胰岛素及其他降血糖药.ppt

1、胰岛素及其他降血糖药,概 述,糖尿病(Diabetes mellitus, DM) 是由于胰岛素分泌绝对缺乏或/和相对缺乏（包括B细胞衰变和胰岛素抵抗)，胰岛素的生物效应降低(胰岛素抵抗，胰岛素敏感性降低，葡萄糖清除能力下降)，引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，特别以糖代谢紊乱为特征的代谢性内分泌疾病。,并发一系列心、肾、眼底的微血管病变和神经病变、感染、结核及动脉粥样硬化等多种合并症,病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关,症状是“三多一少”，即多饮、多尿、多食及消瘦。临床特征 糖耐量降低，血糖过高，糖尿等,1型 (胰岛素依赖型糖尿病),(Insulin-dependent diabet

2、is mellitus, IDDM)自身免疫性疾病 B细胞破坏，胰岛素分泌缺乏,2型(非胰岛素依赖型糖尿病 ),(non-insulin dependent diabetis mellitus, NIDDM ) 胰岛素抵抗、敏感性下降，B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏,糖尿病临床类型,糖尿病治疗,药物治疗,肠道葡萄糖吸收抑制剂：-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素替代品：外源性胰岛素,胰岛素促分泌剂：磺酰脲类和格列奈类,胰岛素增敏剂：噻唑烷酮类和双胍类,饮食疗法,体育锻炼,其他：GLP-1激动剂和胰淀粉样多肽类似物,第一节 胰岛素（insulin),1921年Banting与Best首次分离出胰岛素；19

3、23年与Macloed合作获Nobel医学奖. 1955年Sanger发现了胰岛素的一级结构而又一次获得了诺贝尔化学奖。1965年我国科学家首次合成了具有生物活性的结晶牛胰岛素1969年Hodgkins利用X-射线衍射测定了胰岛素的三维立体结构再一次获得了诺贝尔化学奖。,胰岛素的发现与合成,胰岛素的结构,（,药用胰岛素的来源,1965年钮经义、邹承鲁、季爱雪和 汪猷等首先合成牛胰岛素,猪或牛胰腺中提取人工合成基因重组获人胰岛素将猪胰岛素B链30位丙氨酸以苏氨酸替代获人胰岛素,吸收：口服无效，注射给药。皮下注射吸收快 常以前臂外侧或腹壁行皮下注射分布：与血浆蛋白结合率达1-10%，游离型多，可

4、较多分布于全身。代谢：主要在肝肾中灭活，普通胰岛素t1/2约 10min、作用维持68h。延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。 -用碱性蛋白质与之结合，提高等电点7.3,加 入微量锌使制剂稳定 -中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射,体内过程,胰岛素制剂及其作用时间,餐前0.5h，3-4次/日,药理作用,对物质代谢的影响,主要靶器官是肝脏，骨骼肌和脂肪等。糖代谢：胰岛素能促进全身组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制糖异生，使血糖降低。,药理作用,对物质代谢的影响,主要靶器官是肝脏，骨骼肌和脂肪等。糖代谢： 血糖 脂肪代谢：促进合成,抑制分解游离脂肪酸和酮体生成减少核酸、蛋白质代谢：抑制分解、促进合

5、成钾离子转运：激活Na+-K+-ATP酶,促K+内流,增高细胞内K+浓度。加快心率、加强心肌收缩、减少肾血流长时间作用：影响基因转录。,细胞外,细胞内,IRS-1,IRS-1,酪氨酸激酶活性域(内含酪氨酸蛋白激酶tyrosine protein kinase,TPK),ATP,Tyr,Tyr,P,生物效应,ADP,P,胰岛素结合位点,胰岛素,胰岛素受体结构及信号转导示意图,P,P,P,作用机制,胰岛素受体结构及信号转导示意图,胰岛素,胰岛素结合位点,酪氨酸激酶活性域,细胞外,细胞膜,细胞内,生物效应,ATP,IRS-1=胰岛素受体底物-1 Tyr=酪氨酸蛋白激酶 、=亚单位 P=磷酸残基,作用

