甲状腺激素的合成拓展用.ppt

1、甲状腺激素的合成、分泌及其调节过程如何?,甲状腺是人体内最大的内分泌腺，分左右两叶，中间以峡部相连。成人甲状腺的平均重量为20-40g。甲状腺表面有结缔组织被膜。表面结缔组织深入到腺实质，将实质分为许多不明显的小叶，小叶内有很多甲状腺滤泡和滤泡旁细胞。,follicle filled with colloid(充满胶质的滤泡),interfollicular or parafollicular cells甲状旁腺细胞(calcitonin降钙素),INTRODUCTION TO Thyroid Gland甲状腺,甲状腺切片,甲状腺激素的生理功能：（1）促进新陈代高谢，使绝大多数组织耗氧量加大，

2、并增加产热。（2）促进生长发育，对长骨、脑和生殖器官的发育生长至关重要，尤其是婴儿期。此时缺乏甲状腺激素则会患呆小症。（3）提高中枢神经系统的兴奋性。此外，还有加强和调控其它激素的作用及加快心率、加强心缩力和加大心输出量等作用。,甲状腺是人体最大的内分泌器官，它的外型为H型，分左右两个侧页，每页形状像1个尖端向上的锥体，甲状腺每页长约为2.5-4.0CM，宽为1.5-2.0CM，厚为1-1.5CM，中间连接部分为峡部，重约20克.甲状腺在颈部位置，是位于颈下部的一个蝴蝶状的腺体，包括两叶分别位于气管两侧.中间有甲状腺组织连接.。,甲状腺激素的合成和分泌主要受垂体促甲状腺激素（TSH）的控制，而

3、垂体促甲状腺素的合成和分泌又受到下丘脑促甲状腺激素释放激素（TRH）的控制，同时又受血液中甲状腺激素（T4，T3）反馈抑制。垂体促甲状腺素和T4，T3之间保持着一个很精细的负反馈机制，使体内的T4、T3维持在一个非常稳定的水平。当我们摄入的碘不足时，身体内的甲状腺激素产生、储存或释放障碍，血液中的甲状腺激素降低，对垂体TSH负反馈抑制减弱，垂体分泌促甲状腺激素增多，升高的垂体促甲状腺抑制减弱，垂体分泌促甲状腺激素增多，升高的垂体促甲状腺素促使甲状腺肥大、增生，促使甲状腺激摄碘率增加，甲状腺激素合成、储存和分泌增多，维持甲状腺激素水平在正常范围。反之当我们摄入碘过多时，甲状腺激素释放过多，血中甲

4、状腺激素水平过高，则会抑制垂体促甲状腺素释放，使甲状腺摄碘率减低，甲状腺合成、储存和分泌甲状腺激素减少，仍然维持甲关腺激素和促甲状腺激素（TSH）之间的反馈调节，保持体内甲状腺激素维持在十分稳定的范围内。,雌激素、抗甲状腺药物、茶碱和去甲肾上腺素有加强垂体促甲状腺素对垂体促甲状腺素释放激素的反应，而糖皮质激素、生长激素、甲状腺激素、生长抑素和左旋多巴则减弱此反应。甲状腺内碘的含量也会影响甲状腺对垂体促甲状腺激素的反应，甲状腺内碘缺乏时，甲状腺对促甲关腺激素的反应增强，反之则减弱。虽然实验证明交感神经可以刺激甲状腺功能；迷走神经可以抑制甲状腺功能，但在临床上的意义未能得到证明。,甲状腺内的碘不但

5、参与甲状腺激素的合成和释放，还可以调节甲状腺激素的合成和释放。当甲状腺内碘浓度达到较高水平时，甲状腺内大量的碘和过氧化物酶竞争，并抑制过氧化物酶的活性，减少了酪氨酸的有机化，抑制甲状腺内激素的合成；甲状腺内超生理剂量的碘能抑制甲状腺滤泡内溶酶体的释放，抑制了甲状腺从甲状腺球蛋白上的水解，抑制了滤泡中甲状腺激素的释放，从而迅速减低血循环中甲状腺激素的水平。我们称其为Wolff-Chaikoff效应。这对治疗甲亢危象是十分有益的。若甲状腺内高碘负荷继续维持1014天以上，这种Wolff-Chaikoff效应会发生逸脱。这种高碘抑制甲状腺激素合成和释放的作用不再发生。这在临床上用磺治疗甲亢时尤应注意

