗的研究方向(Future Directions),口服5-FU类似物最有效的化疗方案适形放疗和调强适形放疗,晚期结直肠癌口服化疗RCT,中位中位生作者 时间入组条件例数化疗方案TTP存(月),