6、机制,临床应用,I型糖尿病II型糖尿病:饮食控制或口服降血糖药无效者。 发生各种急性或严重并发症的糖尿病合并重度感染、消耗性疾病、妊娠、分娩创伤 等的各型糖尿病。细胞内低K+者：防治心梗、心肌缺血等的心律 失常,不良反应,低血糖反应：最重要和最常见的不良反应.胰岛素-过量、未按时进餐或运动过多所致。 -血糖3.5mmol/L，饥饿、出汗、心悸、头痛，情绪不稳 -及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖 -鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷过敏反应：异源蛋白和制剂不纯所致局部反应：脂肪萎缩，变换注射部位胰岛素抵抗,胰岛素抵抗（又称耐受性）,急性抵抗性（acute resistance

7、）：常由于机体处于应激状态所致。 -血中抗胰岛素物质 。 -pH胰岛素和胰岛素受体亲和力 。 -酮症酸中毒妨碍葡萄糖的摄取和利用，胰岛 素作用锐减，需短时间增加胰岛素剂量数百 甚至数千单位。 -治疗：消除诱因并在短时间内增加Ins用量,慢性抵抗性（chronic resistance）： 临床上常指每日需用Ins200U 以上，且无并发症者 -受体前异常（抗体产生）：体内产生了抗Ins抗 体，其与Ins结合后，妨碍Ins向靶位转运。 可用免疫抑制剂或改用人胰岛素 -受体数目减少：高Ins血症、老年，肥胖，肢 端肥大症及尿毒症时，靶细胞上的Ins受体数 目减少；酸中毒时受体与Ins亲和力下降。

8、-受体后失常：靶细胞膜上葡萄糖转运系统以及 某些酶系统失常。 -可换用其它动物Ins或改用高纯度Ins，并适当 调整剂量。,第二节 口服降血糖药,磺酰脲类：格列齐特、格列吡嗪双胍类：二甲双胍胰岛素增敏药：罗格列酮，皮格列酮-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖餐时血糖调节剂：瑞格列奈,1942年Janbon及同事注意到某些磺胺药可使实验动物产生低血糖。这些观察很快展开，1-丁基-3磺酰脲（氨磺丁脲）成为第一个治疗糖尿病的临床有效的磺酰脲类药物。该药物后来由于对骨髓的不良反应而停用。但它却导致整个磺酰脲类的发展。该类药物中第一个广泛应用的甲苯磺丁脲，在20世纪50年代早期开始用于2型糖尿病。此后约有20种

9、此类药物应用于世界范围内。,磺酰脲类,【发现过程】,【品种】甲苯磺丁脲 (tolbutamide, 甲糖宁） 氯磺丙脲（chlorpropamide, P-607） 格列本脲（glibenclamide,优降糖） 格列喹酮（gliqridone, 糖适平） 格列齐特（gliclazide,甲磺吡脲,达美康) 格列吡嗪（glipizide, 瑞易宁） 格列波脲（glibormuride, 克糖利） 格列美脲（glimepiride）,【化学】共同的结构是苯磺酰脲，只是两端侧链不同,磺酰脲类,磺酰脲类 【体内过程】,吸收：在胃肠道吸收迅速完全分布：与血浆蛋白结合率高（9099%）代谢：在肝脏氧化成