6、。,用于粘液性水肿：开始时口服日不超过 1 53 0 ，以后逐渐增加至1日 90180 。病情稳定后，改用维持量，每日 60 120 ，选用一个适合于长期应用的剂量。 对呆小病：剂量随年龄而异，岁以内日 8 15 ，岁为 2045 ，岁以上为 30 120 ，均分次服用。 单纯性甲状腺肿：开始日，逐渐增至日 120160 ，疗程一般为个月。：具有促进一般组织代谢，提高神经兴奋性和身体发育作用。用以治疗甲状腺机能减退，粘液性水肿和克汀病等。,甲状腺激素,食盐加碘,注意事项1.长期过量可引起甲状腺功能亢进的临床表现，如心悸、手震颤、多汗、体重减轻、神经兴奋性升高和失眠。在老年人和心脏病者可发生心绞

7、痛和心肌梗塞。可用受体阻断药对抗，并立即停用本品。 2.可与苯妥英钠、乙酰水杨酸，双香豆素类及口服降血糖药与血浆蛋白产生竞争性结合，增加这些药物在血浆中的游离量，从而增强其作用，加重不良反应，甚至发生意外，需特别注意。 3.糠尿病、冠心病等病人忌用。,当人遭遇危险而情绪紧张时首先会刺激下丘脑释放促甲状腺激素释放激素，血液中这一激素浓度的增高会作用于腺垂体促进其释放促甲状腺激素，即提高血液中促甲状腺激素的含量，促甲状腺激素进一步作用于甲状腺，使其腺细胞分泌量增加，即分泌大量的甲状腺激素。 （一般不直接作用使血糖升高。生长方面与生长激素起协同作用;体温调节方面与肾上腺素起协同作用。）,名词解释,甲

8、状腺滤泡腔滤泡（follicle）是由单层排列的甲状腺滤泡上皮细胞（follicular epithelial cell）构成，其内充满胶状液体的泡状结构。滤泡直径为0.020.9mm，呈圆形、椭圆形或不规则形。滤泡上皮细胞的形态和滤泡内脏状液体的量与其功能状态密切相关。一般情况下，滤泡上皮细胞呈立方形。当甲状腺功能旺盛时，细胞变高呈柱状，可见细胞分裂象，滤泡内胶状液体变少。当甲状腺功能低下时，滤泡上皮细胞变矮呈扁平状，而胶状液体增加。滤泡内胶状液体是甲状腺球蛋白，呈嗜酸性均质状着色，PAS反应呈阳性，说明是一种糖蛋白，由滤泡上皮细胞分泌。,可进行比较观察,甲状腺滤泡上皮细胞的功能是浓集体内的

9、碘，并将体内的碘合成甲状腺激素而发挥生理作用。甲状腺滤泡旁细胞分泌降钙素。降钙素主要作用于骨髓，抑制骨吸收并使成骨细胞活性增加，使骨钙和磷向外释放减少，使血钙下降。甲状腺激素缺乏或过多引起体内代谢明显异常，所以我们称甲状腺的主要功能是制造甲状腺激素。,电镜下，滤泡上皮细胞游离面有少量微绒毛和正在胞饮的质膜凹陷。侧面有紧密连接等，以防止滤泡内液体漏出。基底部有少量质膜内褶。胞质有散在的线粒体、粗面内质网及溶酶体。近游离面的胞质内有高尔基复合体。中等电子密度的分泌颗粒和含有胶状液体的低电子密度的膜胞吞饮泡，即胶质小泡。滤泡上皮细胞能合成和分泌甲状腺激素。其合成与分泌过程比较复杂。滤泡上皮细胞首先在

10、基底面从血中摄取氨基酸，在粗面内质网合成蛋白质，在高尔基复合体内加糖形成甲状腺球蛋白，通过分泌小泡分泌到滤泡腔贮存。与此同时，细胞基底面膜上的碘泵（ATP酶），可从血中摄取碘离子，在细胞内过氧化物酶的作用下活化，由细胞游离面进入滤泡腔，与甲状腺球蛋白的酪氨酸残基结合形成碘化的甲状腺球蛋白，在垂体前叶分泌的促甲状腺激素的作用下，滤泡上皮以胞饮的方式将碘化的甲状腺球蛋白重新吸收入胞质内，吞饮小泡互相融合形成较大的吞饮泡、再与溶酶体融合，在溶酶体内蛋白水解酶作用下，甲状腺球蛋白中碘化的酪氨酸残基被水解，形成大量的四碘甲腺原氨酸（tetraiodothyronine,T4），即甲状腺素和少量的三碘甲腺