10、羟基化合物排泄：代谢物由尿排出,磺酰脲+SUR磺酰脲-受体复合物阻滞ATP敏感钾通道，阻止钾外流膜去极化钙通道开放钙内流触发胞吐作用胰岛素释放,磺酰脲类 【作用机制】,磺酰脲药物作用机制示意图 SUR:磺酰脲受体,磺酰脲类 【药理作用】,降血糖作用：对正常人及胰岛功能尚存的糖尿病人有 降血糖作用，严重的糖尿病人疗效亦不佳。 -刺激胰岛B细胞释放胰岛素 -增强胰岛素作用：肝脏对胰岛素的水解速度；增敏胰 岛对葡萄糖的刺激反应；靶C对胰岛素的敏感性； 胰岛素受体数目和亲和力。 -降低血清糖原水平。抑制胰高血糖素分泌对水排泄的影响：氯磺丙脲促进抗利尿激素分泌抗利尿作用用于尿崩症。但可产生稀释性低血钠症

11、，对糖尿病人不利。对凝血功能的影响：格列齐特、格列波脲减弱血小板黏附力，刺激纤溶酶原合成、恢复纤溶活力。,2型糖尿病 -用于胰岛功能尚存且单用饮食控制无效者。 -用于Ins抵抗患者，可刺激内源性Ins分泌，减少其用量 -能使Ins在脂肪组织的活性，体重，用于非肥胖者。尿崩症：只用氯磺丙脲，0.125g0.5g/d,可使病人尿量明显减少。,磺酰脲类 【临床应用】,消化道症状肝损，氯磺丙脲多见WBC、PLT减少及溶血性贫血持久性低血糖：氯磺丙脲多见，用药期间注意监测肝功能和血象,磺酰脲类 【不良反应】,二甲双胍（metformin, DMBG,甲福明,格华止,降糖片)苯乙双胍（phenformn，

12、DBI,苯乙福明, 降糖灵)丁双胍(buformin , 国内少用）。,减少葡萄糖的吸收，减少糖异生促进组织摄取葡萄糖改善胰岛素与受体结合，增强胰岛素作用拮抗胰高血糖素及其他拮抗胰岛素物质的作用抑制VitB12在肠道的吸收，亦可减轻体重,【药理作用及机制】对正常人几乎无 降血糖作用，对糖尿病人可降低血糖,双胍类,【临床应用】轻、中度型糖尿病，尤其胰岛素 耐受的肥胖者与胰岛素和/或磺酰脲类合用于中、 重度 患者，以减少胰岛素用量,【不良反应】乳酸型酸中毒，苯乙福明发生率高食欲下降、恶心、腹部不适等,胰岛素、磺酰脲类和双胍类的比较,降血糖作用,临床应用,治疗糖尿病,胰岛功能尚存NIDDM经饮食控制

13、无效者（需Ins40U/日）,轻型，尤其肥胖者经饮食控制无效,罗格列酮(文迪雅)、 吡格列酮曲格列酮、环格列酮、恩格列酮,胰岛素增敏剂 噻唑烷酮类,具2，4-二酮噻唑烷结构的噻唑烷酮类化合物 ，thiazolidinediones，TZD)，也称格列酮类化合物,机制：可能与竞争性激活过氧化物酶增值体受体 调节胰岛素反应性基因的转录有关。,过氧化物酶增殖体受体 （PPAR ）PPAR 是一类由配体激活的核转录因子，具有转录调控作用。能介导脂肪酸、过氧化物酶增殖剂产生多种效应而得名。与脂肪细胞分化、肥胖及胰岛素抵抗关系密切。主要分布在脂肪、骨骼肌和肝脏等组织中，控制着多种与葡萄糖和脂肪代谢有关的胰

14、岛素敏感基因。,PPAR 激活后通过以下途径改善INR：活化的PPAR与一些核蛋白形成复合物，导致脂肪细胞产生大量小脂肪细胞，增加脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性；增强胰岛素信号传递；罗格列酮尚可增加胰岛素受体的数量；降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子的表达；改善胰岛B细胞功能；增加外周组织葡萄糖转运体1及4等的转录和蛋白合成。,【临床应用】 主要用于产生胰岛素抵抗和型糖尿病,较安全，低血糖发生率低嗜睡、肌肉骨骼疼痛、头痛、消化道症状等曲格列酮有肝毒性,【不良反应】,阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖、米格列醇【药理作用】：小肠中-葡萄糖苷酶的活性淀粉分解为葡萄糖的速度 吸收 ,同时不Ins分泌

15、,可降低病人餐后血糖【临床应用】1）轻II型在饮食治疗基础上加用；2）采用磺脲类治疗，餐后高血糖控制不理想的II型者。3）胰岛素治疗而血糖波动大的I型者【不良反应】胃肠道反应,-葡萄糖苷酶抑制剂,瑞格列奈（repaglinide）（诺和龙）,氨甲酰甲基苯甲酸衍生物第一个餐时血糖调节药,餐后0.92h胰岛素达峰值.优点：促进糖尿病患者恢复胰岛素生理性分泌曲线,作用机制：与磺酰脲类药物相同作用特点：模拟胰岛素生理分泌临床应用：II型、老年人 、糖尿病肾病者,餐时血糖调节剂促胰岛素分泌药，非磺酰脲类,歌诀记忆 五类常用降糖药,磺脲双胍拜糖平餐时调节与增敏磺脲三代胍更新餐后降糖抑酶用瑞格列奈仿生理噻唑

16、烷酮保功能,一、以胰高血糖素样肽-1为作用靶点的药物,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)由肠道L细胞分泌， 其主要药理作用为： 作用于胰岛B细胞，使Ins的合成和分泌增加； 增加胰岛B细胞数量； 抑制胰岛A细胞分泌胰高血糖素； 促进胰岛D细胞分泌生长抑素而参与抑制胰高血糖素的分泌； 抑制食欲与摄食； 延缓胃内容物排空。,GLP-1在体内可迅速被二肽基肽酶(DPP-)降解而失活，t1/22min,第三节 其他新型降血糖药,依克那肽,2006年上市，为长效GLP-1受体激动剂能在不引起低血糖和增加体重风险的基础上治疗2型糖尿病适应症：采用二甲双胍、磺酰脲类或两种药物联合治疗达不到目标血糖水平的患者。

17、主要为注射用药，通常在早餐和晚餐前给药，,用于临床的主要有：依克那肽、Sitagliptin Phosphate,Sitagliptin Phosphate,2006年上市的二肽基肽酶(DPP-)抑制剂通过抑制DPP-的活性，使内源性GLP-1不被迅速降解，血清GLP-1的水平，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加，从而产生降血糖作用。其作用完全依赖于内源性GLP-1的分泌，因此不适用于GLP-1分泌有障碍的患者。,二、胰淀粉样多肽类似物,醋酸普兰林肽,为继胰岛素后第二个获准用于治疗1型糖尿病的药物是胰淀粉样多肽的一种合成类似物，与内源性胰淀粉样多肽有相同的生物学功能作用：延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高

18、血糖素的分泌，减少肝糖元的生成和释放，具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和波动幅度，改善总体血糖控制的作用。主要用于：1型和2型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助治疗，但不能代替胰岛素。不可用于胰岛素治疗依从性差、自我监测血糖依从性差的患者。为减少Ins对其药代学的影响，两者最好不要放置在同一注射期或在同一注射部位给药。,全球口服降血糖药概况一览表,-,口服降糖药销售,2004年全球销量87亿美元，2010年达200亿。国内：拜耳公司的阿卡波糖(acarbose)占据国内口服降糖药销售排名第一的位置，占国内口服降糖药市场份额的30%以上。国外：葛兰素-史克公司的Avandia(罗格列酮)和武田公司/礼来公司的Actos(吡格列酮)分别列于口服降糖药第一、第二的位置。 百时美施贵宝、武田公司、礼来公司、葛兰素史克公司是口服降糖药市场份额最大的厂家,学习要求,掌握 常用抗糖尿病药物的分类；各代表药物的药理作用及应用；胰岛素的适应症及不良反应。熟悉各类代表药物的作用机制。了解新型降血糖药物的作用及应用。,