11、原氨酸（triiodothyronine，T3），经细胞基底部释放入毛细血管。,甲状腺素的形成经过合成、贮存、碘化、重吸收、分解和释放六个过程：1. 滤泡上皮细胞从血液中摄取氨基酸，在粗面内质网合成甲状腺球蛋白的前体，继而在高尔基复合体加糖并浓缩形成分泌颗粒，再以胞吐方式排放到滤泡腔内贮存。2. 滤泡上皮细胞能从血液中摄取I-，I-经过过氧化物酶的作用而活化。3. 活化后的I-进入滤泡腔与甲状腺球蛋白结合，形成碘化的甲状腺球蛋白。4. 滤泡上皮细胞在腺垂体分泌的促甲状腺激素的作用下，胞吞滤泡腔内的碘化甲状腺球蛋白，成为胶质小泡。5. 胶质小泡与溶酶体融合，碘化甲状腺球蛋白被水解酶分解形成大量四

12、碘甲状腺原氨酸（T4）和少量三碘甲状腺原氨酸（T3），即甲状腺素。6. T3和T4于细胞基底部释放入血。,一言以蔽之,甲状腺激素合成总程序.从食物和水中摄入碘被甲状腺主动浓集,经过氧化酶转变成有机碘,并和在甲状腺滤泡细胞基层细胞表面的胶状质中滤泡内甲状腺球蛋白上的酪氨酸结合.酪氨酸碘化是在1(单碘酪氨酸)或2(二碘酪氨酸)个位置上产生,然后偶联形成活性激素二碘酪氨酸 二碘酪氨酸四碘酪氨酸(T4 )；二碘酪氨酸 一碘酪氨酸三碘酪氨酸(T3 ),另一些T3 来 自甲状腺内借I5脱碘酶T4 外环脱碘产生.甲状腺球蛋白(含有T3 和T4 的糖蛋白)从滤泡被甲状腺细胞吸取成胶滴小粒.,总结,溶酶体中的蛋

13、白酶使球蛋白中的T3 和T4 裂解,结果游离T3 (FT3 )和游离T 4 (FT4 )释放.碘化酪氨酸(单碘酪氨酸和二碘酪氨酸)也从甲状腺球蛋白中同时释放,但只小部分进入血流.经细胞内脱碘酶脱碘,这些碘被甲状腺重新利用.,T 4 和T3 经蛋白分解从甲状腺释放进入血流,与甲状腺激素结合蛋白结合转运.主要甲状腺激素结合蛋白是甲状腺素结合球蛋白(TBG),其对T4 和T3 具有高亲和力,但结合容量低.TBG正常约占结合激素的75%.其他甲状腺激素结合蛋白-主要是甲状腺素结合前白蛋白,又称转甲状腺蛋白(transthyretin),对T4 有高亲和性,低结合容量,和白蛋白对T4 和T3 有低亲和性

14、,高结合容量-占结合血清甲状腺激素其余部分.约0.03%的总血清T4 和 0.3%的总血清T3 呈游离状态,与结合激素动态平衡.唯有FT4 和FT3 在周围组织起甲状腺激素作用.,FT4又名血清游离甲状腺素 这是诊断甲减最灵敏的一项指标，由于其含量不受甲状腺结合球蛋白的影响，因此在甲亢和甲减的诊断、病情严重程度评估、疗效监测等方面有重要应用价值。FT3，又名血清游离三碘甲腺原氨酸 这是诊断甲亢最灵敏的一项指标，由于其含量不受甲状腺结合球蛋白的影响，因此在甲亢和甲减的诊断、病情严重程度评估、疗效监测等方面有重要应用价值。 英文缩写FT3 临床意义同“T4”，但其含量不受甲状腺结合球蛋白影响，可以

15、特异性地反映甲状腺的功能状态，对判断甲状腺功能紊乱有较高的应用价值，尤其对甲亢，是一项灵敏且特异的指标。,一碘酪氨酸（MIT ）、二碘酪氨酸( DIT ),甲状腺球蛋白（TGB),PLASMA血浆lumen滤泡腔,甲状腺激素的合成：甲状腺激素包括甲状腺素（T4 ）和三碘甲状腺原氨酸（T3 ）。T3 、T4 在体内的合成与贮存部分是在甲状腺球蛋白上（TG ) 进行的，过程如下： 血液循环中的碘化物被甲状腺细胞通过碘泵主动摄取； 碘化物在过氧化物酶的作用下被氧化成活性碘或氧化碘中间产物（I + ）。活性碘与TG 上的酪氨酸残基结合，生成一碘酪氨酸（MIT ）和二碘酪氨酸( DIT ) ； 在过氧化

16、物酶作用下，一分子MIT 和一分子DIT 藕联生成T3 ，二分子DIT 藕联成T4 。合成的T3 、T4贮存于滤泡腔内的胶质中； 在蛋白水解酶作用下，TG 分解并释出T3 、T4进人血液。 T3 与胞质结合蛋白（CBP ）结合，主要与甲状腺素结合球蛋白（TBG ) , 并与游离的T3 形成平衡状态。TBG 对T4 和T3 具有高亲和力，但结合容量低。约0 . 032 的总血清T4 和0 . 3 的总血清T3 呈游离状态，即游离T3 ( FT3 ）和游离T4 ( FT4 ) ，与结合激素动态平衡。唯有游离的T4和T3 在周围组织起甲状腺激素作用。T4的血清浓度比T3 高50 一80 倍。而游离T

17、3的活性比T4大3 一5 倍。循环中T3 仅有20 由甲状腺产生，其余80 主要来自肝脏，由T4 的外环脱碘（5 D 一l ）转换产生。,垂体甲状腺兴奋激素(TSH),亦称作促甲状腺素,可兴奋甲状腺内滤泡细胞,是影响和控制T3 和T4 形成的整个序列反应所必需的.TSH与滤泡外表面上甲状腺细胞浆膜受体结合,激活腺苷酸环化酶,因此增加了腺苷3-5-环化磷酸化(cAMP)形成,核苷酸介导TSH细胞内效应.垂体TSH分泌受循环中FT3 ,FT4 和垂体促甲状腺细胞内T4 转换至T3 的负反馈调节控制.T3 是代谢上有活性碘甲腺原氨酸.游离甲状腺激素(T4 和T3 )增加抑制垂体TSH分泌,而T 4

18、和T3 水平降低导致垂体TSH释放增加.TSH分泌也受TRH影响,这是由下丘脑合成的三个氨基酸肽.TRH释放至下丘脑和垂体之间门脉系统,与垂体前叶促甲状腺细胞上的特异TRH受体结合,引起TSH系列释放.虽然甲状腺激素对TRH合成和释放起作用,但精确的机制仍不清.,【思考题】试述甲状腺激素的合成与分泌过程。,T3 and T4 production and action The system of the thyroid hormones T3 and T4.23Thyroxine (T4) is synthesised by the follicular cells from free tyr

19、osine and on the tyrosine residues of the protein called thyroglobulin (Tg). Iodine is captured with the iodine trap by the hydrogen peroxide generated by the enzyme thyroid peroxidase (TPO)24 and linked to the 3 and 5 sites of the benzene ring of the tyrosine residues on Tg, and on free tyrosine. U

20、pon stimulation by the thyroid-stimulating hormone (TSH), the follicular cells reabsorb Tg and cleave the iodinated tyrosines from Tg in lysosomes, forming T4 and T3 (in T3, one iodine atom is absent compared to T4), and releasing them into the blood. Deiodinase enzymes convert T4 to T3.25 Thyroid h

21、ormone secreted from the gland is about 80-90% T4 and about 10-20% T3.2122Cells of the developing brain are a major target for the thyroid hormones T3 and T4. Thyroid hormones play a particularly crucial role in brain maturation during fetal development.26 A transport protein that seems to be import

22、ant for T4 transport across the blood-brain barrier (OATP1C1) has been identified.27 A second transport protein (MCT8) is important for T3 transport across brain cell membranes.27,Cells of the developing brain are a major target for the thyroid hormones T3 and T4. Thyroid hormones play a particularl

23、y crucial role in brain maturation during fetal development.26 A transport protein that seems to be important for T4 transport across the blood-brain barrier (OATP1C1) has been identified.27 A second transport protein (MCT8) is important for T3 transport across brain cell membranes.27Non-genomic act

24、ions of T4 are those that are not initiated by liganding of the hormone to intranuclear thyroid receptor. These may begin at the plasma membrane or within cytoplasm. Plasma membrane-initiated actions begin at a receptor on the integrin alphaV beta3 that activates ERK1/2. This binding culminates in l

25、ocal membrane actions on ion transport systems such as the Na(+)/H(+) exchanger or complex cellular events including cell proliferation. These integrins are concentrated on cells of the vasculature and on some types of tumor cells, which in part explains the proangiogenic effects of iodothyronines a

26、nd proliferative actions of,thyroid hormone on some cancers including gliomas. T4 also acts on the mitochondrial genome via imported isoforms of nuclear thyroid receptors to affect several mitochondrial transcription factors. Regulation of actin polymerization by T4 is critical to cell migration in

27、neurons and glial cells and is important to brain development.T3 can activate phosphatidylinositol 3-kinase by a mechanism that may be cytoplasmic in origin or may begin at integrin alpha V beta3.In the blood, T4 and T3 are partially bound to thyroxine-binding globulin (TBG), transthyretin, and albu

28、min. Only a very small fraction of the circulating hormone is free (unbound) - T4 0.03% and T3 0.3%. Only the free fraction has hormonal activity. As with the steroid hormones and retinoic acid, thyroid hormones cross the cell membrane and bind to intracellular receptors (1, 2, 1 and 2), which act alone, in pairs or together with the retinoid X-receptor as transcription factors to modulate DNA transcription1.,